Pour répondre à la question, nous devons définir la dynamique de certains récepteurs et les effets correspondants.
Il a été établi qu'après une administration unique de psychédéliques classiques, il y a une désensibilisation massive et prolongée des récepteurs 5-HT2a, ce qui conduit au phénomène de tachyphylaxie - une diminution marquée de l'expression de l'effet lorsque la drogue est réintroduite. Toutefois, cela ne semble pas suffisamment spécifique, car il existe d'autres substances qui provoquent une désensibilisation/internalisation massive des récepteurs (par exemple, les agonistes CB1), agonistes CB1).
L'attention se porte sur la pharmacodynamie : les psychédéliques classiques affectent le système sérotonergique, qui à son tour régule les modes de décharge tonique et phasique des neurones dopaminergiques dans la région de la calotte ventrale, ainsi que la modulation du fonctionnement des synapses dopaminergiques dans le noyau adjacent.
Il a été prouvé que si la propriété "inhibition de la recapture de la dopamine" est ajoutée à celle de la recapture de la sérotonine, alors le potentiel de dépendance et d'abus est réduit de plusieurs fois. Je pense qu'il s'agit d'une observation assez utilitaire, à la fois pour les toxicomanes pratiquants et pour les personnes impliquées dans le développement de médicaments. Il est surprenant de constater qu'aucun guide de traitement des dépendances chimiques ne mentionne l'utilisation d'ISRS ou de libérateurs de sérotonine, et c'est bien dommage.
Continuons. Comme nous le savons, les différents sous-types de récepteurs de la sérotonine ont des effets différents sur les niveaux de dopamine dans le nAcc (noyau adjacent), et ont donc des effets différents sur le comportement de recherche de drogue et ses propriétés renforçantes.
5-HT2a augmente la libération de dopamine et ajoute à l'effet de dépendance de la substance psychoactive. Compte tenu de ce qui précède, il est possible de prévenir la dépendance soit en amont (en réduisant la densité du récepteur 5-HT2a, par exemple avec un antipsychotique), soit de bloquer le récepteur ou d'arrêter l'activité propre/intrinsèque du récepteur à l'aide d'un agoniste inverse comme l'éplivansérine. Il s'agit là d'un point très important et subtil. Les mécanismes de perturbation de la toxicomanie sont encore à l'étude et il n'existe pas d'approche idéale pour les prévenir. Cependant, le 5-HT2a pourrait bien être impliqué. La prise de cathansérine réduit fortement le taux de réinstauration (provoquer un craquage dans certaines conditions), tout comme un alcoolique craque à la vue d'une bouteille d'alcool.
5-HT2b. Il existe peu de données sur ce récepteur et encore moins sur son activation sélective. Il est vrai qu'il existe un composé, le 6-APB, qui est un empathogène dont les effets sont similaires à ceux de la MDMA. Il a une affinité pour le 5-HT2b 100 fois supérieure à celle du 5-HT2a et du 5-HT2c. Selon les rapports de bluelight.org et erowid.org, aucun besoin particulier ni aucune dépendance physique n'ont été observés.
Enfin, l'invité principal du programme antidrogue, le 5-HT2c ! Les agonistes sélectifs de ce récepteur réduisent l'envie, l'auto-injection et d'autres effets des substances addictives, et il existe déjà de tels héros sur le marché - la lorcaserine.
Ce médicament anorexigène a un puissant potentiel anti-addictif, et en prime, il facilite la visualisation du fond d'écran pour la psy-trance
5-HT2c, en activant les interneurones GABAergiques dans la VTA, inhibe la mise à feu des neurones DA, tout cela est assez prosaïque, mais ce n'est pas tout. Même si la dopamine atteint le nAcc, le récepteur 5-HT2c qui s'y trouve, par le biais d'une signalisation intracellulaire, inhibe la phosphorylation du DARPP-32, ce qui constitue un aspect très important du réarrangement intracellulaire dans l'addiction. Malheureusement ou heureusement, la dopamine ne chute pas dans le striatum dorsal à la suite de l'activation du récepteur 5-HT2c.
Notre circuit fondamental de renforcement nAcc-VTA possède son propre feedforward. Il se compose de neurones à pointes intermédiaires qui renvoient leurs "tentacules" GABAergiques aux neurones DA de la VTA. Le 5-HT2c les active, mais le récepteur D1 les bloque. La conclusion est simple : lorsque les stimulants augmentent les niveaux de dopamine dans le nAcc, ils perturbent, brisent ou endommagent la boucle de rétroaction négative, augmentant ainsi considérablement le potentiel d'apprentissage cellulaire. Permettez-moi de rappeler aux biocacheurs que les super-notropiques se situent dans le plan des agonistes déplacés des récepteurs D1, qui sont toutefois nombreux dans d'autres domaines clés de l'apprentissage, tels que l'hippocampe.
Un autre point précurseur électrophysiologique pour les psychostimulants et les agonistes 5-HT2c est le changement de l'excitabilité cellulaire par l'effet sur les canaux potassiques K.v1.x
Quelle est la réponse à la question d'aujourd'hui ?
Les psychédéliques classiques ont des propriétés anti-addictives, mais qu'en est-il des agonistes sélectifs de la 5-HT2a ?