La dextroamphétamine (D-AMP) appartient à une classe de stimulants du système nerveux central. La Food and Drug Administration des États-Unis la classe dans la liste II des substances à fort potentiel d'abus. Les médicaments à libération immédiate et retardée d'amphétamine sont approuvés par la FDA pour le traitement du TDAH et de la narcolepsie chez les adultes et les enfants. La dextroamphétamine se distingue de son reflet, la lévoamphétamine, par une stimulation plus prononcée du système nerveux due à la dopamine, et moindre due à la norépinéphrine.
Synthèse de la dextroamphétamine à partir du P2P
Propriétés physico-chimiques et formes de la substance.
Fondamentalement, la dextroamphétamine, ainsi que le racémate d'amphétamine, se présente sous la forme d'un liquide huileux volatil incolore avec une odeur caractéristique de "poisson" et est bien soluble dans les solvants organiques. Son point d'ébullition est de 200-203 °C. L'énantiomère peut avoir un aspect poudreux avec la formation de petits "cailloux" de couleur blanche ou jaune clair/crème, avec une faible odeur, faiblement hygroscopique, partiellement soluble dans l'eau lorsqu'il se présente sous la forme d'un comprimé. On le trouve le plus souvent sous forme de sulfate, de chlorhydrate, de sucrate et très rarement sous forme de phosphate. En règle générale, la dextroamphétamine fait partie de divers médicaments tels que "Aderral" et "Dexedrine", où elle se trouve sous forme de sucrate et de sulfate à des concentrations de 25% du volume total. Elle fait également partie de "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", où elle se trouve à l'état proactif de dimésylate de lysdexamphétamine ; la fermentation avec la l-lysine la métabolise en la forme active de d-amphétamine ; "Dexedrine". D'autres noms commerciaux de médicaments incluent : Sulfate de dexédrine, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betaphedrine, Diocurb, Dextrostat.
Pharmacocinétique.
Lorsqu'elle est administrée, l'amphétamine est métabolisée par hydroxylation, le principal cytochrome étant le CYP2D6, bêta-hydroxylation (DBH) et désamination oxydative (FMO3) ; d'autres enzymes sont moins impliquées dans le métabolisme de l'amphétamine, telles que la butyrate-CoA ligase et la glycine-N-acyltransférase. La biodisponibilité (à pH gastro-intestinal inchangé) atteint 70-75 % pour le racémate et jusqu'à 80-83 % pour la dextroamphétamine. La liaison avec les protéines plasmatiques atteint 15-30% selon diverses sources chez les personnes en bonne santé, le volume de distribution est modéré, la substance passe activement la barrière hémato-encéphalique avec un coefficient variable de 17p. La T1/2 est d'environ 7 à 15 heures, en fonction de nombreux facteurs, y compris le pH de l'urine (avec une accélération de la demi-vie pour des valeurs plus faibles). Imax - 15-70 minutes. La dose létale de l'isomère d de l'amphétamine n'a pas été étudiée ; toutefois, les données extrapolées disponibles sur le racémate standard du sulfate d'amphétamine (98-130 mg/kg) permettent de tirer des conclusions théoriques sur des valeurs importantes de DL 50 de 5-10%. L'amphétamine est éliminée selon des indicateurs qualitatifs presque identiques à ceux des métabolites connus, mais le volume d'acide hippurique, de glycuronide de benzoyle et de noréphédrine est nettement inférieur (60 % des données totales), ce qui est dû à la spécificité de ce racémate dans le contexte du métabolisme au niveau de la désamination. Dans les études sur les rongeurs, une diminution prononcée de la génotoxicité a été prouvée par rapport au racémate d'amphétamine standard à la dose de 4600 mg/ml.
Mécanisme d'action.
Le mécanisme d'action pharmacodynamique ne diffère pratiquement pas de celui de la forme fondamentale de l'amphétamine. Par l'inhibition et la réversion des transporteurs de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine, l'interaction avec TAAR1, qui conduit finalement à une augmentation de la concentration des monoamines et des catécholamines simultanément dans la fente synaptique (l'espace est large de 10 à 50 nm entre les membranes, les bords sont renforcés par des contacts intercellulaires). Une caractéristique importante de la dextroamphétamine est le fait que l'affinité de l'énantiomère droit avec TAAR1 est beaucoup plus grande (de 15 à 30 % selon diverses sources), que VMAT2 capte une plus petite quantité de cet énantiomère et que l'affinité pour le transporteur de la sérotonine est minimale, contrairement à celle de l'énantiomère gauche, et que la charge de systèmes tels que CDK5R1, DLG1 et CAMKIIAA est significativement plus faible avec des effets cliniques équivalents.
Non moins important est le fait scientifique identifié par Novascreen BioSciences Corporation selon lequel, en raison d'une affinité plus faible pour un certain nombre de récepteurs (a1, a2, b-adrénorécepteurs, mu-opioïde, histamine, CCK, NK, GABA, ETeA, et autres), la gravité des effets cliniques secondaires indésirables et d'autres conséquences négatives au niveau moléculaire est significativement plus faible, ce qui détermine la priorité de cette forme particulière de la substance avec la préservation des effets cliniques souhaités correspondants. L'effet net de ces propriétés d'action multiple est que la d-amphétamine augmente la "disponibilité" ou la capacité de concentration des catécholamines dans l'espace extracellulaire en inversant le transport des catécholamines à partir de l'extrémité terminale du neurone, ce qui est également l'une des caractéristiques de l'énantiomère à rotation droite. Les indicateurs d'inhibition de la captation de [3 H] par les synaptosomes du cerveau de rat par l'énantiomère d varient et diffèrent significativement du racémate d'amphétamine. Pour la norépinéphrine, Ki = nM à une valeur de 45-50, pour la dopamine 82-200, pour la 5-HT, les indicateurs varient de 1840 à 3830 dans les modèles de cerveau de rat. Un effet plus "doux" du cycle de dépendance de cette forme d'amphétamine est la conséquence d'une surexpression relativement plus faible de FosB dans le noyau accumbens, de la présence d'effets positifs et de l'absence d'inhibition de CREB par des protéines et des sérines phosphotases, précisément en raison d'une affinité et d'une influence plus faibles sur les systèmes glutamateergique et sérotonine-ergique. Les effets neurochimiques comparés ont également une capacité distinctive ; dans les études de Heal et Wickens, des changements dans l'activité motrice ont été détectés, dont la valeur maximale était 3 à 4 fois inférieure à celle de la prise de chlorhydrate ou de sulfate d'amphétamine, ce qui est directement lié au taux et à la correction moléculaire de l'écoulement de la dopamine dans le striatum du cerveau.
Bien que les expériences in vitro donnent un bon aperçu des mécanismes individuels, l'efficacité de l'amphétamine par rapport à d'autres agonistes monoaminergiques indirects, par exemple les inhibiteurs classiques de la recapture, ne peut être estimée qu'à partir d'expériences in vivo. Nous avons utilisé la microdialyse intracérébrale à double sonde pour explorer les effets in vivo de la d- et de la l-amphétamine chez le rat spontanément hypertendu (SHR), qui a été proposé comme modèle rongeur du TDAH. Les deux isomères de l'amphétamine ont augmenté de manière dose-dépendante les concentrations extracellulaires de noradrénaline dans le cortex préfrontal (PFC) et de dopamine dans le striatum. La pharmacodynamique de leurs effets est typique de ceux rapportés pour les agents libérant des monoamines, c'est-à-dire un début d'action rapide avec des augmentations maximales de l'efflux de noradrénaline et de dopamine survenant entre 30 et 45 minutes, des effets importants (400-450% de la ligne de base pour la noradrénaline et 700-1500% de la ligne de base pour la dopamine), avec un déclin relativement rapide après le maximum. Bien qu'aucun résultat comparatif n'ait été inclus dans cette étude, l'ampleur des augmentations produites par les isomères de l'amphétamine est supérieure à celles rapportées pour les inhibiteurs classiques de la recapture tels que l'atomoxétine ou le bupropion, et il n'y a pas de plafond dose-effet pour les actions de l'amphétamine.
Lorsque l'on compare les effets des médicaments sur l'efflux de catécholamines dans le PFC, il est important de tenir compte de la neuroanatomie très particulière de cette région du cerveau. La densité des sites DAT sur les neurones dopaminergiques du PFC est très faible et, par conséquent, la majeure partie de la dopamine libérée est séquestrée via le NET dans les neurones noradrénergiques. Bien qu'il y ait peu de sites DAT sur les neurones dopaminergiques de la PFC, leur capacité de recapture est suffisante pour que l'amphétamine provoque une libération substantielle de dopamine, bien qu'il ait été suggéré qu'une grande partie de la libération de dopamine dans la PFC provienne des neurones noradrénergiques. Les études menées par Shire Development sur des modèles in vivo ont mis en évidence une différence statistiquement significative. Le D-AMP a influencé différemment les composantes cognitives du contrôle impulsif : la proportion de choix impulsifs a diminué avec le même niveau de récompense, ce qui confirme également l'efficacité de cet énantiomère.
Méthodes d'utilisation et doses.
Le dosage récréatif de l'énantiomère d'amphétamine commence à 40-60 mg par voie orale. En cas de tolérance, le dosage de départ peut être augmenté jusqu'à 120-160 mg en une seule prise orale. En cas d'administration intranasale, il est recommandé d'utiliser une dose initiale de 30 à 50 mg. L'administration parentérale de cette forme n'est autorisée qu'en cas d'obtention d'une solution pure. Les comprimés ou poudres sont recommandés pour une utilisation uniquement par voie orale et intranasale. En cas d'administration parentérale, la dose initiale est de 0,15-0,24 mg/kg.
Présentation clinique de l'intoxication à l'amphétamine.
Les symptômes ci-dessus sont "légers", leur gravité est jusqu'à 40 % inférieure à celle de la forme combinée. Par conséquent, les effets indésirables négatifs tels que la difficulté à uriner, les troubles du rythme cardiaque, l'augmentation de la fréquence cardiaque, l'augmentation de la pression artérielle, l'augmentation de la transpiration, l'augmentation de la température corporelle, les nausées, la dilatation des pupilles se produisent exclusivement à des doses élevées et sont proportionnellement différents par rapport au racémate.
1. Euphorie et sensation d'énergie accrue ;
2. Réveil prolongé ;
3. Idées ou actions grandioses ;
4. Comportement violent ou agressif ;
5. Biais de confirmation ;
6. Labilité de l'humeur ;
7. Comportement caractérisé par des stéréotypes répétés ;
8. Illusions auditives, visuelles ou tactiles ;
9. Distorsion de la personnalité ;
10. Suppression de l'appétit.
De plus, les personnes qui utilisent le D-AMP doivent présenter au moins deux des signes suivants pour être diagnostiquées :
1. Tachycardie ;
2. Hypertension artérielle ;
3. Transpiration et frissons fébriles ;
4. Nausées ou vomissements ;
5. Faiblesse musculaire ;
6. Douleur ou gêne derrière le sternum ;
7. Agitation psychomotrice ;
8. Dilatation de la pupille.
Les symptômes de l'intoxication par l'AMP-D comprennent principalement des signes de complications cardiovasculaires et nerveuses. Les troubles respiratoires sont moins fréquents.
Troubles cardiaques : l'hypertension et la tachycardie sont les plus fréquents lors de l'administration de faibles doses. Une bradycardie initiale est également possible en raison d'une augmentation du tonus parasympathique. Les arythmies (supraventriculaires sont fréquentes) peuvent être causées par une crise sympathique ou un blocage des canaux sodiques rapides. L'ischémie et l'infarctus du myocarde sont provoqués par un spasme coronarien qui atteint son maximum 30 minutes après l'utilisation intranasale de D-AMP et coïncide avec le pic de concentration du médicament dans le sang. D'autres spasmes coronaires peuvent se développer après 90 minutes, associés à l'accumulation de métabolites de l'AMP-D. Une augmentation de l'agrégation plaquettaire entraîne la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux coronaires. De plus, la demande en oxygène du myocarde augmente. Une complication rare est la rupture aortique.
Instructions spéciales, interactions avec d'autres substances.
Les contre-indications absolues à l'utilisation de toute forme d'amphétamine sont les suivantes : athérosclérose vasculaire grave, toute maladie cardiovasculaire symptomatique, prise de MAO (et 14 jours après la dernière utilisation d'un médicament de ce groupe), glaucome, hyperthyroïdie.
La règle "non-ADIOS" :
Non-alcool - il n'est pas recommandé de l'utiliser avec de l'alcool.
Non-Dissociatifs - il n'est pas recommandé d'utiliser des médicaments dissociatifs.
Non-iMAO - il n'est pas recommandé de l'utiliser avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase.
Non-opiacés - il n'est pas recommandé d'utiliser ce médicament avec des agonistes des récepteurs opioïdes.
Non stimulants - il n'est pas recommandé de l'utiliser avec des stimulants.
1. L'utilisation de l'AMP-D avec des médicaments du groupe des inhibiteurs de la PDE-5 augmente le risque de développer des effets secondaires des deux substances. Effets secondaires les plus courants : maux de tête sévères de nature spasmodique, nausées. L'incidence de l'apparition de conditions critiques graves est faible.
2. Lors de l'utilisation de D-AMP avec de la marijuana, il y a un risque d'augmentation de la pression artérielle, de maux de tête, de tremblements fins, de sécheresse de la bouche. La probabilité de développer des états critiques graves est faible.
3. Lors de l'utilisation de D-AMP avec des neuroleptiques/tranquillisants, il y a un risque élevé de nivellement des effets principaux de D-AMP. La probabilité de développer des conditions critiques sévères est faible (dans les cas où il n'y a pas de contre-indications à la prise de neuroleptiques).
4. Il n'est pas recommandé d'utiliser D-AMP pendant un traitement avec des médicaments antibactériens, antiviraux et antifongiques, des hormones, des anticoagulants.
5. Il est déconseillé d'utiliser D-AMP pendant toute manipulation chirurgicale et dans le temps avant et après celle-ci pendant une certaine période (la période est identifiée individuellement).
6. Il est déconseillé d'utiliser D-AMP si l'on a diagnostiqué un trouble du système cardiovasculaire, des reins, du foie, des poumons ou du système nerveux central.
7. Il est déconseillé d'utiliser la D-AMP pendant la grossesse et l'allaitement.
Dans deux études publiées antérieurement, Jasinski et Krishnan ont comparé les effets subjectifs de l'IR d-amphétamine chez des volontaires humains expérimentés en matière de drogues, lorsque ces composés étaient administrés par voie intraveineuse et par voie orale. Dans l'essai où ils ont comparé ces composés après administration orale, la d-amphétamine à LI (40 mg (29,6 mg de d-amphétamine base)) a provoqué une augmentation statistiquement significative par rapport au placebo de la "préférence pour la drogue" sur l'échelle du Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), alors que la dose équivalente de d-amph (100 mg, par voie orale) n'a pas eu d'effet. En outre, l'effet pharmacologique maximal du d-amph a été considérablement retardé par rapport à celui de la d-amphétamine à libération immédiate, soit 3 heures contre 1,5 à 2 heures. Lorsque la d-amphétamine a été administrée à une dose plus élevée de 150 mg, elle a augmenté de manière significative le score DQRS "goût pour la drogue" dans une mesure équivalente à celle de la d-amphétamine à libération immédiate (40 mg, par voie orale). Cependant, l'effet maximal de la dose plus élevée de d-amfétamine a été encore plus tardif, à 4 heures. Lorsque la voie intraveineuse a été explorée, la d-amfétamine à LI (20 mg par voie intraveineuse) a produit un score maximal de "goût pour la drogue" 20 minutes après l'administration, ce qui coïncidait avec la Cmax plasmatique. En revanche, la dose équivalente de d-amph (50 mg par voie intraveineuse) n'a pas augmenté de manière significative le "Dug liking" par rapport au placebo, et la Cmax de la d-amphétamine plasmatique est survenue beaucoup plus tard, à 2,0 h. Les deux composés ont produit des valeurs AUC0-24h équivalentes, mais par rapport à la dose équivalente de d-amphétamine IR, la Cmax de la d-amphétamine plasmatique était trois fois plus petite pour la lisdexamfétamine et le tmax était trois fois plus grand.
Premiers soins en cas de surdosage.
Le mécanisme de toxicité est principalement lié à un excès de dopamine, de norépinéphrine et de sérotonine extracellulaires. Le syndrome clinique primaire se traduit par des effets neurologiques et cardiovasculaires importants, mais les complications secondaires peuvent concerner les reins, les muscles, les poumons et le système digestif. L'hyperactivité, l'hyperthermie, la tachycardie, la tachypnée, la mydriase, les tremblements, les convulsions et l'altération de l'état mental sont quelques-uns des signes et symptômes les plus courants de l'intoxication par les amphétamines. Le diagnostic peut être confirmé par la détection d'amphétamine dans le contenu de l'estomac ou les vomissures, ou par une analyse toxicologique positive des urines pour les drogues illicites. Un dépistage faussement positif des amphétamines peut survenir à la suite d'un surdosage en trazodone ou en bupropion. Il n'existe pas d'antidote pour la toxicité des amphétamines, mais le charbon actif est un traitement d'urgence. Chez les patients qui peuvent boire en toute sécurité, il est recommandé d'administrer du charbon actif à raison de 1 à 2 g/kg jusqu'à 100 g par voie orale si l'ingestion a eu lieu au cours de l'heure précédente. La toxicité liée aux amphétamines nécessite une prise en charge par le contrôle des signes du système nerveux central et cardiovasculaire menaçant le pronostic vital dans un environnement calme.
Indications pour se rendre à l'hôpital ou appeler une ambulance : troubles ou absence de conscience, troubles de l'élocution, de l'activité motrice, manque d'orientation dans l'espace et dans le temps, douleur intense derrière le sternum durant plus d'une demi-heure, augmentation de la température corporelle de plus de 38,0 °C ou hyperthermie durant plus d'une demi-heure, augmentation de la pression artérielle de plus de 180/110 mmHg sans effet d'un traitement hypotenseur.
1. Le traitement des patients dont la tension artérielle est supérieure à 140/95 mm Hg comprend un comprimé de bêta-bloquant sans activité sympathomimétique intrinsèque, un comprimé d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, après 30 minutes - un comprimé de tranquillisant (0,25 mg d'alprazolam).
2. Chez les patients souffrant d'anxiété intense, d'attaques de panique, de psychose : un comprimé de tranquillisant et un comprimé de neuroleptique à effet sédatif, aide psychologique, psychothérapie d'urgence.
3. Chez les patients présentant une douleur au sternum, une gêne dans la poitrine : un comprimé d'inhibiteurs calciques lents de 3ème génération, réduction réflexe de la fréquence cardiaque, un comprimé d'un inhibiteur de l'ECA de 3ème génération OU un comprimé d'un agoniste des effets imidazolines OU un comprimé ; si le syndrome douloureux ne s'atténue pas dans les 20 minutes, il est alors recommandé de se rendre à l'hôpital.
4. En cas d'augmentation de la température corporelle ne dépassant pas 37,5°C, une observation dynamique d'une demi-heure est prescrite. Un traitement pharmacologique n'est pas nécessaire. Si l'hyperthermie persiste pendant plus d'une demi-heure (en l'absence de causes externes), il est recommandé de se rendre à l'hôpital.
5. Chez les patients souffrant de maux de tête intenses, il est recommandé d'utiliser des antispasmodiques en combinaison avec des plantes médicinales sédatives ou des tranquillisants à faible dose. Si le mal de tête est associé à des vomissements, une injection intramusculaire de métoclopramide 2,0 ml est recommandée. Les nausées isolées et la dyspepsie fonctionnelle ne nécessitent pas de traitement pharmacologique.
6. En cas de tremblements, de convulsions modérées ou d'agitation psychomotrice légère, il est recommandé d'administrer des tranquillisants. Il est fortement déconseillé d'utiliser des neuroleptiques dans ces cas.
Un bêta-bloquant tel que le propranolol peut aider à gérer les tachyarythmies cardiaques. En cas d'hypertension sévère, le nitroprussiate intraveineux peut être envisagé (commencer par 0,5 à 1 mcg/kg par minute et titrer selon les besoins). Des liquides intraveineux doivent être administrés car ils combattent l'hyperthermie, aident à maintenir la fonction rénale et favorisent l'élimination de l'amphétamine et de ses analogues. En cas d'agitation grave, les cliniciens doivent envisager un traitement agressif pour éviter l'hypertension maligne, la rhabdomyolyse, l'hyperthermie et les crises d'épilepsie. Les données soutiennent l'utilisation de fortes doses de benzodiazépines pour traiter la psychose et l'agitation liées à un surdosage d'amphétamine. Dans les cas où l'agitation, le délire et les troubles du mouvement ne répondent pas aux benzodiazépines, des thérapies de seconde ligne peuvent être administrées, notamment des antipsychotiques tels que la ziprasidone ou l'halopéridol, des agonistes centraux des alpha-adrénorécepteurs tels que la dexmédétomidine, ou du propofol. La paralysie neuromusculaire, l'intubation et des mesures de refroidissement actif peuvent être nécessaires dans les cas graves. Chez les patients présentant une tachycardie, obtenir un ECG et envisager une télémétrie. Utiliser des fluides intraveineux et la sédation pour contrôler les symptômes cardiaques. En cas d'hypertension sévère, envisager l'administration de nitroprussiate par voie intraveineuse. L'administration d'une solution saline normale à 0,9 % et la surveillance de la créatine kinase (CK), des électrolytes et de la créatinine constituent la meilleure façon de gérer la rhabdomyolyse.
Il existe des rapports de cas concernant la cardiomyopathie de Takotsubo (TTC), également connue sous le nom de cardiomyopathie induite par le stress, qui est déclenchée par une overdose d'amphétamines. Dans un cas, un patient s'est présenté aux urgences après avoir ingéré 30 comprimés de sel d'amphétamine avec des symptômes de douleur thoracique et d'essoufflement. Au moment de la consultation, les enzymes cardiaques étaient élevées, l'électrocardiogramme était normal et la fraction d'éjection (FE) était de 25 à 30 % avec une hypokinésie sévère. Cependant, 24 heures plus tard, les symptômes ont disparu et une nouvelle échocardiographie effectuée trois jours plus tard a montré une FE de 60 % sans anomalie du mouvement de la paroi régionale.
Conditions de détection et règles de stockage.
En règle générale, le racémate d'amphétamine et l'énantiomère d doivent être conservés à l'abri de la lumière et de l'humidité, de préférence à température ambiante ou à une température comprise entre 5 °C et 40 °C. Ils peuvent être conservés dans du papier alimentaire ou dans des emballages en polyéthylène téréphtalate ne contenant pas de métal.
Après une utilisation intranasale unique de dextroamphétamine, la période de détection dans l'urine est d'environ 46 à 72 heures en cas d'utilisation de méthodes de recherche express, et de 120 à 220 heures en cas d'utilisation par voie orale. L'utilisation systématique prolongée de dextroamphétamine n'a pas été étudiée dans le contexte de l'identification des métabolites, bien que l'on sache théoriquement qu'il y a de fortes chances de détecter les principaux métabolites par PFIA ou chromatographie-spectrométrie de masse pendant 1,5 à 2 mois après la dernière utilisation d'amphétamine (ce qui est moins que pour le racémate d'amphétamine). La période de détection des métabolites de la dextroamphétamine dans les cheveux peut aller jusqu'à 2,5-3 mois.
Synthèse de la dextroamphétamine à partir du P2P
Propriétés physico-chimiques et formes de la substance.
Fondamentalement, la dextroamphétamine, ainsi que le racémate d'amphétamine, se présente sous la forme d'un liquide huileux volatil incolore avec une odeur caractéristique de "poisson" et est bien soluble dans les solvants organiques. Son point d'ébullition est de 200-203 °C. L'énantiomère peut avoir un aspect poudreux avec la formation de petits "cailloux" de couleur blanche ou jaune clair/crème, avec une faible odeur, faiblement hygroscopique, partiellement soluble dans l'eau lorsqu'il se présente sous la forme d'un comprimé. On le trouve le plus souvent sous forme de sulfate, de chlorhydrate, de sucrate et très rarement sous forme de phosphate. En règle générale, la dextroamphétamine fait partie de divers médicaments tels que "Aderral" et "Dexedrine", où elle se trouve sous forme de sucrate et de sulfate à des concentrations de 25% du volume total. Elle fait également partie de "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", où elle se trouve à l'état proactif de dimésylate de lysdexamphétamine ; la fermentation avec la l-lysine la métabolise en la forme active de d-amphétamine ; "Dexedrine". D'autres noms commerciaux de médicaments incluent : Sulfate de dexédrine, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betaphedrine, Diocurb, Dextrostat.
Pharmacocinétique.
Lorsqu'elle est administrée, l'amphétamine est métabolisée par hydroxylation, le principal cytochrome étant le CYP2D6, bêta-hydroxylation (DBH) et désamination oxydative (FMO3) ; d'autres enzymes sont moins impliquées dans le métabolisme de l'amphétamine, telles que la butyrate-CoA ligase et la glycine-N-acyltransférase. La biodisponibilité (à pH gastro-intestinal inchangé) atteint 70-75 % pour le racémate et jusqu'à 80-83 % pour la dextroamphétamine. La liaison avec les protéines plasmatiques atteint 15-30% selon diverses sources chez les personnes en bonne santé, le volume de distribution est modéré, la substance passe activement la barrière hémato-encéphalique avec un coefficient variable de 17p. La T1/2 est d'environ 7 à 15 heures, en fonction de nombreux facteurs, y compris le pH de l'urine (avec une accélération de la demi-vie pour des valeurs plus faibles). Imax - 15-70 minutes. La dose létale de l'isomère d de l'amphétamine n'a pas été étudiée ; toutefois, les données extrapolées disponibles sur le racémate standard du sulfate d'amphétamine (98-130 mg/kg) permettent de tirer des conclusions théoriques sur des valeurs importantes de DL 50 de 5-10%. L'amphétamine est éliminée selon des indicateurs qualitatifs presque identiques à ceux des métabolites connus, mais le volume d'acide hippurique, de glycuronide de benzoyle et de noréphédrine est nettement inférieur (60 % des données totales), ce qui est dû à la spécificité de ce racémate dans le contexte du métabolisme au niveau de la désamination. Dans les études sur les rongeurs, une diminution prononcée de la génotoxicité a été prouvée par rapport au racémate d'amphétamine standard à la dose de 4600 mg/ml.
Mécanisme d'action.
Le mécanisme d'action pharmacodynamique ne diffère pratiquement pas de celui de la forme fondamentale de l'amphétamine. Par l'inhibition et la réversion des transporteurs de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine, l'interaction avec TAAR1, qui conduit finalement à une augmentation de la concentration des monoamines et des catécholamines simultanément dans la fente synaptique (l'espace est large de 10 à 50 nm entre les membranes, les bords sont renforcés par des contacts intercellulaires). Une caractéristique importante de la dextroamphétamine est le fait que l'affinité de l'énantiomère droit avec TAAR1 est beaucoup plus grande (de 15 à 30 % selon diverses sources), que VMAT2 capte une plus petite quantité de cet énantiomère et que l'affinité pour le transporteur de la sérotonine est minimale, contrairement à celle de l'énantiomère gauche, et que la charge de systèmes tels que CDK5R1, DLG1 et CAMKIIAA est significativement plus faible avec des effets cliniques équivalents.
Non moins important est le fait scientifique identifié par Novascreen BioSciences Corporation selon lequel, en raison d'une affinité plus faible pour un certain nombre de récepteurs (a1, a2, b-adrénorécepteurs, mu-opioïde, histamine, CCK, NK, GABA, ETeA, et autres), la gravité des effets cliniques secondaires indésirables et d'autres conséquences négatives au niveau moléculaire est significativement plus faible, ce qui détermine la priorité de cette forme particulière de la substance avec la préservation des effets cliniques souhaités correspondants. L'effet net de ces propriétés d'action multiple est que la d-amphétamine augmente la "disponibilité" ou la capacité de concentration des catécholamines dans l'espace extracellulaire en inversant le transport des catécholamines à partir de l'extrémité terminale du neurone, ce qui est également l'une des caractéristiques de l'énantiomère à rotation droite. Les indicateurs d'inhibition de la captation de [3 H] par les synaptosomes du cerveau de rat par l'énantiomère d varient et diffèrent significativement du racémate d'amphétamine. Pour la norépinéphrine, Ki = nM à une valeur de 45-50, pour la dopamine 82-200, pour la 5-HT, les indicateurs varient de 1840 à 3830 dans les modèles de cerveau de rat. Un effet plus "doux" du cycle de dépendance de cette forme d'amphétamine est la conséquence d'une surexpression relativement plus faible de FosB dans le noyau accumbens, de la présence d'effets positifs et de l'absence d'inhibition de CREB par des protéines et des sérines phosphotases, précisément en raison d'une affinité et d'une influence plus faibles sur les systèmes glutamateergique et sérotonine-ergique. Les effets neurochimiques comparés ont également une capacité distinctive ; dans les études de Heal et Wickens, des changements dans l'activité motrice ont été détectés, dont la valeur maximale était 3 à 4 fois inférieure à celle de la prise de chlorhydrate ou de sulfate d'amphétamine, ce qui est directement lié au taux et à la correction moléculaire de l'écoulement de la dopamine dans le striatum du cerveau.
Bien que les expériences in vitro donnent un bon aperçu des mécanismes individuels, l'efficacité de l'amphétamine par rapport à d'autres agonistes monoaminergiques indirects, par exemple les inhibiteurs classiques de la recapture, ne peut être estimée qu'à partir d'expériences in vivo. Nous avons utilisé la microdialyse intracérébrale à double sonde pour explorer les effets in vivo de la d- et de la l-amphétamine chez le rat spontanément hypertendu (SHR), qui a été proposé comme modèle rongeur du TDAH. Les deux isomères de l'amphétamine ont augmenté de manière dose-dépendante les concentrations extracellulaires de noradrénaline dans le cortex préfrontal (PFC) et de dopamine dans le striatum. La pharmacodynamique de leurs effets est typique de ceux rapportés pour les agents libérant des monoamines, c'est-à-dire un début d'action rapide avec des augmentations maximales de l'efflux de noradrénaline et de dopamine survenant entre 30 et 45 minutes, des effets importants (400-450% de la ligne de base pour la noradrénaline et 700-1500% de la ligne de base pour la dopamine), avec un déclin relativement rapide après le maximum. Bien qu'aucun résultat comparatif n'ait été inclus dans cette étude, l'ampleur des augmentations produites par les isomères de l'amphétamine est supérieure à celles rapportées pour les inhibiteurs classiques de la recapture tels que l'atomoxétine ou le bupropion, et il n'y a pas de plafond dose-effet pour les actions de l'amphétamine.
Lorsque l'on compare les effets des médicaments sur l'efflux de catécholamines dans le PFC, il est important de tenir compte de la neuroanatomie très particulière de cette région du cerveau. La densité des sites DAT sur les neurones dopaminergiques du PFC est très faible et, par conséquent, la majeure partie de la dopamine libérée est séquestrée via le NET dans les neurones noradrénergiques. Bien qu'il y ait peu de sites DAT sur les neurones dopaminergiques de la PFC, leur capacité de recapture est suffisante pour que l'amphétamine provoque une libération substantielle de dopamine, bien qu'il ait été suggéré qu'une grande partie de la libération de dopamine dans la PFC provienne des neurones noradrénergiques. Les études menées par Shire Development sur des modèles in vivo ont mis en évidence une différence statistiquement significative. Le D-AMP a influencé différemment les composantes cognitives du contrôle impulsif : la proportion de choix impulsifs a diminué avec le même niveau de récompense, ce qui confirme également l'efficacité de cet énantiomère.
Méthodes d'utilisation et doses.
Le dosage récréatif de l'énantiomère d'amphétamine commence à 40-60 mg par voie orale. En cas de tolérance, le dosage de départ peut être augmenté jusqu'à 120-160 mg en une seule prise orale. En cas d'administration intranasale, il est recommandé d'utiliser une dose initiale de 30 à 50 mg. L'administration parentérale de cette forme n'est autorisée qu'en cas d'obtention d'une solution pure. Les comprimés ou poudres sont recommandés pour une utilisation uniquement par voie orale et intranasale. En cas d'administration parentérale, la dose initiale est de 0,15-0,24 mg/kg.
Présentation clinique de l'intoxication à l'amphétamine.
Les symptômes ci-dessus sont "légers", leur gravité est jusqu'à 40 % inférieure à celle de la forme combinée. Par conséquent, les effets indésirables négatifs tels que la difficulté à uriner, les troubles du rythme cardiaque, l'augmentation de la fréquence cardiaque, l'augmentation de la pression artérielle, l'augmentation de la transpiration, l'augmentation de la température corporelle, les nausées, la dilatation des pupilles se produisent exclusivement à des doses élevées et sont proportionnellement différents par rapport au racémate.
1. Euphorie et sensation d'énergie accrue ;
2. Réveil prolongé ;
3. Idées ou actions grandioses ;
4. Comportement violent ou agressif ;
5. Biais de confirmation ;
6. Labilité de l'humeur ;
7. Comportement caractérisé par des stéréotypes répétés ;
8. Illusions auditives, visuelles ou tactiles ;
9. Distorsion de la personnalité ;
10. Suppression de l'appétit.
De plus, les personnes qui utilisent le D-AMP doivent présenter au moins deux des signes suivants pour être diagnostiquées :
1. Tachycardie ;
2. Hypertension artérielle ;
3. Transpiration et frissons fébriles ;
4. Nausées ou vomissements ;
5. Faiblesse musculaire ;
6. Douleur ou gêne derrière le sternum ;
7. Agitation psychomotrice ;
8. Dilatation de la pupille.
Les symptômes de l'intoxication par l'AMP-D comprennent principalement des signes de complications cardiovasculaires et nerveuses. Les troubles respiratoires sont moins fréquents.
Troubles cardiaques : l'hypertension et la tachycardie sont les plus fréquents lors de l'administration de faibles doses. Une bradycardie initiale est également possible en raison d'une augmentation du tonus parasympathique. Les arythmies (supraventriculaires sont fréquentes) peuvent être causées par une crise sympathique ou un blocage des canaux sodiques rapides. L'ischémie et l'infarctus du myocarde sont provoqués par un spasme coronarien qui atteint son maximum 30 minutes après l'utilisation intranasale de D-AMP et coïncide avec le pic de concentration du médicament dans le sang. D'autres spasmes coronaires peuvent se développer après 90 minutes, associés à l'accumulation de métabolites de l'AMP-D. Une augmentation de l'agrégation plaquettaire entraîne la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux coronaires. De plus, la demande en oxygène du myocarde augmente. Une complication rare est la rupture aortique.
Instructions spéciales, interactions avec d'autres substances.
Les contre-indications absolues à l'utilisation de toute forme d'amphétamine sont les suivantes : athérosclérose vasculaire grave, toute maladie cardiovasculaire symptomatique, prise de MAO (et 14 jours après la dernière utilisation d'un médicament de ce groupe), glaucome, hyperthyroïdie.
La règle "non-ADIOS" :
Non-alcool - il n'est pas recommandé de l'utiliser avec de l'alcool.
Non-Dissociatifs - il n'est pas recommandé d'utiliser des médicaments dissociatifs.
Non-iMAO - il n'est pas recommandé de l'utiliser avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase.
Non-opiacés - il n'est pas recommandé d'utiliser ce médicament avec des agonistes des récepteurs opioïdes.
Non stimulants - il n'est pas recommandé de l'utiliser avec des stimulants.
1. L'utilisation de l'AMP-D avec des médicaments du groupe des inhibiteurs de la PDE-5 augmente le risque de développer des effets secondaires des deux substances. Effets secondaires les plus courants : maux de tête sévères de nature spasmodique, nausées. L'incidence de l'apparition de conditions critiques graves est faible.
2. Lors de l'utilisation de D-AMP avec de la marijuana, il y a un risque d'augmentation de la pression artérielle, de maux de tête, de tremblements fins, de sécheresse de la bouche. La probabilité de développer des états critiques graves est faible.
3. Lors de l'utilisation de D-AMP avec des neuroleptiques/tranquillisants, il y a un risque élevé de nivellement des effets principaux de D-AMP. La probabilité de développer des conditions critiques sévères est faible (dans les cas où il n'y a pas de contre-indications à la prise de neuroleptiques).
4. Il n'est pas recommandé d'utiliser D-AMP pendant un traitement avec des médicaments antibactériens, antiviraux et antifongiques, des hormones, des anticoagulants.
5. Il est déconseillé d'utiliser D-AMP pendant toute manipulation chirurgicale et dans le temps avant et après celle-ci pendant une certaine période (la période est identifiée individuellement).
6. Il est déconseillé d'utiliser D-AMP si l'on a diagnostiqué un trouble du système cardiovasculaire, des reins, du foie, des poumons ou du système nerveux central.
7. Il est déconseillé d'utiliser la D-AMP pendant la grossesse et l'allaitement.
Dans deux études publiées antérieurement, Jasinski et Krishnan ont comparé les effets subjectifs de l'IR d-amphétamine chez des volontaires humains expérimentés en matière de drogues, lorsque ces composés étaient administrés par voie intraveineuse et par voie orale. Dans l'essai où ils ont comparé ces composés après administration orale, la d-amphétamine à LI (40 mg (29,6 mg de d-amphétamine base)) a provoqué une augmentation statistiquement significative par rapport au placebo de la "préférence pour la drogue" sur l'échelle du Drug Rating Questionnaire - Subject (DQRS), alors que la dose équivalente de d-amph (100 mg, par voie orale) n'a pas eu d'effet. En outre, l'effet pharmacologique maximal du d-amph a été considérablement retardé par rapport à celui de la d-amphétamine à libération immédiate, soit 3 heures contre 1,5 à 2 heures. Lorsque la d-amphétamine a été administrée à une dose plus élevée de 150 mg, elle a augmenté de manière significative le score DQRS "goût pour la drogue" dans une mesure équivalente à celle de la d-amphétamine à libération immédiate (40 mg, par voie orale). Cependant, l'effet maximal de la dose plus élevée de d-amfétamine a été encore plus tardif, à 4 heures. Lorsque la voie intraveineuse a été explorée, la d-amfétamine à LI (20 mg par voie intraveineuse) a produit un score maximal de "goût pour la drogue" 20 minutes après l'administration, ce qui coïncidait avec la Cmax plasmatique. En revanche, la dose équivalente de d-amph (50 mg par voie intraveineuse) n'a pas augmenté de manière significative le "Dug liking" par rapport au placebo, et la Cmax de la d-amphétamine plasmatique est survenue beaucoup plus tard, à 2,0 h. Les deux composés ont produit des valeurs AUC0-24h équivalentes, mais par rapport à la dose équivalente de d-amphétamine IR, la Cmax de la d-amphétamine plasmatique était trois fois plus petite pour la lisdexamfétamine et le tmax était trois fois plus grand.
Premiers soins en cas de surdosage.
Le mécanisme de toxicité est principalement lié à un excès de dopamine, de norépinéphrine et de sérotonine extracellulaires. Le syndrome clinique primaire se traduit par des effets neurologiques et cardiovasculaires importants, mais les complications secondaires peuvent concerner les reins, les muscles, les poumons et le système digestif. L'hyperactivité, l'hyperthermie, la tachycardie, la tachypnée, la mydriase, les tremblements, les convulsions et l'altération de l'état mental sont quelques-uns des signes et symptômes les plus courants de l'intoxication par les amphétamines. Le diagnostic peut être confirmé par la détection d'amphétamine dans le contenu de l'estomac ou les vomissures, ou par une analyse toxicologique positive des urines pour les drogues illicites. Un dépistage faussement positif des amphétamines peut survenir à la suite d'un surdosage en trazodone ou en bupropion. Il n'existe pas d'antidote pour la toxicité des amphétamines, mais le charbon actif est un traitement d'urgence. Chez les patients qui peuvent boire en toute sécurité, il est recommandé d'administrer du charbon actif à raison de 1 à 2 g/kg jusqu'à 100 g par voie orale si l'ingestion a eu lieu au cours de l'heure précédente. La toxicité liée aux amphétamines nécessite une prise en charge par le contrôle des signes du système nerveux central et cardiovasculaire menaçant le pronostic vital dans un environnement calme.
Indications pour se rendre à l'hôpital ou appeler une ambulance : troubles ou absence de conscience, troubles de l'élocution, de l'activité motrice, manque d'orientation dans l'espace et dans le temps, douleur intense derrière le sternum durant plus d'une demi-heure, augmentation de la température corporelle de plus de 38,0 °C ou hyperthermie durant plus d'une demi-heure, augmentation de la pression artérielle de plus de 180/110 mmHg sans effet d'un traitement hypotenseur.
1. Le traitement des patients dont la tension artérielle est supérieure à 140/95 mm Hg comprend un comprimé de bêta-bloquant sans activité sympathomimétique intrinsèque, un comprimé d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, après 30 minutes - un comprimé de tranquillisant (0,25 mg d'alprazolam).
2. Chez les patients souffrant d'anxiété intense, d'attaques de panique, de psychose : un comprimé de tranquillisant et un comprimé de neuroleptique à effet sédatif, aide psychologique, psychothérapie d'urgence.
3. Chez les patients présentant une douleur au sternum, une gêne dans la poitrine : un comprimé d'inhibiteurs calciques lents de 3ème génération, réduction réflexe de la fréquence cardiaque, un comprimé d'un inhibiteur de l'ECA de 3ème génération OU un comprimé d'un agoniste des effets imidazolines OU un comprimé ; si le syndrome douloureux ne s'atténue pas dans les 20 minutes, il est alors recommandé de se rendre à l'hôpital.
4. En cas d'augmentation de la température corporelle ne dépassant pas 37,5°C, une observation dynamique d'une demi-heure est prescrite. Un traitement pharmacologique n'est pas nécessaire. Si l'hyperthermie persiste pendant plus d'une demi-heure (en l'absence de causes externes), il est recommandé de se rendre à l'hôpital.
5. Chez les patients souffrant de maux de tête intenses, il est recommandé d'utiliser des antispasmodiques en combinaison avec des plantes médicinales sédatives ou des tranquillisants à faible dose. Si le mal de tête est associé à des vomissements, une injection intramusculaire de métoclopramide 2,0 ml est recommandée. Les nausées isolées et la dyspepsie fonctionnelle ne nécessitent pas de traitement pharmacologique.
6. En cas de tremblements, de convulsions modérées ou d'agitation psychomotrice légère, il est recommandé d'administrer des tranquillisants. Il est fortement déconseillé d'utiliser des neuroleptiques dans ces cas.
Un bêta-bloquant tel que le propranolol peut aider à gérer les tachyarythmies cardiaques. En cas d'hypertension sévère, le nitroprussiate intraveineux peut être envisagé (commencer par 0,5 à 1 mcg/kg par minute et titrer selon les besoins). Des liquides intraveineux doivent être administrés car ils combattent l'hyperthermie, aident à maintenir la fonction rénale et favorisent l'élimination de l'amphétamine et de ses analogues. En cas d'agitation grave, les cliniciens doivent envisager un traitement agressif pour éviter l'hypertension maligne, la rhabdomyolyse, l'hyperthermie et les crises d'épilepsie. Les données soutiennent l'utilisation de fortes doses de benzodiazépines pour traiter la psychose et l'agitation liées à un surdosage d'amphétamine. Dans les cas où l'agitation, le délire et les troubles du mouvement ne répondent pas aux benzodiazépines, des thérapies de seconde ligne peuvent être administrées, notamment des antipsychotiques tels que la ziprasidone ou l'halopéridol, des agonistes centraux des alpha-adrénorécepteurs tels que la dexmédétomidine, ou du propofol. La paralysie neuromusculaire, l'intubation et des mesures de refroidissement actif peuvent être nécessaires dans les cas graves. Chez les patients présentant une tachycardie, obtenir un ECG et envisager une télémétrie. Utiliser des fluides intraveineux et la sédation pour contrôler les symptômes cardiaques. En cas d'hypertension sévère, envisager l'administration de nitroprussiate par voie intraveineuse. L'administration d'une solution saline normale à 0,9 % et la surveillance de la créatine kinase (CK), des électrolytes et de la créatinine constituent la meilleure façon de gérer la rhabdomyolyse.
Il existe des rapports de cas concernant la cardiomyopathie de Takotsubo (TTC), également connue sous le nom de cardiomyopathie induite par le stress, qui est déclenchée par une overdose d'amphétamines. Dans un cas, un patient s'est présenté aux urgences après avoir ingéré 30 comprimés de sel d'amphétamine avec des symptômes de douleur thoracique et d'essoufflement. Au moment de la consultation, les enzymes cardiaques étaient élevées, l'électrocardiogramme était normal et la fraction d'éjection (FE) était de 25 à 30 % avec une hypokinésie sévère. Cependant, 24 heures plus tard, les symptômes ont disparu et une nouvelle échocardiographie effectuée trois jours plus tard a montré une FE de 60 % sans anomalie du mouvement de la paroi régionale.
Conditions de détection et règles de stockage.
En règle générale, le racémate d'amphétamine et l'énantiomère d doivent être conservés à l'abri de la lumière et de l'humidité, de préférence à température ambiante ou à une température comprise entre 5 °C et 40 °C. Ils peuvent être conservés dans du papier alimentaire ou dans des emballages en polyéthylène téréphtalate ne contenant pas de métal.
Après une utilisation intranasale unique de dextroamphétamine, la période de détection dans l'urine est d'environ 46 à 72 heures en cas d'utilisation de méthodes de recherche express, et de 120 à 220 heures en cas d'utilisation par voie orale. L'utilisation systématique prolongée de dextroamphétamine n'a pas été étudiée dans le contexte de l'identification des métabolites, bien que l'on sache théoriquement qu'il y a de fortes chances de détecter les principaux métabolites par PFIA ou chromatographie-spectrométrie de masse pendant 1,5 à 2 mois après la dernière utilisation d'amphétamine (ce qui est moins que pour le racémate d'amphétamine). La période de détection des métabolites de la dextroamphétamine dans les cheveux peut aller jusqu'à 2,5-3 mois.
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