4-MMC à partir de 4-méthylbenzaldéhyde via le réactif de Grignard

[G.Patton]

Introduction.

Le 4-MMC(3) a été synthétisé comme indiqué dans les images ci-dessous. La réaction du 4-méthylbenzaldéhyde avec le bromure d'éthylmagnésium, suivie d'une oxydation avec du chlorochromate de pyridinium (PCC) sur gel de silice et d'une bromation avec de l'acide bromhydrique/peroxyde d'hydrogène, a permis d'obtenir la bromo-cétone lachrymatoire(2), qui a été utilisée sans autre purification. Elle a réagi avec de la méthylamine éthanolique dans de l'acétonitrile pour produire des 4-MMC, qui ont été purifiées par chromatographie flash. Les bases libres ont été converties en leur sel de chlorhydrate avec du chlorure d'hydrogène éthéré pour obtenir (3). Cette méthode peut également être utilisée pour synthétiser la 2- et la 3-MMC(n-méthylméthcathinone). Cette synthèse peut être facilement mise à l'échelle car elle ne nécessite pas de verrerie élaborée ni de manipulations difficiles. Malheureusement, d'après les données de la littérature, cette méthode a un faible rendement. Enme basant sur mon expérience de la synthèse, je pense que le rendement de la réaction peut être augmenté par l'expansion d'une charge de lot.

Matériel et verrerie.

Ballon de 200 ml à fond rond ou en forme de poire ;
Entonnoir séparateur de 100 ml ;
Bécher de 100 ml (x2) et 50 ml ;
Ballon d'azote ;
Agitateur magnétique (le volume dépend du lot) ;
Aspirateur ;
Bain de glace (0 °C) ;
Fiole et entonnoir de Buchner ;
Papier filtre ;
Eprouvette graduée pour 100 ml et 20 ml ;
Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
Petit entonnoir conventionnel (d 5-10 cm) ;
Pipette graduée 10 ml x2 ou distributeur pour 5-10 ml ;
Balance de laboratoire (0.1 g-100 g) ;

Réactifs.

4,2 g de 4-Méthylbenzaldéhyde ;
34 g de chlorochromate de pyridinium (PCC) sur gel de silice 33% ;
60 ml de THF ;
8 g de bromure d'éthylmagnésium (réactif de Grignard) ;
200 g de MgSO4 anhydre ;
50 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2M (7,3%) (HCl) ;
350 ml de dichlorométhane (DCM) ;
10.8 ml d'acide bromhydrique aqueux (48 % en poids, 64 mmol, 5,18 g) ;
7,25 ml de peroxyde d'hydrogène (30 % en poids, 64 mmol, 2,18 g) ;
1,34 ml de méthylamine éthanolique (8M, 10 mmol) ;
3,5 ml d'acétonitrile ;
62 ml d'éther diéthylique ;
15 ml de chlorure d'hydrogène éthéré dans (2M).

Procédure.

2-Bromo-1-(4-méthylphényl)propan-1-one (2).

Une solution de 4-méthylbenzaldéhyde(1)(35 mmol, 4,20 g) dans du THF (20 ml) a été ajoutée lentement à un mélange de bromure d'éthylmagnésium (3M dans de l'éther diéthylique, 20 ml, 60 mmol, 8 g) et de THF (20 ml) sous azote à température ambiante. Le mélange a été laissé sous agitation pendant une nuit à température ambiante. L'excès de réactif de Grignard a été décomposé par l'addition prudente d'eau, et le mélange a été évaporé à sec sous vide. Le résidu a été réparti entre de l'acide chlorhydrique (HCl) aqueux 2M (7,3%) et du dichlorométhane (DCM). Le séchage (MgSO4) et l'élimination du solvant ont permis d'obtenir une huile incolore, qui a été dissoute dans du dichlorométhane (100 ml).

Elle a été ajoutée au chlorochromate de pyridinium sur gel de silice (34 g, 33% PCC). Lemélange a été laissé sous agitation pendant une nuit à température ambiante et le solvant a été éliminé pour obtenir une huile presque incolore à laquelle de l'acide bromhydrique aqueux concentré (48 % en poids, 10,8 ml, 64 mmol, 5,18 g) a été ajouté.

Le mélange a été refroidi dans un bain de glace (0 °C) et, sous forte agitation, du peroxyde d'hydrogène (30 % en poids, 7,25 ml, 64 mmol) a été ajouté pendant 20 minutes. On a laissé le mélange se réchauffer à la température ambiante, on l'a laissé sous agitation pendant une nuit et on a procédé à une extraction dans le dichlorométhane, à un séchage (MgSO4) et à une évaporation pour obtenir une huile jaune : 2-bromo-1-(4-méthylphényl) propan-1-one(2), 84% de rendement à partir du 4-méthylbenzaldéhyde(1). Ces produits ont été utilisés sans autre purification.

4-MMC(3).
Un mélange de méthylamine éthanolique (8M, 1,34 ml, 10 mmol) et d'acétonitrile (1,5 ml) a été ajouté à une solution de 2-Bromo-1-(4-méthylphényl)propan-1-one(2) (5 mmol, 1,14 g) dans de l'acétonitrile (2 ml). Après agitation pendant 30 minutes à température ambiante, le mélange a été ajouté à l'éther diéthylique (50 ml) et filtré.

Lesolvant a été éliminé sous vide, le résidu purifié par chromatographie en phase liquide (méthanol:dichlorométhane, 1:9) et le produit a été converti en sel de chlorhydrate avec du chlorure d'hydrogène éthéré dans (2M) pour obtenir le produit sous forme de poudre blanche : chlorhydrate de 2-(méthylamino)-1-(4-méthylphényl) propan-1-one(3) (289 mg, 27%), pt. m. 249-252 °C.