Introduction
L'index Merck classe le Dimenoxadol dans la catégorie "analgésique" avec la remarque "l'abus conduit à l'accoutumance ou à la dépendance", ce qui indique clairement qu'il s'agit d'une substance de type opiacé. En outre, il s'agit d'une substance contrôlée de l'annexe I. Contrairement à de nombreux autres opiacés, des modifications structurelles mineures suppriment complètement l'activité opiacée. La préparation à partir de l'acide benzilique (3 ) est assez facile mais implique des produits chimiques plutôt désagréables comme le sodium métal. Il existe des étapes de synthèse très simples qui ne nécessitent pas de verrerie spéciale ou de réactifs rares. L'acide benzilique (3 ) peut être préparé en quelques étapes à partir de la vitamine B1 disponible dans le commerce.
Chlorhydrate de 2-(Diméthylamino)éthyl 1-éthoxy-1,1-diphénylacétate :
Point d'ébullition : 444,5 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 170 - 172 °C ;
Poids moléculaire : 363,92 g/mole ;
Masse volumique : N/D ; Numéro de CAS : N/D ; Numéro de série : N/D ; N/D ; N/D ; N/D ; N/D ; N/D ; N/D ; N/D ; N/D ; N/D ; N/D : N/D ;
Numéro CAS : 2424-75-1.
Matériel et verrerie.
- Fioles à fond rond de 2 L, 500 mL et 150 mL ;
- Fiole conique de 5 mL ;
- Condenseur à reflux;
- Agitateur magnétique avec chauffage ;
- Bain-marie et glace ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Source de vide;
- Fiole de Buchner et entonnoir [un filtre de Schott peut être utilisé pour de petites quantités] ;
- Thermomètre de laboratoire (0 °C à 100 °C) ;
- Béchers de 500 ml x2 ; 100 ml x3 ; 50 ml x2 ;
- Baguette de verre et spatule ;
- Fiole conique de 150 ml ;
- Dessiccateur à vide;
- Un bouchon de liège portant un tube plié deux fois à angle droit ;
- Tube de chlorure de calcium ;
- Machine Rotovap;
- Balance de laboratoire (0,005-100g).
- Entonnoir séparateur de 1 L ;
Réactifs.
- 0,135 g de chlorhydrate de thiamine (vitamine B1) ;
- ~ 200 mL Eau distillée ;
- ~515 mL d'éthanol (EtOH absolu) ;
- 0.27 mL Solution aq d'hydroxyde de sodium 3 M (NaOH) ;
- 0,75 mL de benzaldéhyde ;
- 25 mL Acide nitrique concentré ;
- 5 g Hydroxyde de potassium (KOH) ;
- 3 mL Chlorure de thionyle (SOCl2) ;
- 23 g Sodium métal (Na) ;
- ~ 200 mL Éther diéthylique;
- 100 mL Acétone ;
- 20 g Carbonate de potassium (K2CO3) ;
- 13 g Chlorure de 2-(diméthylamino)-éthyle ;
- ~50 mL de solution aq d'acide chlorhydrique 2N (HCl).
Synthèse des précurseurs
Benjoin (1)
Dissoudre 0,135 g de chlorhydrate de thiamine (vitamine B1) [FACILE À ACHETER] dans 0,27 mL d'eau désionisée (ou distillée) dans un flacon conique de 5 mL. Ajouter 1,2 ml d'éthanol et refroidir la solution obtenue dans un bain de glace. Ajouter lentement 0,27 ml d'hydroxyde de sodium 3 M froid, goutte à goutte, en 2 à 3 minutes. Agiter doucement la cuvette pendant l'addition. Mesurer 0,75 ml de benzaldéhyde et l'ajouter au mélange réactionnel. Placer uncondenseur dans la cuvette et faire refluer à ~60 °C pendant 75-80 min, ou boucher la cuvette et la laisser reposer pendant 48 h ou plus. Refroidir le mélange réactionnel à température ambiante. Précipiter la benzoïne en refroidissant le flacon dans un bain de glace. Recueillir le solide par filtration sous vide et laver à l'eau froide .Recristalliser la benzoïne dans l'éthanol.
Benzil (2)
Placer 10 g de benjoin en poudre (1) et 25 ml d'acide nitrique concentré dans un ballon de 150 ml équipé d'un condenseur à eau àreflux et chauffer le ballon sur un bain d'eau bouillante. Il est préférable d'utiliser une fiole dont le col est en verre rodé et qui se raccorde directement au condenseur. Si l'on n'en dispose pas, fixer la fiole au condenseur à l'aide d'un bouchon de liège (pas de bouchon en caoutchouc) et fixer solidement les deux fioles au condenseur pendant le chauffage au bain-marie : les vapeurs nitreuses font pourrir le liège pendant le chauffage et, si l'on n'utilise qu'une seule pince, la fiole peut éventuellement glisser du condenseur, ou bien ce dernier peut tomber latéralement sous son propre poids. Poursuivre le chauffage pendant une heure et demie, lorsque le benjoin cristallin aura été complètement remplacé par le benzyle huileux. Verser alors le mélange dans un bécher d'eau froide ; sous l'effet d'une agitation vigoureuse, l'huile se cristallise en un solide jaune. Filtrer ce dernier à la pompe et laver soigneusement à l'eau pour assurer l'élimination complète de l'acide. Recristalliser à partir d'alcool méthylique ou rectifié. Le benzyle se sépare en cristaux jaunes clairs, p.m. 95 °C, rendement 9 g.
Placer 10 g de benjoin en poudre (1) et 25 ml d'acide nitrique concentré dans un ballon de 150 ml équipé d'un condenseur à eau àreflux et chauffer le ballon sur un bain d'eau bouillante. Il est préférable d'utiliser une fiole dont le col est en verre rodé et qui se raccorde directement au condenseur. Si l'on n'en dispose pas, fixer la fiole au condenseur à l'aide d'un bouchon de liège (pas de bouchon en caoutchouc) et fixer solidement les deux fioles au condenseur pendant le chauffage au bain-marie : les vapeurs nitreuses font pourrir le liège pendant le chauffage et, si l'on n'utilise qu'une seule pince, la fiole peut éventuellement glisser du condenseur, ou bien ce dernier peut tomber latéralement sous son propre poids. Poursuivre le chauffage pendant une heure et demie, lorsque le benjoin cristallin aura été complètement remplacé par le benzyle huileux. Verser alors le mélange dans un bécher d'eau froide ; sous l'effet d'une agitation vigoureuse, l'huile se cristallise en un solide jaune. Filtrer ce dernier à la pompe et laver soigneusement à l'eau pour assurer l'élimination complète de l'acide. Recristalliser à partir d'alcool méthylique ou rectifié. Le benzyle se sépare en cristaux jaunes clairs, p.m. 95 °C, rendement 9 g.
Méthode de synthèse du chlorhydrate de diménoxadol
Acide benzilique (3)
Dissoudre 5 g de benzyle (2 ) dans 15 ml d'éthanol bouillant dans un ballon conique équipé d'un condensateur d'eau à reflux. Ajouter ensuite une solution de 5 g de KOH dans 10 ml d'eau et chauffer le mélange (qui prend rapidement une couleur pourpre) sur un bain-marie bouillant pendant environ 15 minutes. Refroidir et agiter la solution, dont le benzilate de potassium se sépare en fins cristaux. Filtrer le produit à la pompe à l'aide d'un papier filtre résistant aux alcalis ou d'un entonnoir filtrant en verre fritté. Laver les cristaux sur le filtre avec une petite quantité d'éthanol pour éliminer la couleur pourpre, puis égoutter soigneusement.
Pour obtenir l'acide libre, dissoudre le sel de potassium dans 50 ml d'eau froide, filtrer la solution s'il reste un petit résidu non dissous et faire bouillir doucement la solution claire en ajoutant du H2SO4 dilué jusqu'à ce que la séparation de l'acide soit complète. Refroidir la solution et filtrer les cristaux de couleur orange pâle de l'acide benzilique (3) ; laver les cristaux sur le filtre avec de l'eau chaude, bien égoutter et sécher dans un dessiccateur. Rendement de l'acide brut : 4 g. Recristalliser à partir d'une grande quantité d'eau chaude. L'acide benzilique est obtenu sous forme de cristaux incolores, p.m. 150 °C.
L'acide benzilique (3) en poudre sèche (10 g) est introduit dans une fiole conique munie d'un bouchon portant un tube coudé deux fois à angle droit et se terminant par un tube de chlorure de calcium. On ajoute du chlorure de thionyle (3 ml) et le mélange est agité et conservé pendant la nuit. De grands cristaux se forment et, après lavage avec un peu de mélange benzène-pétrole, on obtient une p.m. de 119-120 °C (décomp.). Lerendement est de 10
Éther éthylique de l'acide benzilique (5)
23 g de sodium métal ont été dissous dans 450 ml d'éthanol absolu et chauffés avec 123 g (0,5 mol) d'acide diphénylchloracétique (4 ) dans 2 L de RBF sur un bain-marie pendant 30 min, et l'alcool a été distillé dans le vide. Le résidu, dissous dans l'eau, a été agité avec de l'éther, puis acidifié et à nouveau agité avec de l'éther. L'éther a été évaporé et le résidu, environ 100 g, a été recristallisé à partir d'éthanol pour donner l'éther éthylique de l'acide benzilique, p.m. 110-111 °C (lit. 114 °C).
23 g de sodium métal ont été dissous dans 450 ml d'éthanol absolu et chauffés avec 123 g (0,5 mol) d'acide diphénylchloracétique (4 ) dans 2 L de RBF sur un bain-marie pendant 30 min, et l'alcool a été distillé dans le vide. Le résidu, dissous dans l'eau, a été agité avec de l'éther, puis acidifié et à nouveau agité avec de l'éther. L'éther a été évaporé et le résidu, environ 100 g, a été recristallisé à partir d'éthanol pour donner l'éther éthylique de l'acide benzilique, p.m. 110-111 °C (lit. 114 °C).
Chlorhydrate de diménoxadol (6)
25 g d'éther éthylique de l'acide benzilique (5) ont été portés à ébullition dans 100 ml d'acétone avec 20 g de carbonate de potassium et 13 g de chlorure de 2-(diméthylamino)-éthyle dans 500 RBF pendant 24 h au bain-marie. L'acétone a été éliminée par distillation et le résidu a été réparti entre l'éther et l'eau, la solution aqueuse alcaline a de nouveau été agitée avec de l'éther et le mélange avec l'éther aété extrait avec du HCl 2N jusqu'à ce que les extraits soient clairement acides . L' eau a été évaporée sous vide et le résidu recristallisé à partir d'éthanol pour donner 65 % de chlorhydrate de diménoxadol (6), p.m. 165-166 °C.
25 g d'éther éthylique de l'acide benzilique (5) ont été portés à ébullition dans 100 ml d'acétone avec 20 g de carbonate de potassium et 13 g de chlorure de 2-(diméthylamino)-éthyle dans 500 RBF pendant 24 h au bain-marie. L'acétone a été éliminée par distillation et le résidu a été réparti entre l'éther et l'eau, la solution aqueuse alcaline a de nouveau été agitée avec de l'éther et le mélange avec l'éther aété extrait avec du HCl 2N jusqu'à ce que les extraits soient clairement acides . L' eau a été évaporée sous vide et le résidu recristallisé à partir d'éthanol pour donner 65 % de chlorhydrate de diménoxadol (6), p.m. 165-166 °C.
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