SYNTHÈSE
À une solution de 5,0 g de 4-hydroxyindole dans 20 ml de pyridine, on a ajouté 10 ml d'anhydride acétique et la réaction a été chauffée sur le bain de vapeur pendant 10 minutes. La réaction a été refroidie en la versant sur de la glace pilée à laquelle on a ajouté un excès de NaHCO3.
Après avoir été agité pendant 0,5 h, le produit a été extrait avec de l'acétate d'éthyle et les extraits ont été lavés avec de la saumure et le solvant a été éliminé sous vide.
Le résidu pesait 6,3 g (95 %) qui, après cristallisation à partir de cyclohexane, avait un point de fusion de 98-100 °C. IR (en cm-1) : 1750 pour l'absorption du carbonyle.
A une solution de 0,50 g de 4-acétoxyindole dans 4 mL d'Et2O, agitée et refroidie par un bain de glace externe, a été ajoutée, goutte à goutte, une solution de 0,5 mL de chlorure d'oxalyle dans 3 mL d'Et2O anhydre.
L'agitation a été poursuivie pendant 0,5 h et le chlorure d'indoleglyoxyle intermédiaire s'est séparé sous la forme d'un solide cristallin jaune, mais il n'a pas été isolé.
On a ensuite ajouté, goutte à goutte, une solution de diéthylamine à 40 % dans Et2O jusqu'à ce que le pH soit porté à 8-9.
La réaction a ensuite été calmée par l'addition de 100 mL de CHCl3, et la phase organique a été lavée avec 30 mL de solution de NaHSO4 à 5%, avec 30 mL de NaHCO3 saturé, et enfin avec 30 mL de saumure saturée.
Après séchage avec du MgSO4 anhydre, le solvant a été éliminé sous vide. Le résidu se présente sous forme de cristaux et, après recristallisation à partir d'Et2O, on obtient 0,62 g (72%) de 4-acétoxyindol-3-yl-N,N-diéthylglyoxylamide avec un mp de 150-151 °C.
Une suspension de 0,5 g de LAH dans 10 mL de THF anhydre a été maintenue sous atmosphère inerte et vigoureusement agitée. On y a ajouté, goutte à goutte, une solution de 0,6 g de 4-acétoxyindol-3-yl-N,N-diéthylglyoxylamide dans 10 ml de THF anhydre, à une vitesse permettant de maintenir un léger reflux.
Une fois l'addition terminée, le reflux a été maintenu pendant 15 minutes supplémentaires, refroidi à 40°C, et l'excès d'hydrure a été éliminé par l'ajout de 1,0 mL d'EtOAc, suivi de 2,3 mL de H2O.
Le mélange réactionnel a été filtré sous atmosphère N2, lavé avec du THF, et le filtrat et les lavages ont été combinés et débarrassés du solvant sous vide. Le résidu a été distillé dans un appareil KugelRohr et le distillat solide recristallisé à partir d'EtOAc/hexane pour donner 0,24 g (52%) de 3-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-indolol (4-HO-DET) sous forme de cristaux blancs avec un mp de 103-104°C.
Le produit se décolore rapidement en présence d'air et il est préférable de le conserver sous atmosphère inerte à -30 °C. La conversion en ester phosphate a été obtenue par réaction du sel de sodium du 3-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-indolol avec le dibenzylchlorophosphonate, suivie de l'élimination réductrice des groupes benzyle par hydrogénation catalytique.
POSOLOGIE : 10 - 25 mg, par voie orale
DURÉE : 4 - 6 heures
À une solution de 5,0 g de 4-hydroxyindole dans 20 ml de pyridine, on a ajouté 10 ml d'anhydride acétique et la réaction a été chauffée sur le bain de vapeur pendant 10 minutes. La réaction a été refroidie en la versant sur de la glace pilée à laquelle on a ajouté un excès de NaHCO3.
Après avoir été agité pendant 0,5 h, le produit a été extrait avec de l'acétate d'éthyle et les extraits ont été lavés avec de la saumure et le solvant a été éliminé sous vide.
Le résidu pesait 6,3 g (95 %) qui, après cristallisation à partir de cyclohexane, avait un point de fusion de 98-100 °C. IR (en cm-1) : 1750 pour l'absorption du carbonyle.
A une solution de 0,50 g de 4-acétoxyindole dans 4 mL d'Et2O, agitée et refroidie par un bain de glace externe, a été ajoutée, goutte à goutte, une solution de 0,5 mL de chlorure d'oxalyle dans 3 mL d'Et2O anhydre.
L'agitation a été poursuivie pendant 0,5 h et le chlorure d'indoleglyoxyle intermédiaire s'est séparé sous la forme d'un solide cristallin jaune, mais il n'a pas été isolé.
On a ensuite ajouté, goutte à goutte, une solution de diéthylamine à 40 % dans Et2O jusqu'à ce que le pH soit porté à 8-9.
La réaction a ensuite été calmée par l'addition de 100 mL de CHCl3, et la phase organique a été lavée avec 30 mL de solution de NaHSO4 à 5%, avec 30 mL de NaHCO3 saturé, et enfin avec 30 mL de saumure saturée.
Après séchage avec du MgSO4 anhydre, le solvant a été éliminé sous vide. Le résidu se présente sous forme de cristaux et, après recristallisation à partir d'Et2O, on obtient 0,62 g (72%) de 4-acétoxyindol-3-yl-N,N-diéthylglyoxylamide avec un mp de 150-151 °C.
Une suspension de 0,5 g de LAH dans 10 mL de THF anhydre a été maintenue sous atmosphère inerte et vigoureusement agitée. On y a ajouté, goutte à goutte, une solution de 0,6 g de 4-acétoxyindol-3-yl-N,N-diéthylglyoxylamide dans 10 ml de THF anhydre, à une vitesse permettant de maintenir un léger reflux.
Une fois l'addition terminée, le reflux a été maintenu pendant 15 minutes supplémentaires, refroidi à 40°C, et l'excès d'hydrure a été éliminé par l'ajout de 1,0 mL d'EtOAc, suivi de 2,3 mL de H2O.
Le mélange réactionnel a été filtré sous atmosphère N2, lavé avec du THF, et le filtrat et les lavages ont été combinés et débarrassés du solvant sous vide. Le résidu a été distillé dans un appareil KugelRohr et le distillat solide recristallisé à partir d'EtOAc/hexane pour donner 0,24 g (52%) de 3-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-indolol (4-HO-DET) sous forme de cristaux blancs avec un mp de 103-104°C.
Le produit se décolore rapidement en présence d'air et il est préférable de le conserver sous atmosphère inerte à -30 °C. La conversion en ester phosphate a été obtenue par réaction du sel de sodium du 3-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-indolol avec le dibenzylchlorophosphonate, suivie de l'élimination réductrice des groupes benzyle par hydrogénation catalytique.
POSOLOGIE : 10 - 25 mg, par voie orale
DURÉE : 4 - 6 heures