Je n'ai pas eu l'occasion d'en parler, mais j'ai eu l'occasion d'en parler avec des gens qui n'étaient pas d'accord avec moi.
Tout d'abord, on commence avec l'α-bromopropiophénone. Si l'on ne dispose pas de ce précurseur, il faudra le fabriquer à partir de propiophénone facilement disponible et bon marché. Il existe de nombreuses façons de transformer le propiophénone en α-bromopropiophénone, mais la meilleure est la suivante :
Bromation sélective avec le bromure de cuivre(II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Résumé
Un système hétérogène composé de bromure de cuivre(II) dans l'acétate de chloroforme et d'éthyle permet de réaliser une bromation sélective des cétones. Ce système est le plus propre et le plus direct pour la bromation sélective rapporté à ce jour. Le présent article traite de la bromation sélective des hydroxyacétophénones.
Voici une revue générale du processus de bromation des cétones (en particulier des acétophénones) avec CuBr2 dans un solvant éthylacétate/chloroforme à reflux 1:1.
Procédure générale pour la bromation hétérogène à l'aide de bromure de cuivre(II)
Le bromure de cuivre(II) a été finement broyé, sans séchage, dans un mortier et un pilon jusqu'à environ 80 mesh pour assurer une grande surface de réaction. Le bromure de cuivre(II) (0,050 mol) a été placé dans un erlenmeyer équipé d'un condenseur à reflux, et de l'acétate d'éthyle (25 ml) a été ajouté et porté à reflux sur une plaque chauffante à agitateur magnétique. Le composé à bromer (0,030 mole ; il est conseillé d'utiliser un léger excès pour éviter la possibilité de dibromation) a été dissous ou dilué dans du chloroforme chaud (25 ml) (ou 25 ml supplémentaires d'acétate d'éthyle si le composé n'est pas soluble dans le chloroforme) et ajouté à la fiole. Le mélange réactionnel résultant a été porté à reflux sous agitation vigoureuse pour assurer une exposition complète du bromure de cuivre(II) au milieu réactionnel jusqu'à ce que la réaction soit complète, comme en témoigne le changement de couleur de la solution du vert à l'ambre, la disparition de tout solide noir et l'arrêt de l'évolution du bromure d'hydrogène. Avec de nombreux composés, la bromation a été estimée, à partir de la composition des bromures de cuivre mélangés récupérés, à 90-95 % en 30-60 minutes, même si la couleur vert foncé persiste beaucoup plus longtemps. La couleur a pu être éliminée par décoloration avec le Norit A après élimination du bromure de cuivre(I) par filtration. Une période d'induction variant avec le matériau de départ a été observée dans chaque cas. Le bromure de cuivre(I) a été recueilli par filtration et bien lavé avec de l'acétate d'éthyle. La récupération du bromure de cuivre(I) était de 96 à 100 % dans tous les cas. Les solvants ont été éliminés du filtrat sous pression réduite, sauf lorsque le produit avait un point d'ébullition bas, une propriété qui nécessitait une distillation fractionnée.
Quoi qu'il en soit, une fois que vous avez votre α-bromopropiophénone, vous avez deux possibilités. La méthode la moins pratique consiste à isoler d'abord l'α-bromopropiophénone pour l'utiliser ensuite dans la réaction suivante (fastidieux et malodorant, à moins, bien sûr, que vous n'ayez déjà de l'α-bromopropiophénone à votre disposition) :
Gardez à l'esprit que l'α-pyrrolidino-propiophénone est l'un de leurs modèles expérimentaux, mais pour l'exemple de réaction expérimentale, ils utilisent de la diéthylamine pour fabriquer de l'α-diéthylamino-propiophénone. En remplaçant la diéthylamine par la pyrrolidine dans cette réaction, on obtient l'α-pyrrolidino-propiophénone souhaitée.
Tiré de Chem. Abs. Vol. 56, 2384g et/ou US Pat. 3,001,910 (1961) :
"1145 g d'α-bromopropiophénone et 850 g de diéthylamine sont combinés sous agitation et chauffés au bain-marie jusqu'à ébullition. Le précipité est filtré sous aspiration et lavé avec du benzène. Le filtrat est agité avec du chlorure d'hydrogène aqueux, la solution aqueuse est rendue alcaline et éthérée. La solution débarrassée de l'éther est fractionnée. Le point d'ébullition (6 mm) est de 140°C et le rendement de 800g. La base est dissoute dans l'acétate d'éthyle et précipitée avec du chlorure d'hydrogène isopropanolique. Après filtration par aspiration et lavage à l'éther, le rendement est de 750 g (80 %) et le point de fusion de 168 °C."
Une façon bien meilleure et pratique de procéder est de commencer là où la synthèse de l'α-bromopropiophénone dans l'acétate d'éthyle/chloroforme à reflux s'est arrêtée : en remplaçant la pyridine par la pyrrolidine, on obtiendra l'α-pyrrolidino-propiophénone désirée.
Préparation des sels de benzoylpyridinium substitués
"Les bromures de pyridinium peuvent être préparés directement à partir du filtrat contenant l'α-bromo-cétone brute par addition d'un léger excès (0,03 mol) de pyridine suivi d'un chauffage au bain-marie. Une autre procédure consistait à éliminer l'acétate de chloroforme et d'éthyle sous pression réduite et à dissoudre l'α-bromo-cétone brute (lachrymatoire !) dans l'acétone avant d'ajouter la pyridine. Cette dernière méthode a parfois donné des produits bruts qui étaient moins décolorés et avaient des points de fusion plus élevés. Les deux méthodes ont donné de bons rendements."
Je pense que 24 heures suffisent pour réaliser la transformation souhaitée. Il en faudrait probablement moins. On pourrait facilement évaluer la progression de la réaction en observant le lent dépôt de sel de pyridine. De plus, il n'y a pas de crainte de formation de produits secondaires significatifs car la nature de la structure α-pyrrolidino-propiophénone évite toute formation de contaminant pyrazine. Si c'est le cas, l'α-pyrrolidino-propriophénone devrait être le seul matériau récupéré. Il ne fait aucun doute que cette synthèse est idéale car on passe directement de la propiophénone commerciale au produit final α-pyrrolidino-propiophénone sans avoir recours à la distillation sous vide dans ce qui est fondamentalement un processus "one-pot" (un seul pot).
Quant au dosage, je ne sais pas. Les comprimés qui devaient être fabriqués, selon le brevet, devaient idéalement contenir 25 mg de produit chacun. Ils devaient être pris chaque jour à chaque repas, soit une dose journalière moyenne de 75 mg. Les effets secondaires étaient une baisse temporaire de la tension artérielle, avec l'absence souhaitable de toute réaction hypertensive observée (bon pour moi !).
(note de Fidelis : ceci se trouvait à droite de la section "US Pat. 3,001,910" mais dans sa propre petite boîte, je n'étais pas sûr de l'endroit exact où la placer) Bromation/amination possible en une seule étape ?
Ref : J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
En ce qui concerne l'amination directe des α-bromocétones avec des hétérocycles, le tableau II (p. 3460) de cet article présente des rendements de 66 à 99 % pour diverses α-pyridino-acétophénones. Cela suggère fortement que passer immédiatement de la phase de réaction CHCl3-EtOAc à la substition avec la pyrrolidine est la meilleure et la plus sûre façon de procéder. Comme personne n'aime manipuler l'α-bromopropiophénone lachrymatoire, cette modification permet de rationaliser le processus du début à la fin. Je me demande si un sel du produit souhaité précipite, ou simplement un sel de la pyrrolidine elle-même ? Ou même s'il y a un sel précipité ?
Je commencerais par concentrer le mélange CHCl3/EtOAc (pb 77/82°C), laver le concentré avec du NaOH dilué puis de l'eau. Ensuite, la phase organique est extraite avec du HCl 10%, les extraits acides sont regroupés et soigneusement basifiés, le produit est extrait dans un solvant approprié et l'amine est précipitée avec du gaz HCl sec. Mais qui sait ? Peut-être que le solvant peut simplement être évaporé pour donner une base cristalline.
α-bromation simple de la propiophénone avec un rendement de 95
Je cite :
"Parmi les nombreuses façons d'α-bromer les cétones, nous avons obtenu d'excellents résultats avec le CuBr2 dans du CHCl3-EtOAc à reflux.
Tiré de :
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Procédure générale :
2-Bromocylcododécanone
La cyclododécanone (9,1 g, 0,050 mol), le chloroforme (50 mL) et l'acétate d'éthyle (50 mL) ont été placés dans un ballon à trois cols de 250 mL équipé d'un agitateur magnétique, d'un tube d'admission d'azote et d'un condenseur à reflux. Du bromure cuivrique en poudre (22,3 g, 0,10 mol) a été ajouté par petites portions sur une période de 2 heures, le mélange réactionnel étant maintenu à 75-80°C tandis qu'un courant constant d'azote gazeux traversait la solution réactionnelle. La couleur verte de chaque portion a disparu avant l'ajout de la portion suivante. Une fois l'addition terminée, la solution a été chauffée pendant 1,5 heure jusqu'à ce que la couleur verte et le bromure cuivreux foncé disparaissent, refroidie et filtrée, et le bromure cuivreux solide et incolore a été lavé avec 25 ml de chloroforme. Le filtrat combiné et les lavages ont été évaporés par rotation et le résidu huileux a été redissous dans 200 mL d'éther diéthylique, lavé avec de l'eau (50 mL), du bicarbonate de sodium à 5 % (2×50 mL) et de la saumure (50 mL), puis séché sur du sulfate de sodium. Après filtration, évaporation rotative du solvant et refroidissement (-10°C), l'huile obtenue s'est solidifiée pour donner des cristaux de couleur crème (11,8g, 90%) de 2-bromocyclododécanone.
L'α-Bromopropiophénone a été préparée à l'échelle de 100 mmol (addition 1,5 h, agitation 1,5 h) sous forme d'huile. Rendement 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
D'après le tableau I, la réaction avec le propiophénone a duré 5 heures au total avec un rendement de 95 %.
Tout d'abord, on commence avec l'α-bromopropiophénone. Si l'on ne dispose pas de ce précurseur, il faudra le fabriquer à partir de propiophénone facilement disponible et bon marché. Il existe de nombreuses façons de transformer le propiophénone en α-bromopropiophénone, mais la meilleure est la suivante :
Bromation sélective avec le bromure de cuivre(II)
L.C. King & G.K. Ostrum
J. Org. Chem.29, 3459-3461 (1964)
Résumé
Un système hétérogène composé de bromure de cuivre(II) dans l'acétate de chloroforme et d'éthyle permet de réaliser une bromation sélective des cétones. Ce système est le plus propre et le plus direct pour la bromation sélective rapporté à ce jour. Le présent article traite de la bromation sélective des hydroxyacétophénones.
Voici une revue générale du processus de bromation des cétones (en particulier des acétophénones) avec CuBr2 dans un solvant éthylacétate/chloroforme à reflux 1:1.
Procédure générale pour la bromation hétérogène à l'aide de bromure de cuivre(II)
Le bromure de cuivre(II) a été finement broyé, sans séchage, dans un mortier et un pilon jusqu'à environ 80 mesh pour assurer une grande surface de réaction. Le bromure de cuivre(II) (0,050 mol) a été placé dans un erlenmeyer équipé d'un condenseur à reflux, et de l'acétate d'éthyle (25 ml) a été ajouté et porté à reflux sur une plaque chauffante à agitateur magnétique. Le composé à bromer (0,030 mole ; il est conseillé d'utiliser un léger excès pour éviter la possibilité de dibromation) a été dissous ou dilué dans du chloroforme chaud (25 ml) (ou 25 ml supplémentaires d'acétate d'éthyle si le composé n'est pas soluble dans le chloroforme) et ajouté à la fiole. Le mélange réactionnel résultant a été porté à reflux sous agitation vigoureuse pour assurer une exposition complète du bromure de cuivre(II) au milieu réactionnel jusqu'à ce que la réaction soit complète, comme en témoigne le changement de couleur de la solution du vert à l'ambre, la disparition de tout solide noir et l'arrêt de l'évolution du bromure d'hydrogène. Avec de nombreux composés, la bromation a été estimée, à partir de la composition des bromures de cuivre mélangés récupérés, à 90-95 % en 30-60 minutes, même si la couleur vert foncé persiste beaucoup plus longtemps. La couleur a pu être éliminée par décoloration avec le Norit A après élimination du bromure de cuivre(I) par filtration. Une période d'induction variant avec le matériau de départ a été observée dans chaque cas. Le bromure de cuivre(I) a été recueilli par filtration et bien lavé avec de l'acétate d'éthyle. La récupération du bromure de cuivre(I) était de 96 à 100 % dans tous les cas. Les solvants ont été éliminés du filtrat sous pression réduite, sauf lorsque le produit avait un point d'ébullition bas, une propriété qui nécessitait une distillation fractionnée.
Quoi qu'il en soit, une fois que vous avez votre α-bromopropiophénone, vous avez deux possibilités. La méthode la moins pratique consiste à isoler d'abord l'α-bromopropiophénone pour l'utiliser ensuite dans la réaction suivante (fastidieux et malodorant, à moins, bien sûr, que vous n'ayez déjà de l'α-bromopropiophénone à votre disposition) :
Gardez à l'esprit que l'α-pyrrolidino-propiophénone est l'un de leurs modèles expérimentaux, mais pour l'exemple de réaction expérimentale, ils utilisent de la diéthylamine pour fabriquer de l'α-diéthylamino-propiophénone. En remplaçant la diéthylamine par la pyrrolidine dans cette réaction, on obtient l'α-pyrrolidino-propiophénone souhaitée.
Tiré de Chem. Abs. Vol. 56, 2384g et/ou US Pat. 3,001,910 (1961) :
"1145 g d'α-bromopropiophénone et 850 g de diéthylamine sont combinés sous agitation et chauffés au bain-marie jusqu'à ébullition. Le précipité est filtré sous aspiration et lavé avec du benzène. Le filtrat est agité avec du chlorure d'hydrogène aqueux, la solution aqueuse est rendue alcaline et éthérée. La solution débarrassée de l'éther est fractionnée. Le point d'ébullition (6 mm) est de 140°C et le rendement de 800g. La base est dissoute dans l'acétate d'éthyle et précipitée avec du chlorure d'hydrogène isopropanolique. Après filtration par aspiration et lavage à l'éther, le rendement est de 750 g (80 %) et le point de fusion de 168 °C."
Une façon bien meilleure et pratique de procéder est de commencer là où la synthèse de l'α-bromopropiophénone dans l'acétate d'éthyle/chloroforme à reflux s'est arrêtée : en remplaçant la pyridine par la pyrrolidine, on obtiendra l'α-pyrrolidino-propiophénone désirée.
Préparation des sels de benzoylpyridinium substitués
"Les bromures de pyridinium peuvent être préparés directement à partir du filtrat contenant l'α-bromo-cétone brute par addition d'un léger excès (0,03 mol) de pyridine suivi d'un chauffage au bain-marie. Une autre procédure consistait à éliminer l'acétate de chloroforme et d'éthyle sous pression réduite et à dissoudre l'α-bromo-cétone brute (lachrymatoire !) dans l'acétone avant d'ajouter la pyridine. Cette dernière méthode a parfois donné des produits bruts qui étaient moins décolorés et avaient des points de fusion plus élevés. Les deux méthodes ont donné de bons rendements."
Je pense que 24 heures suffisent pour réaliser la transformation souhaitée. Il en faudrait probablement moins. On pourrait facilement évaluer la progression de la réaction en observant le lent dépôt de sel de pyridine. De plus, il n'y a pas de crainte de formation de produits secondaires significatifs car la nature de la structure α-pyrrolidino-propiophénone évite toute formation de contaminant pyrazine. Si c'est le cas, l'α-pyrrolidino-propriophénone devrait être le seul matériau récupéré. Il ne fait aucun doute que cette synthèse est idéale car on passe directement de la propiophénone commerciale au produit final α-pyrrolidino-propiophénone sans avoir recours à la distillation sous vide dans ce qui est fondamentalement un processus "one-pot" (un seul pot).
Quant au dosage, je ne sais pas. Les comprimés qui devaient être fabriqués, selon le brevet, devaient idéalement contenir 25 mg de produit chacun. Ils devaient être pris chaque jour à chaque repas, soit une dose journalière moyenne de 75 mg. Les effets secondaires étaient une baisse temporaire de la tension artérielle, avec l'absence souhaitable de toute réaction hypertensive observée (bon pour moi !).
(note de Fidelis : ceci se trouvait à droite de la section "US Pat. 3,001,910" mais dans sa propre petite boîte, je n'étais pas sûr de l'endroit exact où la placer) Bromation/amination possible en une seule étape ?
Ref : J. Org. Chem. 29, 3459-3461 (1964)
En ce qui concerne l'amination directe des α-bromocétones avec des hétérocycles, le tableau II (p. 3460) de cet article présente des rendements de 66 à 99 % pour diverses α-pyridino-acétophénones. Cela suggère fortement que passer immédiatement de la phase de réaction CHCl3-EtOAc à la substition avec la pyrrolidine est la meilleure et la plus sûre façon de procéder. Comme personne n'aime manipuler l'α-bromopropiophénone lachrymatoire, cette modification permet de rationaliser le processus du début à la fin. Je me demande si un sel du produit souhaité précipite, ou simplement un sel de la pyrrolidine elle-même ? Ou même s'il y a un sel précipité ?
Je commencerais par concentrer le mélange CHCl3/EtOAc (pb 77/82°C), laver le concentré avec du NaOH dilué puis de l'eau. Ensuite, la phase organique est extraite avec du HCl 10%, les extraits acides sont regroupés et soigneusement basifiés, le produit est extrait dans un solvant approprié et l'amine est précipitée avec du gaz HCl sec. Mais qui sait ? Peut-être que le solvant peut simplement être évaporé pour donner une base cristalline.
α-bromation simple de la propiophénone avec un rendement de 95
Je cite :
"Parmi les nombreuses façons d'α-bromer les cétones, nous avons obtenu d'excellents résultats avec le CuBr2 dans du CHCl3-EtOAc à reflux.
Tiré de :
Iodide Catalysis of Oxidations with Dimethyl Sulfoxide.
A Convenient Two-Step Synthesis of α-Diketones from α-Methylene Ketones
D.P. Bauer R.S. Macomber
J. Org. Chem. 40, 1990-1992 (1975)
Procédure générale :
2-Bromocylcododécanone
La cyclododécanone (9,1 g, 0,050 mol), le chloroforme (50 mL) et l'acétate d'éthyle (50 mL) ont été placés dans un ballon à trois cols de 250 mL équipé d'un agitateur magnétique, d'un tube d'admission d'azote et d'un condenseur à reflux. Du bromure cuivrique en poudre (22,3 g, 0,10 mol) a été ajouté par petites portions sur une période de 2 heures, le mélange réactionnel étant maintenu à 75-80°C tandis qu'un courant constant d'azote gazeux traversait la solution réactionnelle. La couleur verte de chaque portion a disparu avant l'ajout de la portion suivante. Une fois l'addition terminée, la solution a été chauffée pendant 1,5 heure jusqu'à ce que la couleur verte et le bromure cuivreux foncé disparaissent, refroidie et filtrée, et le bromure cuivreux solide et incolore a été lavé avec 25 ml de chloroforme. Le filtrat combiné et les lavages ont été évaporés par rotation et le résidu huileux a été redissous dans 200 mL d'éther diéthylique, lavé avec de l'eau (50 mL), du bicarbonate de sodium à 5 % (2×50 mL) et de la saumure (50 mL), puis séché sur du sulfate de sodium. Après filtration, évaporation rotative du solvant et refroidissement (-10°C), l'huile obtenue s'est solidifiée pour donner des cristaux de couleur crème (11,8g, 90%) de 2-bromocyclododécanone.
L'α-Bromopropiophénone a été préparée à l'échelle de 100 mmol (addition 1,5 h, agitation 1,5 h) sous forme d'huile. Rendement 95%, bp 64-66°C (1 mmHg) [lit. bp 110-111°C (3 mmHg)].
D'après le tableau I, la réaction avec le propiophénone a duré 5 heures au total avec un rendement de 95 %.
