Introduction
Cette revue couvre les voies de synthèse et la pharmacologie des composés cannabinoïdes synthétiques. Les cannabinoïdes synthétiques sont une classe de nouvelles substances psychoactives qui agissent comme agonistes des récepteurs cannabinoïdes. Cette classe de composés présente une grande diversité structurelle et évolue rapidement, plusieurs générations de molécules ayant été développées au cours de la dernière décennie. Ladiversité structurelle des cannabinoïdes synthétiques est favorisée par l'étendue de l'espace chimique disponible pour l'exploitation par les chimistes clandestins et encouragée par les tentatives de rester en avance sur les pressions légales.
Qu'est-ce qu'un cannabinoïde synthétique?
Le cannabis contient un grand nombre de composés appelés "cannabinoïdes". Ceux-ci sont produits naturellement par la plante, et le plus important est le tétrahydrocannabinol, ou THC. C'est le principal composé du cannabis responsable des effets de la drogue. Les cannabinoïdes du cannabis ciblent les récepteurs cannabinoïdes, qui sont de deux types : les récepteurs CB1 et les récepteurs CB2. Les récepteurs CB1 se trouvent principalement dans le cerveau et c'est l'interaction des cannabinoïdes avec ces récepteurs qui est responsable des effets psychologiques. Les récepteursCB2 se trouvent principalement dans le système immunitaire et sont en partie responsables des effets anti-inflammatoires et des bienfaits médicinaux potentiels du cannabis (bien que dans certains cas, ces effets soient également dus à l'interaction avec les récepteurs CB1).
Pourquoi avons-nous des récepteurs que les substances chimiques du cannabis sont capables d'activer ? Les récepteurs cannabinoïdes sont généralement activés par ce que l'on appelle les "cannabinoïdes endogènes", c'est-à-dire les substances chimiques cannabinoïdes produites par notre organisme. L'un d'entre eux est l'anandamide, un neurotransmetteur qui joue un certain nombre de rôles, notamment dans la douleur, l'appétit et la mémoire. Les recherches sur les rôles des cannabinoïdes endogènes se poursuivent - ils n'ont été découverts qu'après l'étude des effets du THC dans le corps, d'où le nom de cannabis donné à cette classe de produits chimiques et aux récepteurs.
Les cannabinoïdes synthétiques sont une classe de composés synthétisés à l'origine pour approfondir l'étude des récepteurs cannabinoïdes et des bienfaits médicinaux potentiels du cannabis. Aucun d'entre eux ne se trouve à l'état naturel dans le cannabis : ils sont tous le fruit d'une synthèse en laboratoire. Les travaux sur ces substances ont débuté dans les années 1970 et, au départ, leur structure était similaire à celle du THC. Cependant, depuis lors, une grande variété de composés avec des structures très différentes de celle du THC ont été synthétisés. Ce qu'ils ont tous en commun, c'est leur interaction avec les récepteurs cannabinoïdes.
La manière dont les cannabinoïdes synthétiques peuvent être regroupés est variable. Certaines études les classent en trois grandes catégories : les cannabinoïdes classiques, dont la structure est similaire à celle du THC ; les aminoalkylindoles, le groupe le plus important, qui peut être divisé en plusieurs sous-catégories ; et les cannabinoïdes non classiques, qui comprennent des composés tels que les cyclohexylphénols. D'autres systèmes de classification utilisent sept groupes ou plus, qui sont plus spécifiques d'un point de vue structurel. Le problème posé par le grand nombre de cannabinoïdes synthétiques nouveaux et différents produits à des fins de recherche et d'utilisation illicite est que, dans certains cas, ils échappent à la catégorisation dans certains de ces systèmes, ce qui a conduit certains chercheurs à suggérer qu'ils devraient plutôt être classés en fonction de leur activité biologique.
En termes de mode d'action, il existe des différences marginales entre les cannabinoïdes naturels tels que le THC et les cannabinoïdes synthétiques. Bien qu'ils agissent sur les mêmes récepteurs cannabinoïdes, le THC n'est qu'un agoniste partiel, tandis que les cannabinoïdes synthétiques sont des agonistes complets. Ces termes nécessitent quelques explications pour ceux qui ne les connaissent pas. Un agoniste est une molécule qui se lie à un récepteur et l'active ; un agoniste partiel n'induit cependant pas la réponse maximale, alors qu'un agoniste complet le peut. Le fait que les cannabinoïdes synthétiques soient des agonistes complets signifie que leur puissance est supérieure à celle du THC ; des études animales ont suggéré que leur puissance peut être de 2 à 100 fois supérieure à celle du THC.
Le premier isolement de cannabinoïdes synthétiques à partir de "spice" a été signalé en 2008, mais des rapports sur leur utilisation dans les "legal highs" l'ont précédé. Le cannabis étant considéré comme une drogue illégale dans de nombreux pays, ces cannabinoïdes synthétiques peuvent sembler un substitut attrayant pour de nombreux fumeurs de cannabis potentiels. Lescannabinoïdes synthétiques sont eux-mêmes solides, mais ils sont dissous dans des solvants puis vaporisés sur des herbes séchées, qui peuvent ensuite être fumées.
Les cannabinoïdes synthétiques sont une classe de composés synthétisés à l'origine pour approfondir l'étude des récepteurs cannabinoïdes et des bienfaits médicinaux potentiels du cannabis. Aucun d'entre eux ne se trouve à l'état naturel dans le cannabis : ils sont tous le fruit d'une synthèse en laboratoire. Les travaux sur ces substances ont débuté dans les années 1970 et, au départ, leur structure était similaire à celle du THC. Cependant, depuis lors, une grande variété de composés avec des structures très différentes de celle du THC ont été synthétisés. Ce qu'ils ont tous en commun, c'est leur interaction avec les récepteurs cannabinoïdes.
La manière dont les cannabinoïdes synthétiques peuvent être regroupés est variable. Certaines études les classent en trois grandes catégories : les cannabinoïdes classiques, dont la structure est similaire à celle du THC ; les aminoalkylindoles, le groupe le plus important, qui peut être divisé en plusieurs sous-catégories ; et les cannabinoïdes non classiques, qui comprennent des composés tels que les cyclohexylphénols. D'autres systèmes de classification utilisent sept groupes ou plus, qui sont plus spécifiques d'un point de vue structurel. Le problème posé par le grand nombre de cannabinoïdes synthétiques nouveaux et différents produits à des fins de recherche et d'utilisation illicite est que, dans certains cas, ils échappent à la catégorisation dans certains de ces systèmes, ce qui a conduit certains chercheurs à suggérer qu'ils devraient plutôt être classés en fonction de leur activité biologique.
En termes de mode d'action, il existe des différences marginales entre les cannabinoïdes naturels tels que le THC et les cannabinoïdes synthétiques. Bien qu'ils agissent sur les mêmes récepteurs cannabinoïdes, le THC n'est qu'un agoniste partiel, tandis que les cannabinoïdes synthétiques sont des agonistes complets. Ces termes nécessitent quelques explications pour ceux qui ne les connaissent pas. Un agoniste est une molécule qui se lie à un récepteur et l'active ; un agoniste partiel n'induit cependant pas la réponse maximale, alors qu'un agoniste complet le peut. Le fait que les cannabinoïdes synthétiques soient des agonistes complets signifie que leur puissance est supérieure à celle du THC ; des études animales ont suggéré que leur puissance peut être de 2 à 100 fois supérieure à celle du THC.
Le premier isolement de cannabinoïdes synthétiques à partir de "spice" a été signalé en 2008, mais des rapports sur leur utilisation dans les "legal highs" l'ont précédé. Le cannabis étant considéré comme une drogue illégale dans de nombreux pays, ces cannabinoïdes synthétiques peuvent sembler un substitut attrayant pour de nombreux fumeurs de cannabis potentiels. Lescannabinoïdes synthétiques sont eux-mêmes solides, mais ils sont dissous dans des solvants puis vaporisés sur des herbes séchées, qui peuvent ensuite être fumées.
Voies de synthèse
La plupart des cannabinoïdes synthétiques sont synthétisés selon le principe général suivant : noyau + culture liée avec linker + queue. L'exemple le plus simple à comprendre est la synthèse du JWH-018: indole + chlorure de 1-benzoyle + 1-bromopentyle. Vous trouverez ci-dessous le schéma de synthèse avec les groupes, qui sont distingués par des couleurs.
Desvoies de synthèse assez simples permettent la construction de cannabinoïdes synthétiques alternatifs ayant une certaine affinité pour les récepteurs CB1 (CB1R).
Informations structurelles générales sur les cannabinoïdes synthétiques, avec le JWH-018 comme exemple, où les lignes en pointillé sont des liaisons connectées.
En passant à une autre partie de cet échafaudage alkylindole, des composés avec des substitutions méthoxy, alkyle et halogène autour de l'anneau naphtyle ont été testés. Ces analogues ont permis d'observer que les ajouts à des positions stériquement encombrées de l'anneau n'étaient pas tolérés, alors que les groupes ajoutés à des positions librement accessibles étaient tolérés, et parfois même amélioraient l'activité. De multiples interactions d'empilement aromatique ont également été observées in silico entre les ligands CB1R de haute affinité et les domaines transmembranaires 3-6 du CB1R, une région riche en résidus de tyrosine, de phénylalanine et de tryptophane. En outre, plusieurs composés utilisés dans ces études d'ancrage étaient des analogues de la série JWH qui manquaient spécifiquement d'oxygène carbonyle tout en conservant une activité CB1R, ce qui remet en question un principe central de la théorie des trois points et soutient l'interprétation de l'empilement π. Toutefois, cette théorie de la liaison agoniste CB1R par empilement π, qui suffisait à expliquer l'affinité des SCB à base de naphtoylindole, n'était pas en mesure d'expliquer les générations de SCB qui ont suivi. Parmi ceux-ci figurent les carboxamides dans lesquels le groupe naphtoyle est remplacé par un dérivé non aromatique de la valine. De nombreuses études SAR ont ensuite été menées pour déterminer les effets de ces modifications plus larges de l'échafaudage sur l'affinité du CB1R, y compris la substitution du noyau indole par l'indazole étroitement apparenté, la modification de la chaîne latérale du valinamide, le remplacement d'un carboxamide terminal par un ester méthylique et la fluoration de l'extrémité terminale de la chaîne N-alkyle. À l'appui de cette SAR tolérante à la diversité, il existe à ce jour des centaines de composés SCB connus identifiés à partir de produits saisis, élucidant des dizaines de nouvelles altérations structurelles qui n'entravent pas l'activité du CB1R, tout en étant simultanément plus difficiles à détecter. À la suite de cette expansion, il est devenu beaucoup plus difficile de généraliser le SAR à l'ensemble des SCB connus. Néanmoins, sur la base des SCB naphtoylindole prototypiques, les structures SCB générales peuvent être divisées en quatre régions : un noyau, une tête, un linker et une queue.
La majorité des BSC saisis dans les produits illicites contiennent encore des noyaux indole ou indazole, tandis que les groupes de tête courants sont constitués de grands aryles, de groupes hydrophobes ou de dérivés de la valine. Ces deux régions sont le plus souvent reliées par des liaisons acyle, amide ou ester. La plupart des groupes de queue sont des chaînes d'alkyle, en particulier des variétés de pentyle et leurs analogues fluorés en phase terminale, bien que les groupes de queue cyclohexylméthyle et benzyle soient également dignes d'intérêt. Globalement, étant donné le nombre de variations observées dans chaque région pour ces SCB connus, des dizaines, voire des centaines de milliers de molécules SCB combinatoires différentes sont concevables, même en tenant compte de limitations telles que la facilité de synthèse, le coût des précurseurs et l'incompatibilité des différentes moitiés entre les quatre régions. Ilreste donc beaucoup d'espace chimique disponible pour les SCB qui pourrait être exploité de manière plausible dans la production clandestine.
En raison de l'étendue impressionnante des molécules qui possèdent une activité agoniste au niveau du CB1R, il existe plusieurs voies de synthèse permettant de générer des SCB de manière simple et rentable. La plupart des voies les plus importantes découlent des travaux du groupe de John Huffman dans l'étude du SAR CB1R pour les composés contenant du naphthoyl-indole et du -pyrrole. Comme C3 est le principal site de substitution électrophile sur le noyau indole, les naphthoylindoles ont été facilement obtenus par acylation de Friedel-Crafts suivie d'une N-alkylation. En revanche, l'acylation du noyau pyrrolique se produit à la fois en C2 et en C3 : l'ajout d'un groupe directeur N-sulfonyle, ainsi que des changements de solvant et de température, sont nécessaires pour obtenir une sélectivité en C3. La complexité synthétique et l'activité CB1R réduite des SCB pyrroliques ont justifié la priorité accordée à l'échafaudage naphthoylindole pour la production future de composés. Au fil des ans, cette voie classique a connu plusieurs variations pour la génération de SCBs 3-acylindoles, comme la N-alkylation avant la 3-acylation et une synthèse en un seul pot assistée par micro-ondes. Comme de nombreux SCB de nouvelle génération contiennent des liaisons amide et ester entre le noyau et les groupes de tête, des approches légèrement différentes sont nécessaires pour synthétiser ces composés. L'une des méthodes les plus simples pour générer ces SCB est la N-alkylation du 1H-indole. La réactivité de la position C3 de l'indole permet d'ajouter de l'anhydride trifluoroacétique au produit N-alkylé brut. Les 1-alkyl-3-trifluoroacétylindoles obtenus sont ensuite hydrolysés en acide carboxylique. Cet acide peut ensuite être converti en chlorure d'acide ou activé avec des réactifs de couplage standard ; en cas de réaction avec une amine ou un alcool, les SCB indoliques correspondants liés à l'amide ou à l'ester, respectivement, sont produits. En revanche, les analogues de l'indazole liés aux amides et aux esters, qui n'ont pas de réactivité en C3, nécessitent l'utilisation d'un acide indazole-3-carboxylique protégé, souvent sous forme d'ester méthylique. Après la N-alkylation, l'acide peut être déprotégé, ce qui permet le couplage d'amines et d'alcools comme auparavant. Cette différence explique également le manque relatif d'acylindazoles SCB identifiés, car l'acylation de Friedel-Crafts d'un indazole ne se produit généralement pas en C3, ce qui nécessite des modifications supplémentaires et ajoute une complexité supplémentaire à la synthèse.
Exemples de cannabinoïdes synthétiques
Les composés tels que JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200 sont des exemples de divers cannabinoïdes synthétiques qui sont synthétisés selon les voies susmentionnées. Lessubstituants de l'anneau indole (queues) ont été modifiés dans cette rangée, ce qui change leur affinité pour le CB1R : 12,9 ± 3,4 pour JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM pour JWH-018, 1,0 nM pour AM-2201 (avec une puissance croissante).
Dans la rangée ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 et UR-144, les groupes attachés sont remplacés (le groupe naphthyle de JWH-018 par d'autres), ce qui modifie également leur affinité CB1R : 0,69 nM pour ADBICA, 5,1 nM pour PB-22, 9,00 ± 5,00 nM pour JWH-018, 11,00 nM pour JWH-250, 150 nM pour UR-144 (avec une réduction de la puissance).
Lessynthèses de divers composés ont lieu dans des conditions similaires avec des changements de réactifs et de charges, ce qui offre de nombreuses possibilités aux chimistes.
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