Introduction
Le bupropion, vendu sous le nom de Wellbutrin (à libération prolongée, immédiate ou prolongée), Zyban, et connu également sous le nom d'amfébutamone, est un médicament à base de cathinone utilisé sur l'étiquette pour les troubles dépressifs majeurs et le sevrage tabagique. Le bupropion est également utilisé en dehors des indications pour les troubles affectifs saisonniers et le TDAH. Le bupropion est également consommé à des fins récréatives pour ses effets délirants et stimulants. Il s'agit d'un inhibiteur de la recapture de la norépinéphrine et de la dopamine (IRSD) et d'un antagoniste des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine. Elle peut exercer ses effets délirants par le biais de l'antagonisme des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine.
Ce manuel présente une synthèse simple de cette substance avec une explication détaillée de chaque étape de la méthode. Cette méthode ne nécessite pas beaucoup de produits chimiques, de verrerie et de compétences et a un assez bon rendement. Vous trouverez également un tutoriel vidéo de synthèse à la fin de cette rubrique.
Le bupropion est une molécule de la classe des cathinones dont l'anneau phényle est substitué par un atome de chlore en R3 et le groupe amino par une tert-btylamine. Les cathinones sont une sous-catégorie d'amphétamines, partageant la structure principale de l'amphétamine, à savoir un anneau phényle lié à un groupe amino (NH2) par l'intermédiaire d'une chaîne éthyle et d'une substitution méthyle supplémentaire au niveau de Rα. Le bupropion et d'autres cathinones se distinguent par leur substitution cétonique sur le carbone bêta du squelette de l'amphétamine, ce qui signifie qu'il s'agit de β-céto-amphétamines.
Niveau de difficulté : 4/10Ce manuel présente une synthèse simple de cette substance avec une explication détaillée de chaque étape de la méthode. Cette méthode ne nécessite pas beaucoup de produits chimiques, de verrerie et de compétences et a un assez bon rendement. Vous trouverez également un tutoriel vidéo de synthèse à la fin de cette rubrique.
Le bupropion est une molécule de la classe des cathinones dont l'anneau phényle est substitué par un atome de chlore en R3 et le groupe amino par une tert-btylamine. Les cathinones sont une sous-catégorie d'amphétamines, partageant la structure principale de l'amphétamine, à savoir un anneau phényle lié à un groupe amino (NH2) par l'intermédiaire d'une chaîne éthyle et d'une substitution méthyle supplémentaire au niveau de Rα. Le bupropion et d'autres cathinones se distinguent par leur substitution cétonique sur le carbone bêta du squelette de l'amphétamine, ce qui signifie qu'il s'agit de β-céto-amphétamines.
Matériel et verrerie.
- Ballon à fond rond de 50 ml (RBF) ;
- Agitateurmagnétique avec chauffage ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Entonnoir compte-gouttes de 50 ml à égalisation de pression ;
- Bain-marie avec glace ;
- Machine Rotovap;
- Source de vide;
- Entonnoir ;
- Entonnoir séparateur de 250 ou 500 ml ;
- Fiole de Buchner et entonnoir [un filtre de Schott peut être utilisé pour les petites quantités] ;
- Balance de laboratoire (0,01-100 g) [dépend de la charge de synthèse] ;
- Thermomètre de laboratoire (10°C à 100°C) ;
- 500 mL x2 ; 100 mL x2 Béchers ;
- Fioles d'Erlenmeyer de 250 ml x2 ;
- Papier filtre ;
- Papier indicateur de pH ;
- Pipette Pasteur (milieu) ;
- Baguette de verre et spatule ;
Réactifs.
- 1,0 g (5,9 mmol) de 3'-Chloropropiophénone (1);
- 5,0 mL de dichlorométhane (CH2Cl2) ;
- 6,0 mL (6,0 mmol) de solution de brome 1,0 M (Br2) dans du dichlorométhane ;
- 5 mL de t-butylamine ;
- 5 mL de N-méthylpyrrolidinone (NMP) ;
- ~250 mL d'eau distillée ;
- 75 mL Éther diéthylique (ou éther de pétrole) ;
- ~100 g Carbonate de potassium anhydre (K2CO3) [ou MgSO4, Na2SO4] ;
- ~50 mL Solution d'acide chlorhydrique conc. (HCl:alcool isopropylique 20:100 v:v) ;
Chlorhydrate de bupropion [chlorhydrate de 2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorophényl)propan-1-one]
Point d'ébullition: 334,8 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 233-234°C ;
Poids moléculaire : 276,2 g/mol ;
Densité : N/D ;
Numéro CAS : 31677-93-7 [34911-55-2 base libre].
Procédure
De la3'-chloropropiophénone (1) à la 2-bromo-3'-chloropropiophénone (2)
Mettre 1,0 g (5,9 mmol) de 3'-chloropropiophénone (1) dans un ballon à fond rond de 50 mL, ajouter 5,0 mL de dichlorométhane (CH2Cl2) et un barreau magnétique et agiter jusqu'à ce que le solide soit dissous. Placer le ballon sous la hotte et fixer un entonnoir à chute de 50 ml pour équilibrer la pression. Mettre 6,0 mL (6,0 mmol) d'une solution 1,0 M de Br2 dans CH2Cl2 dans l'entonnoir et ajouter quelques gouttes au FRB. Si la réaction ne commence pas immédiatement (à en juger par la disparition de la couleur du brome), réchauffer brièvement le ballon avec la main ou un bain d'eau chaude. Une fois la réaction amorcée, la couleur du brome disparaît rapidement et le FRB doit être placé dans un bain de glace. La solution de brome peut maintenant être ajoutée goutte à goutte dans le ballon sous agitation ; ajouter la solution de brome juste assez rapidement pour que la couleur du brome ait disparu avant d'ajouter la goutte suivante. Lorsque tout le brome a été ajouté, retirer l'entonnoir à gouttes et insérer un appareil de distillation simple ou une machine à rotovap. Distiller le solvant du mélange réactionnel en plaçant le FRB agité dans un bain-marie chauffé (55-60°С). Lorsque tout le dichlorométhane a été distillé (un peu moins de 10 ml seront recueillis en raison des pertes par évaporation), la température du distillat doit atteindre 40 °С (la p.c. du dichlorométhane), retirer l'appareil de distillation.
Mettre 1,0 g (5,9 mmol) de 3'-chloropropiophénone (1) dans un ballon à fond rond de 50 mL, ajouter 5,0 mL de dichlorométhane (CH2Cl2) et un barreau magnétique et agiter jusqu'à ce que le solide soit dissous. Placer le ballon sous la hotte et fixer un entonnoir à chute de 50 ml pour équilibrer la pression. Mettre 6,0 mL (6,0 mmol) d'une solution 1,0 M de Br2 dans CH2Cl2 dans l'entonnoir et ajouter quelques gouttes au FRB. Si la réaction ne commence pas immédiatement (à en juger par la disparition de la couleur du brome), réchauffer brièvement le ballon avec la main ou un bain d'eau chaude. Une fois la réaction amorcée, la couleur du brome disparaît rapidement et le FRB doit être placé dans un bain de glace. La solution de brome peut maintenant être ajoutée goutte à goutte dans le ballon sous agitation ; ajouter la solution de brome juste assez rapidement pour que la couleur du brome ait disparu avant d'ajouter la goutte suivante. Lorsque tout le brome a été ajouté, retirer l'entonnoir à gouttes et insérer un appareil de distillation simple ou une machine à rotovap. Distiller le solvant du mélange réactionnel en plaçant le FRB agité dans un bain-marie chauffé (55-60°С). Lorsque tout le dichlorométhane a été distillé (un peu moins de 10 ml seront recueillis en raison des pertes par évaporation), la température du distillat doit atteindre 40 °С (la p.c. du dichlorométhane), retirer l'appareil de distillation.
2-Bromo-3'-chloropropiophénone (2) en Bupropion base libre (3)
La petite quantité de liquide dense restant dans le ballon à ce stade est la 2-bromo-3'-chloropropiophénone (2), qui est un lachrymateux doux (voir précautions ci-dessus). À l'aide d'un entonnoir, ajouter au ballon 10 ml d'un mélange 50:50 de t-butylamine et de N-méthylpyrrolidinone (NMP), et chauffer le ballon (non bouché) dans un bain-marie à 55-60°С (en agitant pendant 10 minutes). Le ballon contient maintenant (3), la forme de base libre du bupropion. [Bien que la majeure partie du lachrymatoire (2 ) ait été consommée lors de la formation de (3), vous devez continuer à travailler sous la hotte]. Il y a deux autres substances que (3) dans le flacon : la t-butylamine en excès et le solvant NMP. Ces trois substances sont solubles dans l'éther, mais les deux dernières sont également solubles dans l'eau, alors que la base libre (3) ne l'est pas. Nous allons tirer parti de ces différences de solubilité pour isoler notre produit sous forme pure. Transférer le contenu du ballon dans une ampoule à décanter, ajouter 25 ml d'eau distillée et extraire le mélange 3 fois avec des portions de 25 ml d'éther (ou d'éther de pétrole), en recueillant et en combinant les extraits d'éther dans un bécher. N'oubliez pas de bien agiter l'ampoule à décanter lors de chaque extraction et d'attendre que les couches se séparent complètement. [La (les) couche(s) d'éther se trouve(nt) en haut et contient(nt) votre produit (3), tandis que la couche aqueuse se trouve en bas. La couche aqueuse contient le solvant NMP et l'excès de t-butylamine ; jeter cette couche, rincer l'entonnoir avec de l'eau distillée et remettre les extraits d'éther combinés dans l'ampoule à décanter. Agiter la solution d'éther cinq fois avec des portions de 25 ml d'eau, en laissant les couches se séparer à chaque fois et en jetant la couche d'eau. Transférer la solution d'éther dans un erlenmeyer propre et sec et éliminer l'eau restante en l'agitant dans le bécher avec du K2CO3 anhydre (ou du MgSO4, du Na2SO4). Il faut ajouter du K2CO3 jusqu'à ce que la nouvelle matière tourbillonne librement dans le solvant sans s'agglutiner. Rendement moyen : 75-85%.
La petite quantité de liquide dense restant dans le ballon à ce stade est la 2-bromo-3'-chloropropiophénone (2), qui est un lachrymateux doux (voir précautions ci-dessus). À l'aide d'un entonnoir, ajouter au ballon 10 ml d'un mélange 50:50 de t-butylamine et de N-méthylpyrrolidinone (NMP), et chauffer le ballon (non bouché) dans un bain-marie à 55-60°С (en agitant pendant 10 minutes). Le ballon contient maintenant (3), la forme de base libre du bupropion. [Bien que la majeure partie du lachrymatoire (2 ) ait été consommée lors de la formation de (3), vous devez continuer à travailler sous la hotte]. Il y a deux autres substances que (3) dans le flacon : la t-butylamine en excès et le solvant NMP. Ces trois substances sont solubles dans l'éther, mais les deux dernières sont également solubles dans l'eau, alors que la base libre (3) ne l'est pas. Nous allons tirer parti de ces différences de solubilité pour isoler notre produit sous forme pure. Transférer le contenu du ballon dans une ampoule à décanter, ajouter 25 ml d'eau distillée et extraire le mélange 3 fois avec des portions de 25 ml d'éther (ou d'éther de pétrole), en recueillant et en combinant les extraits d'éther dans un bécher. N'oubliez pas de bien agiter l'ampoule à décanter lors de chaque extraction et d'attendre que les couches se séparent complètement. [La (les) couche(s) d'éther se trouve(nt) en haut et contient(nt) votre produit (3), tandis que la couche aqueuse se trouve en bas. La couche aqueuse contient le solvant NMP et l'excès de t-butylamine ; jeter cette couche, rincer l'entonnoir avec de l'eau distillée et remettre les extraits d'éther combinés dans l'ampoule à décanter. Agiter la solution d'éther cinq fois avec des portions de 25 ml d'eau, en laissant les couches se séparer à chaque fois et en jetant la couche d'eau. Transférer la solution d'éther dans un erlenmeyer propre et sec et éliminer l'eau restante en l'agitant dans le bécher avec du K2CO3 anhydre (ou du MgSO4, du Na2SO4). Il faut ajouter du K2CO3 jusqu'à ce que la nouvelle matière tourbillonne librement dans le solvant sans s'agglutiner. Rendement moyen : 75-85%.
De labase libre du bupropion (3) au chlorhydrate de bupropion (4)
A ce stade, votre bécher contient une solution de la base libre du bupropion (3) dans l'éther. Comme la plupart des amines, la base libre de ce composé est soluble dans l'éther et insoluble dans l'eau. Mais lorsque (3) réagit avec un acide, il forme un sel dont les propriétés de solubilité sont opposées, puisqu'il est insoluble dans l'éther mais soluble dans l'eau. La plupart des produits pharmaceutiques sont des amines, comme le bupropion, et ils sont presque toujours commercialisés et administrés sous leur forme de sel, généralement le chlorure. Selon une convention ancienne, les chlorures d'amines sont appelés "chlorhydrate" en pharmacie et en médecine : par exemple, le chlorhydrate de morphine, le chlorhydrate de fluoxétine (Prozac). Nous formerons le sel de chlorhydrate dans un mélange de solvants composé principalement d'éther afin qu'il précipite sous forme cristalline. Décanter la solution d'éther à travers un entonnoir légèrement bouché avec du coton dans un bécher sec refroidi dans un bain de glace. La poudre blanche qui reste est l'agent de séchage, K2CO3. Mélangez cette poudre avec suffisamment d'éther frais pour la recouvrir, laissez-la se déposer et décantez l'éther à travers le même entonnoir bouché avec du coton (ou utilisez un simple papier filtre) dans le bécher dans le bain de glace. Vous pouvez alors jeter le bouchon de coton et le déshydratant K2CO3. À l'aide d'une pipette Pasteur, ajouter une solution 20:100 v:v de HCl conc.:alcool isopropylique goutte à goutte, en agitant manuellement, à la solution d'éther réfrigérée jusqu'à ce que le contenu du bécher soit acide au papier pH. Quelques pipettes pleines seront nécessaires ; tester le pH en touchant un barreau d'agitation humidifié avec la solution à un petit morceau de papier pH humidifié avec de l'eau. À mi-chemin environ du point d'équivalence, des cristaux blancs étincelants de chlorhydrate de bupropion (4) commencent à se former dans le bécher. Lorsque le pH du bécher est < 3, l'acide ajouté est suffisant. Couvrir le bécher sans le serrer avec un verre de montre et le laisser refroidir complètement pendant 5 à 10 minutes dans un bain de glace. Recueillir les cristaux par filtration douce sous vide, les laver deux fois avec de petites portions d'éther et les laisser sécher à l'air. [Ne forcez pas un courant d'air rapide à travers les cristaux pendant la filtration sous vide ; si vous le faites, ils peuvent développer une charge électrique statique et, si vous les approchez avec une spatule, ils sauteront autour de la paillasse comme des haricots sauteurs mexicains].
Tutoriel vidéo sur la synthèse
Last edited by a moderator: