Introduction
Ladézocine, vendue sous le nom de marque Dalgan, est un analgésique opioïde atypique utilisé dans le traitement de la douleur. Il est utilisé par perfusion intraveineuse et par injection intramusculaire. La dézocine est un modulateur des récepteurs opioïdes, agissant comme agoniste partiel des récepteurs μ- et κ-opioïdes. Elle présente un profil d'effets similaire à celui des opioïdes apparentés agissant sur les récepteurs μ-opioïdes, notamment l'analgésie et l'euphorie. Cependant, contrairement à d'autres opioïdes agissant sur les récepteurs κ-opioïdes, la dézocine ne produit pas d'effets secondaires tels que la dysphorie ou les hallucinations, quelle que soit la dose thérapeutique utilisée.
La dézocine fait partie du groupe des benzomorphes, un groupe d'opioïdes. Elle est apparentée à d'autres opioïdes benzomorphes, tels que la pentazocine. La dézocine est inhabituelle parmi les opioïdes car elle est l'une des rares amines primaires connues pour être actives comme opioïdes (avec la bisnortilidine, un métabolite actif de la tilidine).
La dézocine [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5α-méthyl-5,11-méthanobenzocyclodécen-31-ol, bromhydrate] est une poudre cristalline blanche pâle. est une poudre cristalline blanc pâle. Il n'a pas d'odeur apparente. Le sel est soluble à 20 mg/mL et une solution à 2 % a un pH de 4,6.
La synthèse de la dézocine commence par la condensation de la 1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone avec le 1,5-dibromopentane à l'aide de NaH ou de tert-butoxyde de potassium. On obtient ainsi la 1-(5-bromopentyl)-1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone, qui est ensuite cyclisée avec NaH pour produire la 5-méthyl-3-méthoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthanobenzocyclodécen-13-one. Le produit est ensuite traité avec du chlorhydrate d'hydroxylamine pour donner un oxime. Une réaction de réduction dans l'hydrogène gazeux produit un mélange isomérique, à partir duquel le produit final est cristallisé et clivé avec du HBr.
La dézocine fait partie du groupe des benzomorphes, un groupe d'opioïdes. Elle est apparentée à d'autres opioïdes benzomorphes, tels que la pentazocine. La dézocine est inhabituelle parmi les opioïdes car elle est l'une des rares amines primaires connues pour être actives comme opioïdes (avec la bisnortilidine, un métabolite actif de la tilidine).
La dézocine [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5α-méthyl-5,11-méthanobenzocyclodécen-31-ol, bromhydrate] est une poudre cristalline blanche pâle. est une poudre cristalline blanc pâle. Il n'a pas d'odeur apparente. Le sel est soluble à 20 mg/mL et une solution à 2 % a un pH de 4,6.
La synthèse de la dézocine commence par la condensation de la 1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone avec le 1,5-dibromopentane à l'aide de NaH ou de tert-butoxyde de potassium. On obtient ainsi la 1-(5-bromopentyl)-1-méthyl-7-méthoxy-2-tétralone, qui est ensuite cyclisée avec NaH pour produire la 5-méthyl-3-méthoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-méthanobenzocyclodécen-13-one. Le produit est ensuite traité avec du chlorhydrate d'hydroxylamine pour donner un oxime. Une réaction de réduction dans l'hydrogène gazeux produit un mélange isomérique, à partir duquel le produit final est cristallisé et clivé avec du HBr.
Matériel et verrerie.
- Ballon à fond rond de 10 L (RBF) ou réacteur discontinu ;
- Ballons à fond rond de 2 L et 200 mL ;
- Agitateur magnétique ou supérieur ;
- Thermomètre de laboratoire (0 °C à 100 °C) ;
- Entonnoir séparateur de 2 L ;
- Ballon d'azote gazeux de ~50 L (1 bar) ;
- Appareil de distillation sous vide ;
- Appareil de distillation sous vide ; Rotovap (grand) ;
- Source de vide;
- Baguette de verre et spatule ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Balance de laboratoire (de 0,1 à 1000 g) ;
- 2 L x2 ; 1 L x2 ; 500 mL x2 ; 100 mL x3 Béchers ;
- Fiole de Buchner et entonnoir, 2 L ;
- Condenseur à reflux;
- Appareil de Parr de 200 mL ou RBF de 500 mL ;
- Source d'hydrogène gazeux (H2) ;
- KitTLC (facultatif) ;
- Bain-marie.
Réactifs.
- 238 g (2,14 mol) de tert-BuOK ;
- 366 g (1,91 mol) de 7-méthoxy-1-méthyl-2-tétralone (1) ;
- 2,8 L d'alcool tert-butylique (tert-BuOH) ;
- 1,330 kg (5,76 mol) de 1,5-Dibromopentane ;
- 1,0 g d'iodure de sodium (NaI) ;
- ~ 1,5 L Eau distillée (H2O) ;
- ~300 mL de benzène ;
- 750 mL Diméthylformamide (DMF) ;
- 12,6 g, 0,299 mol Hydrure de sodium (NaH) dispersion à 57% dans l'huile minérale ;
- ~500 mL Éther diéthylique (Et2O) ;
- 14 g, 0.2 mol Chlorhydrate d'hydroxylamine (NH2OH*HCl) ;
- 16,5 g, 0,2 mol Acétate de sodium (AcONa) ;
- 450 mL Méthanol (MeOH) ;
- ~ 500 g Sulfate de magnésium (MgSO4) ;
- 3 cuillères à café (14,8 mL) de Ni/Raney ;
- 100 ml d'éthanol (EtOH) ;
- 50 ml Hydroxyde d'ammonium (NH4OH) aq. solution concentrée ;
- 60 ml Acide bromhydrique 48% (HBr) ;
- ~ 200 mL Acide chlorhydrique (HCl) conc ;
- ~ 50 g de charbon actif ;
- ~200 mL Hexane.
Point d'ébullition : 392,6 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 269-270 °C ;
Poids moléculaire : 245,36 g/mole ;
Densité : 1,082 g/mL ;
Numéro CAS : 53648-55-8.
Procédure
1-(5-bromopentyl)-7-méthoxy-1-méthyl-2-tétralone (2)
Une solution de 238 g (2,14 mol) de tert-BuOK et de 366 g (1,91 mol) de 7-méthoxy-1-méthyl-2-tétralone (1 ) dans 1,3 L de tert-BuOH sous N2 a été agitée pendant 45 minutes. Cette solution a été ajoutée pendant 30 minutes à une solution agitée de 1,330 kg (5,76 mol) de 1,5-dibromopentane et de 1,0 g de NaI dans 1,5 L de tert-BuOH sous N2 dans un ballon à fond rond de 10 L ou dans un réacteur discontinu. Le mélange a été agité pendant 2 heures, concentré à 1,5 L et dilué avec H2O, et la couche organique a été séparée. La coucheaqueuse a été extraite avec C6H6 et les parties organiques combinées ont été lavées avec de l'acide dilué suivi de H2O, séchées (MgSO4), concentrées et distillées pour donner 443 g de 1-(5-bromopentyl)-7-méthoxy-1-méthyl-2-tétralone, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
Une solution de 238 g (2,14 mol) de tert-BuOK et de 366 g (1,91 mol) de 7-méthoxy-1-méthyl-2-tétralone (1 ) dans 1,3 L de tert-BuOH sous N2 a été agitée pendant 45 minutes. Cette solution a été ajoutée pendant 30 minutes à une solution agitée de 1,330 kg (5,76 mol) de 1,5-dibromopentane et de 1,0 g de NaI dans 1,5 L de tert-BuOH sous N2 dans un ballon à fond rond de 10 L ou dans un réacteur discontinu. Le mélange a été agité pendant 2 heures, concentré à 1,5 L et dilué avec H2O, et la couche organique a été séparée. La coucheaqueuse a été extraite avec C6H6 et les parties organiques combinées ont été lavées avec de l'acide dilué suivi de H2O, séchées (MgSO4), concentrées et distillées pour donner 443 g de 1-(5-bromopentyl)-7-méthoxy-1-méthyl-2-tétralone, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
Dans une procédure typique, une solution de 92 g (0,271 mol) de 1-(5-bromopentyl)-7-méthoxy-1-méthyl-2-tétralone (2 ) dans 250 ml de DMF a été ajoutée lentement à un mélange agité de NaH (12,6 g, 0,299 mol d'une dispersion à 57% dans l'huile minérale) lavé sans huile minérale et 500 ml de DMF dans 2L RBF avec un condensateur à reflux. Le mélange réactionnel a été chauffé à 85 °C pendant 3 h. La dilution du mélange avec H2O suivie d'une extraction avec Et2O, d'un séchage avec MgSO4 et d'une distillation a donné 45,6 g (65%) de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,11-méthanobenzocyclodécen-13-one, b.p. 150-175 °С (0,5 mm Hg). Le distillat s'est solidifié. Une partie a été recristallisée à partir de n-hexane et avait une p.m. de 68-76 °C.5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,11-méthanobenzocyclodécen-13-one oxime (4)
Une solution de NH2OH a été préparée en mélangeant NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) et AcONa (16,5 g, 0,2 mol) dans 450 ml de MeOH. Après 1 h, le mélange a été filtré et le filtrat a été traité avec 10 g (0,04 mol) de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,11-méthanobenzocyclodécen-13-one (3). Après 5 h de reflux dans 2 L RBF avec condenseur à reflux, la solution a été concentrée à 200 mL, et après refroidissement et filtrage, 8,0 g d' oxime (4), p.m. 174-176 °C, ont été obtenus.
Une solution de NH2OH a été préparée en mélangeant NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) et AcONa (16,5 g, 0,2 mol) dans 450 ml de MeOH. Après 1 h, le mélange a été filtré et le filtrat a été traité avec 10 g (0,04 mol) de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,11-méthanobenzocyclodécen-13-one (3). Après 5 h de reflux dans 2 L RBF avec condenseur à reflux, la solution a été concentrée à 200 mL, et après refroidissement et filtrage, 8,0 g d' oxime (4), p.m. 174-176 °C, ont été obtenus.
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-méthoxy-5a-méthyl-5,1-méthanobenzocyclodécen-13b-amine HCI (5)
Procédure de réduction. Dans une réduction typique, un mélange de 18,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,11-méthanobenzocyclodécen-13-one oxime, 3 cuillères à café (14,8 ml) de Ni/Raney, 100 ml d'EtOH et 50 ml de NH4OH concentré a été hydrogéné dans un appareil Parr à 45 psi (3,1 bar) et 50 °С. Le catalyseur a été éliminé et le fitrate a été concentré et distillé pour donner 13,1 g d'huile, p.b. 140-143 °С (0,2 mm Hg). L'analyse GC-MS a révélé deux isomères (95:5). La conversion en sel HCl a donné, après recristallisation à partir de H2O, 9,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-méthoxy-5a-méthyl-5,1-méthanobenzocyclodécen-13b-amine HCl (5), p.m. 311-312 °С.
Procédure de réduction. Dans une réduction typique, un mélange de 18,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-méthoxy-5-méthyl-5,11-méthanobenzocyclodécen-13-one oxime, 3 cuillères à café (14,8 ml) de Ni/Raney, 100 ml d'EtOH et 50 ml de NH4OH concentré a été hydrogéné dans un appareil Parr à 45 psi (3,1 bar) et 50 °С. Le catalyseur a été éliminé et le fitrate a été concentré et distillé pour donner 13,1 g d'huile, p.b. 140-143 °С (0,2 mm Hg). L'analyse GC-MS a révélé deux isomères (95:5). La conversion en sel HCl a donné, après recristallisation à partir de H2O, 9,5 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-méthoxy-5a-méthyl-5,1-méthanobenzocyclodécen-13b-amine HCl (5), p.m. 311-312 °С.
[Note de Patton : vous pouvez utiliser l'hydrogénation sans pression en faisant barboter du gaz hydrogène (H2) dans la solution. Dans ce cas, il faut également ajouter deux fois ou plus de catalyseur Ni/Re. Considérez que le temps de réaction sera multiplié par 4 ou plus. Vérifier la réaction par TLC].
Dézocine (6)
Clivage du groupe CH3O-. Dans une procédure typique, 3,0 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-méthoxy-5a-méthyl-5,11-méthanobenzo-cyclodécen-13p-amine (5) ont été chauffés à reflux pendant 30 minutes dans 60 mL de HBr à 48% sous N2. Lasolution a été concentrée et le résidu recristallisé à partir de H2O (traité avec du C activé) pour donner le phénol Dezocine (6), p.m. 269-270°С.
Clivage du groupe CH3O-. Dans une procédure typique, 3,0 g de 5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-méthoxy-5a-méthyl-5,11-méthanobenzo-cyclodécen-13p-amine (5) ont été chauffés à reflux pendant 30 minutes dans 60 mL de HBr à 48% sous N2. Lasolution a été concentrée et le résidu recristallisé à partir de H2O (traité avec du C activé) pour donner le phénol Dezocine (6), p.m. 269-270°С.
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