1H-Indazole-3-carboxylate de méthyle
1. Une solution d'acide indazole-3-carboxylique (100 g) dans du MeOH (1500 ml) a été traitée avec du H2SO4 conc. (100 ml).2. Chauffer à reflux pendant 4 h.
3. Le mélange a été concentré sous vide et dissous dans de l'EtOAc (2500 ml).
4. La phase organique a été lavée avec NaHCO3 sat. aq. (1000 ml), H2O (1000 ml), et saumure (1000 ml) et séchée (MgSO4).
5. Le solvant a été évaporé sous pression réduite pour donner 83 g d'un solide blanc.
1-Pentyl-1H-indazole-3-carboxylate de méthyle
1. A une solution refroidie (0 *C) de 1H-Indazole-3-carboxylate de méthyle (100 g) dans du THF (1000 ml), on a ajouté du t-BuOK (70 g).2. Le mélange a été porté à rt, agité pendant 1 h et refroidi (0 *C), et le 1-bromopentane approprié (80 ml) a été ajouté goutte à goutte.
3. Le mélange a été chauffé à rt et agité pendant 48 h, et H2O (1000 ml) a été ajouté.
4. Les couches ont été séparées, la couche aqueuse a été extraite avec de l'EtOAc (2x500 ml), et les phases organiques combinées ont été lavées avec de l'H2O (3x500 ml) et de la saumure (1000 ml) et séchées (MgSO4).
5. Le solvant a été évaporé sous pression réduite pour obtenir (67 g, 77%) sous forme d'un solide clair ressemblant à du verre.
Acide 1-pentyl-1H-indazole-3-carboxylique
1. Une solution du 1-Pentyl-1H-indazole-3-carboxylate de méthyle approprié (100 g) dans du MeOH (1000 ml) a été traitée avec du NaOH aq. 1M (600 ml) et agitée pendant 24 heures.2. Le solvant a été réduit dans le vide et le résidu a été dissous dans H2O, acidifié avec 1M aq.HCl, et extrait avec EtOAc (2x500 ml).
3. La phase organique a été séchée (MgSO4), et le solvant a été évaporé sous pression réduite pour obtenir l'acide libre, qui a été utilisé dans l'étape de couplage suivante sans purification supplémentaire, pour donner (68 g, 72%) comme un solide blanc.
ADB-PINACA ((S)-N-(1-Amino-3,3-diméthyl-1-oxobutan-2-yl)-1-pentyl-1H-indazole-3-carboxamide)
1. Une solution d'acide 1-pentyl-1H-indazole-3-carboxylique (100 g) dans du DMF (1000 ml) a été traitée avec de l'EDC (1 équiv), du BtOH (1,5 équiv), de la DIPEA (180 g), du L-tert-leucinamide (86 g) et a été agitée pendant 24 heures.2. Le mélange a été réparti entre H2O (2000 ml) et EtOAc (1000 ml), les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec EtOAc (2x1000 ml).
3. Les phases organiques combinées ont été séchées (MgSO4) et le solvant a été évaporé sous pression réduite.
4. Les produits bruts ont été purifiés par recristallisation pour obtenir 92 g d'un solide blanc (rendement 63%).
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