Introduction
Le travail présenté ici a montré l'opportunité de la synthèse du Clonazolam (également connu sous le nom de Clonitrazolam ; 6-(2-Chlorophényl)-1-méthyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine). Cette voie de synthèse permet d'augmenter l'échelle de la réaction et d'accroître le rendement de la réaction. Il n'est pas nécessaire d'utiliser des techniques de laboratoire difficiles ou de la verrerie coûteuse. Cependant, il faut trouver des réactifs assez inhabituels et les manipuler avec précaution.
Matériel et verrerie.
- Ballons à fond rond en forme de poire de 20 ml X2 ;
- KitTLC (optionnel) ;
- Agitateur magnétique chauffé ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Balance de laboratoire (de 0,01 à 100 g) ;
- Pipettes Pasteur ;
- Aspirateur à jet d'eau (facultatif) ;
- Fiole de Buchner et entonnoir (ou petit filtre de Schott) ;
- Entonnoir conventionnel ;
- Papier filtre ;
- Condenseur à reflux (petit) ;
- Béchers 100 ml x2 ; 50 ml x4 ; 10 ml x2 ;
- Baguette de verre ;
- Éprouvette de mesure pour 10 ml et 100 ml ;
- Ampoules à décanter de 50 ml X2 ;
- Évaporateur rotatif (en option) ;
- Bain d'eau/huile.
Réactifs :
- 2-Amino-2′-chloro-5-nitrobenzophénone 1,66 g, 6 mmol ;
- 2-Chloro-1,1,1-triéthoxyéthane 1,38 g, 6,9 mmol ;
- Acide acétique glacial 378 mkL ;
- Toluène 5 mL ;
- Bicarbonate de sodium (Na2CO3) ~50 g ;
- Sulfate de magnésium anhydre (MgSO4) ~50 g ;
- Acétone 60 mL ;
- Iodure de sodium (NaI) 1,35 g, 9 mmol ;
- Dichlorométhane (CH2Cl2) ~50 mL ;
- Eau distillée, ~1 L ;
- Thiosulfate de sodium (Na2S2O3) 2 g ;
- Éthanol (EtOH) 60 mL ;
- Azide de sodium (NaN3) 780 mg, 12 mmol ;
- Acétate d'éthyle (EtOAc) ~50 mL ;
- Tétrahydrofurane 30 mL ;
- Triphénylphosphine 1,89 g, 2,4 mmol ;
- Hexane ~100 mL ;
- Acétylhydrazine (acéthydrazide), 90%, 29 mg, 0.35 mmol ;
- Méthanol, 3 mL + ~50 mL ;
- Éther méthylique de tert-butyle ~50 mL.
Point de fusion : 229 °C - 231 °C ;
Poids moléculaire : 353,77 g/mol ;
Densité : 1,5±0,1 g/ml (20 °C) ;
Numéro CAS : 33887-02-4.
Procédure
5-(2-Chlorophényl)-2-éthoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazépineUn mélange de 2-amino-2′-chloro-5-nitrobenzophénone (1,66 g, 6 mmol), de 2-chloro-1,1,1-triéthoxyéthane (1,38 g, 6,9 mmol), d'acide acétique glacial (360 μL) et de toluène (5 mL) a été porté à reflux pendant 6 heures dans le ballon à fond rond en forme de poire de 20 ml. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été partitionné entre l'acétate d'éthyle et le bicarbonate de sodium aqueux saturé. Lacouche organique a été séchée (sulfate de magnésium anhydre) et les substances volatiles ont été éliminées pour obtenir une huile brune, qui a été dissoute dans de l'acétone (60 ml).
De l'iodure de sodium (1,35 g, 9 mmol) a été ajouté et le mélange a été agité à température ambiante pendant 5 heures, puis évaporé à sec. Le résidu a été réparti entre le dichlorométhane et l'eau (contenant une petite quantité de thiosulfate de sodium). La couche organique a été recueillie et séchée (sulfate de magnésium anhydre). L'élimination du solvant a permis d'obtenir une huile brune (2,62 g).
Celle-ci a été dissoute dans de l'éthanol (60 ml) et de l'azoture de sodium (780 mg, 12 mmol) a été ajouté. Le mélange a été agité pendant une nuit à température ambiante, puis concentré sous vide jusqu'à obtention d'un petit volume. Le résidu a été réparti entre l'acétate d'éthyle et l'eau. Lacouche organique a été recueillie et évaporée pour obtenir une huile brune (2,36 g), qui a été dissoute dans du tétrahydrofurane (30 ml).
De l'eau (600 μL) et de la triphénylphosphine (1,89 g, 2,4 mmol) ont été ajoutées, et le mélange a été agité pendant une nuit à température ambiante. Le mélange a été évaporé à sec pour obtenir une huile brune (3,76 g). Unepartie de celle-ci (960 mg) a été purifiée par chromatographie préparative sur couche mince (TLC) (gel de silice, 2 mm ; hexane/acétate d'éthyle, 7/3) pour obtenir une poudre jaune clair (158 mg) : p.m. 119°C-121°C.
6-(2-Chlorophényl)-1-méthyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine (clonazolam)
Une solution de 5-(2-chlorophényl)-2-éthoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazépine (100 mg, 0.29 mmol), d'acétylhydrazine (acéthydrazide, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) et d'acide acétique glacial (18 μL) dans du méthanol (3 mL) a été agitée pendant 48 heures à température ambiante.
Une solution de 5-(2-chlorophényl)-2-éthoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazépine (100 mg, 0.29 mmol), d'acétylhydrazine (acéthydrazide, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) et d'acide acétique glacial (18 μL) dans du méthanol (3 mL) a été agitée pendant 48 heures à température ambiante.
Les volatiles ont été déplacés sous vide et le résidu a été trituré avec de l'éther méthylique tert-butyle pour obtenir une poudre jaune (99 mg). Celle-ci a été chauffée (bain de sable à 225 °C) pendant 10 minutes sous pression réduite pour obtenir une poudre jaune. Celle-ci a été purifiée par CCM préparative (gel de silice, 2 mm ; acétate d'éthyle/méthanol, 9/1) et triturée avec de l'éther méthylique de tert-butyle pour donner un solide presque incolore (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).
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