Utilisation clinique du cannabis

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Le cannabis contient environ 500 molécules, réparties en 18 classes chimiques, dont une centaine de composés dérivés de la plante (phytocannabinoïdes), des terpènes et des flavonoïdes. Les phytocannabinoïdes les plus caractérisés sont le Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD).

Le principal cannabinoïde est le delta-9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC), largement connu pour ses effets psychoactifs. Les plantes de cannabis à forte teneur en Δ9-THC sont appelées marijuana, tandis que les plantes de cannabis à forte teneur en cannabidiol (CBD) et à faible teneur en Δ9-THC, voire aucune, sont appelées chanvre. Le CBD a des effets psychotropes moins puissants.

Les autres cannabinoïdes comprennent le ∆9-tétrahydrocannabinol et d'autres cannabinoïdes moins étudiés, notamment le cannabinol (CBD) et le ∆8-tétrahydrocannabivarin.

Le système endocannabinoïde
Le système endocannabinoïde est un système de signalisation lipidique très répandu, doté d'un large éventail de fonctions régulatrices dans l'organisme.

Le système se compose des récepteurs cannabinoïdes 1 (CB1) et 2 (CB2) ainsi que des ligands de signalisation endogènes, le N-arachidonyl-éthanolamide (AEA) et le sn-2-arachidonoyl-glycérol (2-AG).

Récepteur CB1

• Le récepteur couplé à la protéine G le plus répandu dans le cerveau est situé principalement dans les axones et les terminaisons nerveuses présynaptiques.
• Le récepteur est particulièrement abondant dans le néocortex, l'hippocampe, les ganglions de la base, le cervelet et le tronc cérébral.
• Il est également présent dans certains sites autres que le SNC

Récepteur CB2

• On les trouve principalement dans la périphérie, où ils influencent les cytokines et la migration cellulaire.
• Dans le SNC, l'expression des récepteurs CB2 est associée à l'inflammation et localisée principalement dans la microglie.

L'activation des récepteurs CB1 dans le terminal nerveux présynaptique entraîne :

• l'activation des canaux potassiques et la fermeture des canaux calciques dépendants de la tension.
• une hyperpolarisation du terminal présynaptique (connue sous le nom de suppression de l'inhibition induite par la dépolarisation (DSI)).
• L'hyperpolarisation inhibe directement la libération de neurotransmetteurs inhibiteurs et excitateurs tels que le glutamate, l'acétylcholine et la dopamine.
• Suppression indirecte d'autres neurotransmetteurs, notamment la sérotonine, le N-méthyl-D-aspartate (NMDA), les opiacés et l'acide γ-aminobutyrique (GABA).
• L'inhibition de la suractivation des neurotransmetteurs susmentionnés assure donc une neuroprotection contre l'excitotoxicité.

Actuellement, il a été observé que les endocannabinoïdes régulent, directement et indirectement, plusieurs processus physiologiques importants :
Appétit et digestion.

• Métabolisme énergétique
• Thermogenèse
• Fonction immunitaire et inflammation
• Fonction cardiovasculaire.
• Développement neuronal
• Plasticité synaptique, apprentissage et mémoire
• Douleur et nociception
• Mouvement et comportement psychomoteur
• Cycles veille/sommeil
• Régulation du stress et des émotions

Pharmacologie clinique des cannabinoïdes
La plupart des informations sur la pharmacologie clinique des cannabinoïdes ont été obtenues en utilisant le cannabinoïde exogène, le Δ9-THC, et ses effets lors de la consommation récréative de cannabis.

Pharmacodynamie
Les cannabinoïdes étudiés comprennent principalement le Δ9-THC, mais des recherches ont été menées sur le CBD, le cannabinol (CBN), le cannabigérol (CBG) et la tétrahydrocannabivarine (THCV) :

Δ9-THC.

• Le Δ9-THCressemble à l'anandamide par son affinité CB1 et est un agoniste partiel des récepteurs CB1, bien qu'il soit moins efficace que l'anandamide.
• Efficacité encore plus faible au niveau des récepteurs CB2 qu'au niveau des récepteurs CB1
• En tant qu'agoniste partiel, selon le niveau d'expression et l'efficacité de couplage de ces récepteurs, le THC les activera ou bloquera leur activation par d'autres cannabinoïdes.
• Il est responsable des effets psychoactifs de la marijuana. Les propriétés psychoactives sont médiées par le récepteur CB1.
• Il possède également de fortes propriétés antioxydantes, plus puissantes que l'α-tocophérol et l'ascorbate.
• Il possède également des qualités neuroprotectrices.

CBD.

• Il n'a pas de psychoactivité détectable et a une faible affinité avec les récepteurs CB1 ou CB2.
• Bien qu'il ait une faible affinité pour ces récepteurs, des preuves récentes suggèrent qu'il joue un rôle d'antagoniste CB2 par agonisme inverse au niveau du récepteur CB2. L'antagonisme CB2 contribue à l'activité anti-inflammatoire par l'inhibition de la migration des cellules immunitaires.
• On suggère qu'il a une activité anti-inflammatoire, analgésique, anti-nauséeuse, anti-émétique, anti-psychotique et anxiolytique.

11-hydroxy-▵9-THC : le principal métabolite actif du THC et, en partie, responsable des effets psychoactifs du THC.

CBN : il est produit à partir de la réaction d'oxydation du Δ9 -THC et présente certaines propriétés immunosuppressives.

CBG : il a une activité agoniste partielle des récepteurs CB1 et CB2 et est associé à des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires.

THCV: agit comme un antagoniste des récepteurs CB1 et un agoniste partiel des récepteurs CB2 et peut avoir certaines propriétés anticonvulsives.

Cannabichromene - pas de propriétés psychoactives

Bien que le THC et le CBD agissent par l'intermédiaire des récepteurs CB1 et CB2, plusieurs actions pharmacologiques supplémentaires sont probables.

Pharmacocinétique
Les informations pharmacocinétiques sur les cannabinoïdes se réfèrent presque entièrement à leur principal constituant, le Δ9-THC. Il a une activité agoniste partielle sur les récepteurs CB1 et CB2 et a une activité sur des récepteurs non CB et d'autres cibles dans tout le corps.

• Fumée - Début d'action plus rapide (en quelques minutes), taux sanguins de cannabinoïdes plus élevés et effets pharmacodynamiques de courte durée.
• Vaporisation - Concentrations plasmatiques comparables à celles obtenues en fumant le cannabis ; cependant, l'absorption est un peu plus rapide.
• Administration orale - Le début d'action est plus lent, les concentrations sanguines maximales de cannabinoïdes sont plus faibles et les effets pharmacodynamiques durent beaucoup plus longtemps.
• Le Δ9-THCest très lipophile et se distribue dans le tissu adipeux, le foie, les poumons et la rate.
• Cependant, la quantité de Δ9-THC délivrée par les produits du cannabis n'est pas uniforme, ce qui constitue une variable importante dans l'évaluation de la pharmacocinétique du médicament.
• La demi-vie du Δ9-THC est de 1,3 jour pour un usager peu fréquent et de 5 à 13 jours pour un usager fréquent.
• La distribution du Δ9-THC dans l'organisme dépend également du temps, mais commence immédiatement après l'absorption.
• La majeure partie du métabolisme des cannabinoïdes a lieu dans le foie et différents métabolites sont produits, mais cela dépend de la qualité de la préparation et de la voie d'administration. Par exemple, le Δ9-THC est métabolisé dans le foie par hydroxylation et oxydation microsomales catalysées par les enzymes du complexe du cytochrome P450 (CYP).

Produits médicinaux à base de cannabis
Environ 150 produits médicinaux à base de cannabis non approuvés sont présents sur le marché et doivent respecter la norme australienne relative au cannabis médicinal.

• Les produits à base de CBD (≥98 % de CBD pur) sont inscrits à l'annexe 4 [médicaments délivrés sur ordonnance uniquement lorsqu'ils sont prescrits à des patients dont l'état de santé nécessite une surveillance médicale].
• En revanche, les produits à base de THC sont des médicaments contrôlés de l'annexe 8 [ce qui signifie que les prescriptions doivent être approuvées par le département de la santé de l'État ou du territoire, car le THC est considéré comme une drogue de dépendance].

De nombreux produits contiennent différents ratios de CBD et de THC, par exemple 10:1, 20:1 ou 50:1.

Certains produits contiennent uniquement du CBD ou du THC sous la forme d'un ingrédient pharmaceutique actif (IPA ) hautement purifié - contenant des formulations, souvent appelées isolats. Ces formulations ne contiennent pas d'autres cannabinoïdes, terpènes ou flavonoïdes.

D'autres produits contiennent du CBD et/ou du THC avec un spectre complet de constituants de la plante de cannabis, y compris d'autres phytocannabinoïdes (par exemple le cannabichromène, le cannabigérol, l'acide ∆9-tétrahydrocannabinolique ou l'acide cannabidiolique) ainsi que des terpènes et des flavonoïdes, qui peuvent tous avoir des effets thérapeutiques. Pour déterminer précisément ce que contient le produit de cannabis médicinal, il est possible de demander au fabricant un certificat d'analyse. Les doses thérapeutiques journalières de CBD se situent généralement entre 50 mg et 1500 mg, soit plus que celles de THC, qui se situent entre 5 mg et 20 mg.

Les seuls médicaments à base de cannabis enregistrés par la TGA australienne sont le Nabiximols (Sativex) et le CBD (Epidyolex).

Nabiximols (Sativex).

• Cet extrait spécifiquement formulé se présente sous la forme d'un spray oro-muqueux dont la concentration plasmatique maximale moyenne est atteinte en 2 à 4 heures.
• 80 mg d'extraits (nabiximols) dans de l'huile de menthe poivrée de Cannabis sativa L., folium cum flore (feuille et fleur de Cannabis), correspondant à 27 mg de delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) et 25 mg de cannabidiol (CBD) et à des quantités moindres d'autres cannabinoïdes (56 mg de cannabinoïdes totaux).
• Il est indiqué pour traiter la spasticité associée à la sclérose en plaques.

Epidyolex.

• Administré par voie orale à l'aide d'une seringue.
• Indiqué pour traiter les épilepsies infantiles réfractaires.
• Epidyolex contient 100 mg de CBD/ml d'huile de sésame et est dépourvu de THC.
• L'Epidyolex a récemment été inscrit au Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) et le gouvernement australien en subventionne le coût.

D'autres médicaments à base de cannabis ont été enregistrés par des organismes de réglementation en dehors de l'Australie, mais ne le sont pas en Australie :

Le Dronabinol (Marinol).

• Un isomère du THC qui se présente sous la forme d'une préparation à base d'huile qui peut ensuite être administrée sous forme de capsule ou de liquide. Le nom "dronabinol" est utilisé pour désigner le delta-9-tétrahydrocannabinol pur, dérivé synthétiquement, plutôt que le delta-9-tétrahydrocannabinol extrait présent dans le Sativex.
• Enregistré par la FDA pour le traitement de l'anorexie chez les patients atteints du SIDA et pour la gestion des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie lorsque les traitements anti-nauséeux standard ont échoué.

Nabilone.

• Analogue synthétique de cannabinoïde à administrer par voie orale qui atteint une concentration plasmatique maximale en 1 à 4 heures.
• Fabriqué synthétiquement et enregistré aux États-Unis par la FDA pour le traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie.

Utilisation du cannabis dans les maladies mentales

Troubles anxieux

L'interaction avec le récepteur CB1 a un effet modulateur sur :

• la transmission GABAergique et Glutamatergique
• l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS)
• l'activation du système immunitaire
• la neuroplasticité.
• Les effets anxiolytiques (et antidépresseurs) peuvent également être médiés par les effets sérotoninergiques du CBD via l'activation des récepteurs 5-HT1A et l'agonisme des récepteurs CB1 du THC.
• La modulation des zones limbiques et paralimbiques du cerveau est également postulée.
• Le CBD peut inhiber partiellement les effets psychoactifs du THC, ce qui entraîne une anxiolyse.
• Les études ne montrent pas de relation de cause à effet entre l'anxiété et la consommation de cannabis
• Une petite étude a montré des bénéfices dans le trouble de l'anxiété sociale.
• Dans le cas de l'anxiété sociale, le prétraitement au CBD a réduit de manière significative l'anxiété, les troubles cognitifs et l'inconfort dans les performances vocales du groupe d'anxiété sociale et a diminué de manière significative l'hyperalertesse dans leur discours d'anticipation par rapport au groupe placebo.

SSPT

Il existe de fortes concentrations de récepteurs endocannabinoïdes dans le cortex préfrontal, l'amygdale, le PAG et l'hippocampe, jouant ainsi un rôle dans l'acquisition et l'extinction de la peur.

Une petite étude rétrospective de 80 patients analysant les symptômes du SSPT a identifié une réduction de plus de 75 % des scores des symptômes de l'échelle post-traumatique administrée par le clinicien pour le DSM-IV (CAPS) lorsque les patients souffrant de SSPT consommaient du cannabis par rapport à ceux qui n'en consommaient pas. D'autres études sont en cours.

Le nabilone s'est avéré efficace pour réduire les cauchemars dans le SSPT, mais des récidives se sont produites après l'arrêt du cannabis.

• Dose dans le SSPT : 5 mg 1 heure avant le coucher et augmentation progressive jusqu'à 4,0 mg.
• La tolérance a été mitigée.
• L'innocuité à long terme n'a pas été établie
• Prudence chez les patients souffrant de psychose ou de troubles bipolaires.

Dépression

• Les effets antidépresseurs potentiels sont médiés par la modulation du système endocannabinoïde et du récepteur 5-HT1A.
• Les résultats de l'utilisation des cannabinoïdes dans la dépression sont mitigés.
• Une étude portant sur des patients atteints de cancer et utilisant des nabiximols a montré une réduction significative de l'humeur chez ceux qui utilisaient la dose la plus élevée (11 à 16 pulvérisations par jour) par rapport au placebo.
• En raison de la relation de cause à effet entre le cannabis et la dépression, les doses élevées de THC devraient être évitées chez les personnes souffrant d'un trouble dépressif majeur (TDM) ou d'une humeur maussade.
• Malgré les risques potentiels, une enquête transversale sur les consommateurs de cannabis médicinal (1 429 consommateurs) a montré qu'environ 50 % d'entre eux l'utilisaient pour la dépression et 58 % pour l'anxiété, avec une efficacité perçue et en tant que substitut aux prescriptions pharmaceutiques.

Insomnie

• Un seul essai contrôlé randomisé a été réalisé dans le domaine de l'insomnie chronique. L'étude a montré que deux semaines d'administration sublinguale nocturne d'un extrait de cannabinoïde (ZTL-101) étaient bien tolérées et amélioraient les symptômes de l'insomnie et la qualité du sommeil chez des personnes présentant des symptômes d'insomnie chronique.
• Les cannabinoïdes ont des effets secondaires bénéfiques sur le sommeil des patients souffrant de douleur, d'anxiété et de stress post-traumatique, mais les preuves sont faibles.

Psychose et schizophrénie

• Le THC, le composant psychoactif et agoniste du récepteur CB1, est fortement associé à la psychose, et des données suggèrent une relation de cause à effet.
• Des données provenant de 11 sites européens et brésiliens et concernant des patients souffrant d'un premier épisode de psychose ont montré que la consommation quotidienne de cannabis était associée à une probabilité accrue de troubles psychotiques par rapport aux personnes n'en ayant jamais consommé, avec une probabilité près de cinq fois plus élevée pour les types de cannabis à forte teneur en THC consommés quotidiennement.
• L'exposition au THC augmente la dopamine et le glutamate extracellulaires et diminue les concentrations de GABA dans le cortex préfrontal, l'augmentation du glutamate striatal étant liée à la psychose aiguë induite par le cannabis.
• Le cannabidiol (CBD), quant à lui, n'active pas fortement le récepteur CB1, ce qui contribue à ses effets psychomimétiques négatifs minimes.
• Le CBD renforce indirectement la signalisation de l'anandamide endogène en inhibant la dégradation intracellulaire de l'anandamide catalysée par l'enzyme amide hydrolase d'acide gras (FAAH), ce qui contribue aux effets antipsychotiques.
• Les mécanismes alternatifs à l'inhibition de la FAAH contribuant aux effets antipsychotiques comprennent des interactions avec les récepteurs 5-HT1A de la sérotonine, les récepteurs GPR55 et les récepteurs vanilloïdes-1 à potentiel de récepteur transitoire.
• Le CBD s'est révélé bénéfique pour les symptômes psychotiques positifs et la schizophrénie résistante au traitement, à des doses comprises entre 600 et 1500 mg/jour. Des études ont prescrit le CBD comme adjuvant et l'ont comparé aux antipsychotiques. Le CBD a été bien toléré dans les études. En outre, une augmentation des niveaux d'anandamide par le CBD a été associée à une amélioration clinique.
• Un récent essai clinique randomisé à dose unique a montré que 600 mg de CBD normalisaient temporairement l'activité cérébrale aberrante dans les zones parahippocampiques, striatales et cérébrales moyennes, qui est associée à un risque accru de psychose, offrant ainsi un potentiel d'agent protecteur chez les jeunes patients présentant un risque clinique élevé (CHR) de psychose.
• Un essai clinique en cours au Royaume-Uni évalue l'efficacité de 600 mg de CBD par jour pour réduire les symptômes de la psychose chez les jeunes présentant un risque clinique élevé de psychose.

Trouble bipolaire

• La consommation de cannabis peut augmenter le risque de manie et de trouble bipolaire, bien que les preuves ne soient pas aussi solides que pour la psychose.
• Les rapports de cas sur l'utilisation du CBD sont mitigés.
• Les agonistes des récepteurs CB2 pourraient jouer un rôle dans la stabilisation de l'humeur.
• DHD
• Une analyse qualitative des discussions sur les forums en ligne concernant la consommation de cannabis et le TDAH a montré qu'un quart d'entre eux estimaient que le cannabis était thérapeutique dans le TDAH.
• Les adultes atteints de TDAH peuvent représenter un sous-groupe d'individus dont les symptômes sont réduits et qui ne souffrent pas de troubles cognitifs suite à l'utilisation de cannabinoïdes, comme l'a montré un essai clinique randomisé pilote utilisant le nabiximol (combinaison cannabinoïde/terpène) en spray oromuqueux chez 30 adultes atteints de TDAH pendant 6 semaines .