Neurobiologie de la dépendance à long terme.
La toxicomanie est un processus pathologique très complexe et de longue durée qui se produit et se poursuit dans le cerveau et qui est régulé par divers facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux. La découverte reproductible la plus importante dans l'étude de la toxicomanie a été le fait que l'abus de substances psychoactives active le système dopaminergique mésolimbique, qui renforce les sources pharmacologiques et naturelles du système de récompense. Le système mésolimbique se compose des structures suivantes : neurones dopaminergiques (aire tegmentale ventrale), leurs axones (régions terminales des noyaux adjacents et du cortex préfrontal).
Les psychostimulants, l'alcool, la nicotine, les opiacés, le THC agissent sur ce système, ce qui entraîne une augmentation des concentrations synaptiques de dopamine. Ces substances ont des récepteurs spécifiques dans certaines parties du cerveau, l'effet final de leur action est une augmentation du taux de dopamine dans le système mésolimbique. Il est bien connu que le principal mécanisme du système des médiateurs est l'activité médiée par les récepteurs. Les médiateurs chimiques, dans ce cas, sont des macromolécules ordinaires (souvent des protéines) qui remplissent deux fonctions principales : la reconnaissance et la transformation (transduction). En conséquence, chaque récepteur possède deux domaines : la liaison à l'effecteur et la liaison au ligand ; ce dernier comporte des sites hydrophiles et lipophiles, et la liaison du ligand contribue à une modification de la structure du récepteur.
Les types les plus courants de mécanismes effecteurs des récepteurs :
1. Récepteurs couplés aux protéines G (Gs, Gi, Gq, G13) ;
2. Récepteurs de canaux ioniques ;
3. Récepteurs catalytiques ;
4. Récepteurs régulant l'expression des gènes.
L'une des réalisations les plus importantes et généralement significatives en termes d'étude de l'abus de substances psychoactives a été l'identification des cibles des principaux types de drogues, qui est le résultat de nombreux travaux sur le développement de méthodes de liaison des radioligands, l'étude des caractéristiques biochimiques des sites de liaison des drogues, la biologie moléculaire du clonage et de l'identification de ces structures. Le tableau 1 présente les principaux types de substances psychoactives et leurs récepteurs cibles.
Les substances psychoactives ont la capacité d'augmenter ou de diminuer les propriétés régulatrices des récepteurs (tableau 2). Ces changements, qui s'effectuent par le biais de mécanismes génétiques, sont associés au développement d'une tolérance aux substances et/ou d'un syndrome de sevrage. Les résultats des recherches passées ont soutenu l'idée que la localisation de l'effet cellulaire direct des substances psychoactives est exclusivement homogène. Cependant, à l'heure actuelle, de nombreux types d'interactions entre les substances psychoactives et le récepteur sont connus. Par exemple, on pensait que la nicotine avait une seule classe de centres de liaison. Or, on connaît déjà l'existence de nombreux récepteurs oligomériques qui sont liés et activés par la nicotine.
La variété des types de récepteurs et les modalités croisées des interactions entre la substance psychoactive et le récepteur sont de plus en plus importantes. Auparavant, on pensait que la consommation de drogues entraînait des changements dans les centres de liaison spécifiques, dans les mécanismes d'inactivation ou dans les niveaux de ligands endogènes. À l'heure actuelle, la variété des récepteurs de drogues nous incite à déterminer s'il y a des changements dans la structure de la molécule réceptrice ou dans le nombre de ces récepteurs à la surface des neurones. L'abus de drogues a également des conséquences à long terme en raison de l'activation de l'expression des gènes sous l'effet de la drogue.
La dépendance aux opioïdes.
Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la dépendance aux opioïdes.
L'hypothèse de l'AMPc. L'activation des récepteurs opioïdes entraîne une diminution de l'activité de l'adénylate cyclase, ce qui conduit à une diminution du niveau d'AMPc intracellulaire. Ce phénomène a été découvert par Shrama (avec d'autres chercheurs) lorsqu'ils ont mis en évidence une diminution des niveaux d'AMPc intracellulaire après avoir ajouté de la morphine à une culture de cellules de neuroblastome. Cependant, en cas d'exposition continue, le niveau d'AMPc revient à la normale et, avec la fixation d'un antagoniste des récepteurs opioïdes, la concentration d'AMPc dépasse les valeurs de contrôle. Cela montre que la résistance et la dépendance se forment au niveau cellulaire.
On peut supposer que les processus d'adaptation dans la voie de signalisation de l'AMPc contribuent à l'émergence de la résistance et de la dépendance aux opioïdes. C'est ce que l'on a appelé l'hypothèse de l'AMPc dans la dépendance aux opioïdes. L'exposition chronique aux opioïdes a provoqué l'induction de l'adénylate cyclase et de la protéine kinase A, mais après le sevrage des opioïdes, on a constaté une diminution spectaculaire de la concentration de ces enzymes. En outre, on a constaté que les trois types de récepteurs opioïdes avaient développé une résistance. On a également découvert que le mécanisme de développement de la résistance aux agonistes du récepteur kappa consiste en une déconnexion du récepteur de la protéine G, médiée par la kinase du récepteur bêta-adrénergique.
Modifications de la conductivité des ions. L'activation des récepteurs opioïdes peut modifier la perméabilité des membranes aux ions potassium. L'activation de la protéine kinase C peut affaiblir l'activité des récepteurs opioïdes et affecter la conductivité des ions.
Modifications des ligands endogènes. L'utilisation chronique de morphine provoque une réaction d'inhibition de la synthèse des opioïdes endogènes, ce qui entraîne une dépendance aux opioïdes et un syndrome de sevrage. Il a été démontré que les agonistes opioïdes réduisent l'expression de l'ARNm de la prosencéphaline.
Dépendance à l'alcool.
Système GABAergique. L'étude des effets de l'alcool sur la capture des ions chlore (CL-) médiée par le GABA dans les "micro-sacs" du cerveau (membranes isolées et fusionnées de cellules cérébrales) a révélé une augmentation de la capture des CL-. L'alcool pourrait donc renforcer l'inhibition des neurones par le GABA. Chaque récepteur GABA est constitué de cinq sous-unités qui forment un canal au centre du complexe. La consommation chronique d'alcool réduit la fonction du récepteur GABA et, par conséquent, des doses plus faibles d'antagonistes GABA sont nécessaires pour provoquer des crises. Une prise unique d'alcool a augmenté le courant de CL induit par le GABA dans les microcircuits du cerveau chez la souris, mais un effet similaire ne s'est pas produit après une prise régulière d'alcool. Les résultats des analyses ont montré que la prise régulière d'alcool par les rats entraînait une diminution du niveau d'ARNm de l'une des sous-unités alpha du récepteur (c'est-à-dire la sous-unité alpha 1), ainsi qu'une diminution du niveau de la protéine alpha 1. Ces données confirment l'hypothèse selon laquelle le développement de la résistance est associé à une diminution du nombre de récepteurs GABA.
Le système glutamatergique. L'alcool réduit la transmission du glutamate dans les récepteurs NMDA. On a observé que l'expression de certaines sous-unités des récepteurs NMDA dans le cortex est augmentée chez les personnes souffrant d'une dépendance à l'alcool. Des déviations dans le fonctionnement des récepteurs NMDA (évaluées par la réponse à la kétamine) peuvent contribuer à une réponse subjective à l'ingestion d'éthanol et augmenter le risque de développer un alcoolisme.
Le système sérotonergique. De faibles niveaux d'acide 5-hydroxyindolacétique (CSF HIAA) dans la liqueur sont associés à un développement rapide de l'alcoolisme, à un comportement agressif et à une grande impulsivité. Il existe des preuves que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) - le citalopram et le flucostein - réduisent la consommation d'alcool. La densité des transporteurs de sérotonine était plus faible dans le cortex alcoolique (dans le cortex péricolé et le cortex cingulaire antérieur).
Le système dopaminergique. La consommation chronique d'alcool a été associée à une diminution de l'activité du système dopaminergique mésostrial chez les rongeurs et de la concentration de dopamine et de ses métabolites chez les patients alcooliques. Une diminution de la fonction du système dopaminergique a entraîné des changements adaptatifs compensatoires au niveau des récepteurs D2 (hypersensibilité et augmentation de leur nombre). Les patients alcooliques ayant connu une rechute précoce présentaient de faibles niveaux de dopamine et un nombre accru de récepteurs D2. Il a été proposé d'utiliser cet indicateur comme marqueur biologique du risque de rechute précoce chez les patients souffrant d'alcoolisme chronique. Une recherche d'associations de polymorphisme des gènes des neurotransmetteurs à l'échelle du génome chez les alcooliques européens a montré une prédominance significative du polymorphisme du gène du récepteur D2 (allèle DRD2 TaqI B1).
Le système endocannabinoïde. L'alcoolisme chronique entraîne une diminution du nombre de récepteurs CB1 du système endocannabinoïde et de leur système de transmission du signal, ainsi qu'une augmentation des cannabinoïdes endogènes : arachidonyléthanolamide et 2-arachidonoylglycérol. L'élimination du récepteur CB1 bloque la consommation volontaire d'alcool chez les rats. De même, l'antagoniste CB1, SR141716, réduit la consommation d'alcool chez les rongeurs.
Le système de la glycine. Les récepteurs de la glycine (GlyR) dans le noyau accumbens peuvent servir de cibles à l'alcool lorsqu'il affecte le système dopaminergique mésolimbique. La glycine et la strychnine modifient la concentration extracellulaire de dopamine dans le noyau accumbens, probablement par l'activation et l'inhibition des GlyR. La glycine et la strychnine affectent mutuellement la consommation d'alcool chez les rats Wistar mâles, qui préfèrent l'alcool dans une plus large mesure.
Protéomique de l'alcoolisme. La peroxiredoxine, la créatine kinase, les protéines de liaison aux acides gras sont des protéines dont l'expression est augmentée chez les alcooliques chroniques. L'expression de la synucléine, de la tubuline, de l'énolase est au contraire réduite. Ces protéines sont associées à la neurodégénérescence dans l'alcoolisme chronique, et certaines d'entre elles coïncident avec des changements dans la maladie d'Alzheimer.
La dépendance à la nicotine.
Le système cholinergique. La nicotine affecte les récepteurs cholinergiques dépendants de la nicotine. Différentes combinaisons de sous-unités alpha et bêta forment des récepteurs qui réagissent différemment aux agonistes et aux antagonistes. La sensibilité des récepteurs aux agonistes et aux antagonistes dépend des sous-unités qui les composent. Lorsque les récepteurs sont stimulés par la nicotine, ils deviennent inactifs. Ainsi, la stimulation dopaminergique des neurones du système mésolimbique s'arrête assez rapidement après une exposition à une faible concentration de nicotine. Par conséquent, les effets de la nicotine sont autorégulés et son effet sur le comportement n'est pas aussi prononcé que celui de la cocaïne. Le nombre de sites de liaison change avec l'utilisation constante de la nicotine. Lorsque l'exposition à la nicotine est interrompue chez le rat, l'adénylate cyclase est activée dans l'amygdale. L'activité de l'adénylate cyclase est stimulée par le système calcium-calmoduline (comme dans le cas du sevrage des opioïdes et des cannabinoïdes).
Récepteurs GABA et glutamate métabotropique. Le 2-méthyl-6-(phényléthinyl)-pyridine (MPEP), un antagoniste du sous-type 5 (mGluR5) des récepteurs métabotropiques du glutamate, a réduit la consommation de nicotine chez les rats. Ainsi, les antagonistes mGluR5 des récepteurs du glutamate et les composés qui augmentent la transmission gabaergique peuvent être utilisés comme médicaments antitabac.
Le système opioïde. L'abstinence de 24 heures de nicotine a provoqué une augmentation significative du niveau d'ARNm de la préproencéphaline dans l'hippocampe et le striatum. L'administration préalable de mécamylamine à des rats a permis de bloquer ces effets. On suppose que le système opioïde du cerveau est impliqué dans la transmission du signal de la nicotine et dans l'apparition du syndrome de sevrage.
La dépendance à la cocaïne.
Le système monoaminergique. La cocaïne est un inhibiteur des transporteurs de monoamines, en particulier la dopamine, et affecte aussi légèrement les transporteurs de sérotonine et de norépinéphrine. Dans son étude, Hall (2004) décrit que les souris dont le gène du transporteur de la dopamine est désactivé continuent de prendre plaisir à consommer de la cocaïne. Des souris dont les gènes des transporteurs de la sérotonine et de la noradrénaline ont été désactivés ont donc été créées. Lorsque les gènes des transporteurs de dopamine et de sérotonine étaient désactivés, le système de récompense n'était pas activé par la prise de cocaïne. En revanche, lorsque les gènes des transporteurs de la sérotonine et de la noradrénaline sont désactivés, on observe une activation accrue du système de récompense.
Le rôle des cannabinoïdes dans la consommation de cocaïne. Les agonistes cannabinoïdes HU210 provoquent une consommation répétée de cocaïne après un sevrage. Les antagonistes des récepteurs cannabinoïdes préviennent la rechute. Un antagoniste sélectif du récepteur CB1, le SR141716A, atténue la rechute causée par une exposition répétée à des stimuli liés à la cocaïne ou à la prise de cocaïne.
Effet sur le facteur de transcription FosB. La surexpression de FosB augmente la sensibilité à l'effet locomoteur de la cocaïne et de la morphine, ainsi qu'au système de récompense. En outre, la consommation spontanée de cocaïne augmente, de même que l'incitation à la rechercher.
Activité cannabinoïde
Le cannabis agit sur les récepteurs cannabinoïdes CB1 (centraux) et CB2 (cellules immunitaires). Les récepteurs CB1 inhibent l'adénylate cyclase et les canaux calciques, activent les canaux potassiques et la protéine kinase activée par les mitogènes. Les effets aigus des cannabinoïdes et le développement de la résistance sont médiés par des récepteurs associés aux protéines G. Pour étudier le métabolisme hépatique et la résistance au delta-9-tétrahydrocannabinol, du SKF-525A (inhibiteur de l'enzyme microsomale) ou du phénobarbital (activateur de l'enzyme microsomale) ont été administrés à des animaux de laboratoire. Les données obtenues nous ont permis de supposer (sans toutefois le démontrer définitivement) le mécanisme métabolique du développement de la résistance. On a constaté que le lithium prévient le syndrome de sevrage du cannabis (augmentation de l'expression des protéines Fos dans les neurones immunoréactifs à l'ocytocine, ainsi qu'une augmentation de l'expression de l'ARNm de l'ocytocine et de la concentration d'ocytocine dans le sang périphérique). Les effets du lithium s'affaiblissent avec l'administration préventive systématique d'antagonistes de l'ocytocine. La découverte des mécanismes moléculaires de la toxicomanie a permis d'identifier des ligands qui peuvent constituer des options thérapeutiques fiables (tableau 3).
Conclusion.
Le principal mécanisme final d'action des stupéfiants est associé à la dopamine dans le système limbique. La consommation constante de drogues entraîne des changements moléculaires dans de nombreux systèmes de neurotransmetteurs et, par conséquent, divers systèmes de neurotransmetteurs sont impliqués dans le développement d'une dépendance à une drogue particulière. L'étude de la base neurobiologique des processus de dépendance nous permet de mieux comprendre la pharmacothérapie existante et conduira au développement de nouvelles méthodes de traitement plus efficaces à l'avenir.
La toxicomanie est un processus pathologique très complexe et de longue durée qui se produit et se poursuit dans le cerveau et qui est régulé par divers facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux. La découverte reproductible la plus importante dans l'étude de la toxicomanie a été le fait que l'abus de substances psychoactives active le système dopaminergique mésolimbique, qui renforce les sources pharmacologiques et naturelles du système de récompense. Le système mésolimbique se compose des structures suivantes : neurones dopaminergiques (aire tegmentale ventrale), leurs axones (régions terminales des noyaux adjacents et du cortex préfrontal).
Les psychostimulants, l'alcool, la nicotine, les opiacés, le THC agissent sur ce système, ce qui entraîne une augmentation des concentrations synaptiques de dopamine. Ces substances ont des récepteurs spécifiques dans certaines parties du cerveau, l'effet final de leur action est une augmentation du taux de dopamine dans le système mésolimbique. Il est bien connu que le principal mécanisme du système des médiateurs est l'activité médiée par les récepteurs. Les médiateurs chimiques, dans ce cas, sont des macromolécules ordinaires (souvent des protéines) qui remplissent deux fonctions principales : la reconnaissance et la transformation (transduction). En conséquence, chaque récepteur possède deux domaines : la liaison à l'effecteur et la liaison au ligand ; ce dernier comporte des sites hydrophiles et lipophiles, et la liaison du ligand contribue à une modification de la structure du récepteur.
Les types les plus courants de mécanismes effecteurs des récepteurs :
1. Récepteurs couplés aux protéines G (Gs, Gi, Gq, G13) ;
2. Récepteurs de canaux ioniques ;
3. Récepteurs catalytiques ;
4. Récepteurs régulant l'expression des gènes.
L'une des réalisations les plus importantes et généralement significatives en termes d'étude de l'abus de substances psychoactives a été l'identification des cibles des principaux types de drogues, qui est le résultat de nombreux travaux sur le développement de méthodes de liaison des radioligands, l'étude des caractéristiques biochimiques des sites de liaison des drogues, la biologie moléculaire du clonage et de l'identification de ces structures. Le tableau 1 présente les principaux types de substances psychoactives et leurs récepteurs cibles.
Les substances psychoactives ont la capacité d'augmenter ou de diminuer les propriétés régulatrices des récepteurs (tableau 2). Ces changements, qui s'effectuent par le biais de mécanismes génétiques, sont associés au développement d'une tolérance aux substances et/ou d'un syndrome de sevrage. Les résultats des recherches passées ont soutenu l'idée que la localisation de l'effet cellulaire direct des substances psychoactives est exclusivement homogène. Cependant, à l'heure actuelle, de nombreux types d'interactions entre les substances psychoactives et le récepteur sont connus. Par exemple, on pensait que la nicotine avait une seule classe de centres de liaison. Or, on connaît déjà l'existence de nombreux récepteurs oligomériques qui sont liés et activés par la nicotine.
La variété des types de récepteurs et les modalités croisées des interactions entre la substance psychoactive et le récepteur sont de plus en plus importantes. Auparavant, on pensait que la consommation de drogues entraînait des changements dans les centres de liaison spécifiques, dans les mécanismes d'inactivation ou dans les niveaux de ligands endogènes. À l'heure actuelle, la variété des récepteurs de drogues nous incite à déterminer s'il y a des changements dans la structure de la molécule réceptrice ou dans le nombre de ces récepteurs à la surface des neurones. L'abus de drogues a également des conséquences à long terme en raison de l'activation de l'expression des gènes sous l'effet de la drogue.
La dépendance aux opioïdes.
Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la dépendance aux opioïdes.
L'hypothèse de l'AMPc. L'activation des récepteurs opioïdes entraîne une diminution de l'activité de l'adénylate cyclase, ce qui conduit à une diminution du niveau d'AMPc intracellulaire. Ce phénomène a été découvert par Shrama (avec d'autres chercheurs) lorsqu'ils ont mis en évidence une diminution des niveaux d'AMPc intracellulaire après avoir ajouté de la morphine à une culture de cellules de neuroblastome. Cependant, en cas d'exposition continue, le niveau d'AMPc revient à la normale et, avec la fixation d'un antagoniste des récepteurs opioïdes, la concentration d'AMPc dépasse les valeurs de contrôle. Cela montre que la résistance et la dépendance se forment au niveau cellulaire.
On peut supposer que les processus d'adaptation dans la voie de signalisation de l'AMPc contribuent à l'émergence de la résistance et de la dépendance aux opioïdes. C'est ce que l'on a appelé l'hypothèse de l'AMPc dans la dépendance aux opioïdes. L'exposition chronique aux opioïdes a provoqué l'induction de l'adénylate cyclase et de la protéine kinase A, mais après le sevrage des opioïdes, on a constaté une diminution spectaculaire de la concentration de ces enzymes. En outre, on a constaté que les trois types de récepteurs opioïdes avaient développé une résistance. On a également découvert que le mécanisme de développement de la résistance aux agonistes du récepteur kappa consiste en une déconnexion du récepteur de la protéine G, médiée par la kinase du récepteur bêta-adrénergique.
Modifications de la conductivité des ions. L'activation des récepteurs opioïdes peut modifier la perméabilité des membranes aux ions potassium. L'activation de la protéine kinase C peut affaiblir l'activité des récepteurs opioïdes et affecter la conductivité des ions.
Modifications des ligands endogènes. L'utilisation chronique de morphine provoque une réaction d'inhibition de la synthèse des opioïdes endogènes, ce qui entraîne une dépendance aux opioïdes et un syndrome de sevrage. Il a été démontré que les agonistes opioïdes réduisent l'expression de l'ARNm de la prosencéphaline.
Dépendance à l'alcool.
Système GABAergique. L'étude des effets de l'alcool sur la capture des ions chlore (CL-) médiée par le GABA dans les "micro-sacs" du cerveau (membranes isolées et fusionnées de cellules cérébrales) a révélé une augmentation de la capture des CL-. L'alcool pourrait donc renforcer l'inhibition des neurones par le GABA. Chaque récepteur GABA est constitué de cinq sous-unités qui forment un canal au centre du complexe. La consommation chronique d'alcool réduit la fonction du récepteur GABA et, par conséquent, des doses plus faibles d'antagonistes GABA sont nécessaires pour provoquer des crises. Une prise unique d'alcool a augmenté le courant de CL induit par le GABA dans les microcircuits du cerveau chez la souris, mais un effet similaire ne s'est pas produit après une prise régulière d'alcool. Les résultats des analyses ont montré que la prise régulière d'alcool par les rats entraînait une diminution du niveau d'ARNm de l'une des sous-unités alpha du récepteur (c'est-à-dire la sous-unité alpha 1), ainsi qu'une diminution du niveau de la protéine alpha 1. Ces données confirment l'hypothèse selon laquelle le développement de la résistance est associé à une diminution du nombre de récepteurs GABA.
Le système glutamatergique. L'alcool réduit la transmission du glutamate dans les récepteurs NMDA. On a observé que l'expression de certaines sous-unités des récepteurs NMDA dans le cortex est augmentée chez les personnes souffrant d'une dépendance à l'alcool. Des déviations dans le fonctionnement des récepteurs NMDA (évaluées par la réponse à la kétamine) peuvent contribuer à une réponse subjective à l'ingestion d'éthanol et augmenter le risque de développer un alcoolisme.
Le système sérotonergique. De faibles niveaux d'acide 5-hydroxyindolacétique (CSF HIAA) dans la liqueur sont associés à un développement rapide de l'alcoolisme, à un comportement agressif et à une grande impulsivité. Il existe des preuves que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) - le citalopram et le flucostein - réduisent la consommation d'alcool. La densité des transporteurs de sérotonine était plus faible dans le cortex alcoolique (dans le cortex péricolé et le cortex cingulaire antérieur).
Le système dopaminergique. La consommation chronique d'alcool a été associée à une diminution de l'activité du système dopaminergique mésostrial chez les rongeurs et de la concentration de dopamine et de ses métabolites chez les patients alcooliques. Une diminution de la fonction du système dopaminergique a entraîné des changements adaptatifs compensatoires au niveau des récepteurs D2 (hypersensibilité et augmentation de leur nombre). Les patients alcooliques ayant connu une rechute précoce présentaient de faibles niveaux de dopamine et un nombre accru de récepteurs D2. Il a été proposé d'utiliser cet indicateur comme marqueur biologique du risque de rechute précoce chez les patients souffrant d'alcoolisme chronique. Une recherche d'associations de polymorphisme des gènes des neurotransmetteurs à l'échelle du génome chez les alcooliques européens a montré une prédominance significative du polymorphisme du gène du récepteur D2 (allèle DRD2 TaqI B1).
Le système endocannabinoïde. L'alcoolisme chronique entraîne une diminution du nombre de récepteurs CB1 du système endocannabinoïde et de leur système de transmission du signal, ainsi qu'une augmentation des cannabinoïdes endogènes : arachidonyléthanolamide et 2-arachidonoylglycérol. L'élimination du récepteur CB1 bloque la consommation volontaire d'alcool chez les rats. De même, l'antagoniste CB1, SR141716, réduit la consommation d'alcool chez les rongeurs.
Le système de la glycine. Les récepteurs de la glycine (GlyR) dans le noyau accumbens peuvent servir de cibles à l'alcool lorsqu'il affecte le système dopaminergique mésolimbique. La glycine et la strychnine modifient la concentration extracellulaire de dopamine dans le noyau accumbens, probablement par l'activation et l'inhibition des GlyR. La glycine et la strychnine affectent mutuellement la consommation d'alcool chez les rats Wistar mâles, qui préfèrent l'alcool dans une plus large mesure.
Protéomique de l'alcoolisme. La peroxiredoxine, la créatine kinase, les protéines de liaison aux acides gras sont des protéines dont l'expression est augmentée chez les alcooliques chroniques. L'expression de la synucléine, de la tubuline, de l'énolase est au contraire réduite. Ces protéines sont associées à la neurodégénérescence dans l'alcoolisme chronique, et certaines d'entre elles coïncident avec des changements dans la maladie d'Alzheimer.
La dépendance à la nicotine.
Le système cholinergique. La nicotine affecte les récepteurs cholinergiques dépendants de la nicotine. Différentes combinaisons de sous-unités alpha et bêta forment des récepteurs qui réagissent différemment aux agonistes et aux antagonistes. La sensibilité des récepteurs aux agonistes et aux antagonistes dépend des sous-unités qui les composent. Lorsque les récepteurs sont stimulés par la nicotine, ils deviennent inactifs. Ainsi, la stimulation dopaminergique des neurones du système mésolimbique s'arrête assez rapidement après une exposition à une faible concentration de nicotine. Par conséquent, les effets de la nicotine sont autorégulés et son effet sur le comportement n'est pas aussi prononcé que celui de la cocaïne. Le nombre de sites de liaison change avec l'utilisation constante de la nicotine. Lorsque l'exposition à la nicotine est interrompue chez le rat, l'adénylate cyclase est activée dans l'amygdale. L'activité de l'adénylate cyclase est stimulée par le système calcium-calmoduline (comme dans le cas du sevrage des opioïdes et des cannabinoïdes).
Récepteurs GABA et glutamate métabotropique. Le 2-méthyl-6-(phényléthinyl)-pyridine (MPEP), un antagoniste du sous-type 5 (mGluR5) des récepteurs métabotropiques du glutamate, a réduit la consommation de nicotine chez les rats. Ainsi, les antagonistes mGluR5 des récepteurs du glutamate et les composés qui augmentent la transmission gabaergique peuvent être utilisés comme médicaments antitabac.
Le système opioïde. L'abstinence de 24 heures de nicotine a provoqué une augmentation significative du niveau d'ARNm de la préproencéphaline dans l'hippocampe et le striatum. L'administration préalable de mécamylamine à des rats a permis de bloquer ces effets. On suppose que le système opioïde du cerveau est impliqué dans la transmission du signal de la nicotine et dans l'apparition du syndrome de sevrage.
La dépendance à la cocaïne.
Le système monoaminergique. La cocaïne est un inhibiteur des transporteurs de monoamines, en particulier la dopamine, et affecte aussi légèrement les transporteurs de sérotonine et de norépinéphrine. Dans son étude, Hall (2004) décrit que les souris dont le gène du transporteur de la dopamine est désactivé continuent de prendre plaisir à consommer de la cocaïne. Des souris dont les gènes des transporteurs de la sérotonine et de la noradrénaline ont été désactivés ont donc été créées. Lorsque les gènes des transporteurs de dopamine et de sérotonine étaient désactivés, le système de récompense n'était pas activé par la prise de cocaïne. En revanche, lorsque les gènes des transporteurs de la sérotonine et de la noradrénaline sont désactivés, on observe une activation accrue du système de récompense.
Le rôle des cannabinoïdes dans la consommation de cocaïne. Les agonistes cannabinoïdes HU210 provoquent une consommation répétée de cocaïne après un sevrage. Les antagonistes des récepteurs cannabinoïdes préviennent la rechute. Un antagoniste sélectif du récepteur CB1, le SR141716A, atténue la rechute causée par une exposition répétée à des stimuli liés à la cocaïne ou à la prise de cocaïne.
Effet sur le facteur de transcription FosB. La surexpression de FosB augmente la sensibilité à l'effet locomoteur de la cocaïne et de la morphine, ainsi qu'au système de récompense. En outre, la consommation spontanée de cocaïne augmente, de même que l'incitation à la rechercher.
Activité cannabinoïde
Le cannabis agit sur les récepteurs cannabinoïdes CB1 (centraux) et CB2 (cellules immunitaires). Les récepteurs CB1 inhibent l'adénylate cyclase et les canaux calciques, activent les canaux potassiques et la protéine kinase activée par les mitogènes. Les effets aigus des cannabinoïdes et le développement de la résistance sont médiés par des récepteurs associés aux protéines G. Pour étudier le métabolisme hépatique et la résistance au delta-9-tétrahydrocannabinol, du SKF-525A (inhibiteur de l'enzyme microsomale) ou du phénobarbital (activateur de l'enzyme microsomale) ont été administrés à des animaux de laboratoire. Les données obtenues nous ont permis de supposer (sans toutefois le démontrer définitivement) le mécanisme métabolique du développement de la résistance. On a constaté que le lithium prévient le syndrome de sevrage du cannabis (augmentation de l'expression des protéines Fos dans les neurones immunoréactifs à l'ocytocine, ainsi qu'une augmentation de l'expression de l'ARNm de l'ocytocine et de la concentration d'ocytocine dans le sang périphérique). Les effets du lithium s'affaiblissent avec l'administration préventive systématique d'antagonistes de l'ocytocine. La découverte des mécanismes moléculaires de la toxicomanie a permis d'identifier des ligands qui peuvent constituer des options thérapeutiques fiables (tableau 3).
Conclusion.
Le principal mécanisme final d'action des stupéfiants est associé à la dopamine dans le système limbique. La consommation constante de drogues entraîne des changements moléculaires dans de nombreux systèmes de neurotransmetteurs et, par conséquent, divers systèmes de neurotransmetteurs sont impliqués dans le développement d'une dépendance à une drogue particulière. L'étude de la base neurobiologique des processus de dépendance nous permet de mieux comprendre la pharmacothérapie existante et conduira au développement de nouvelles méthodes de traitement plus efficaces à l'avenir.
Last edited by a moderator:
