Voyons ce qu'est l'énantiomérie et comment elle affecte les substances, la pharmacologie de la substance et le corps.
Pour commencer, qu'est-ce qu'un isomère ? Les isomères sont des substances chimiques ayant la même formule, mais des structures différentes. Un atome particulier peut s'attacher à une molécule à différents endroits - c'est ainsi que l'on obtient des isomères géométriques. Cependant, nous nous intéressons à un autre groupe d'isomères : les isomères optiques ou stéréoisomères. Ils se distinguent par le fait que tous leurs atomes sont situés aux mêmes endroits d'une molécule donnée, mais à des points différents dans l'espace.
Pour plus de clarté, prenons un cas particulier de stéréoisomères : les énantiomères. Ils seront abordés aujourd'hui et ce concept est facile à expliquer. Les énantiomères sont des stéréoisomères en miroir. Ils diffèrent les uns des autres, comme un reflet dans un miroir diffère de l'objet reflété. L'analogie est indicative, mais elle implique un objet réel et son reflet "irréel". Dans une paire d'énantiomères, les deux molécules sont tout aussi réelles l'une que l'autre et ont en même temps une activité biologique différente.
Les énantiomères diffèrent l'un de l'autre par leur structure, comme la paume droite diffère de la paume gauche.
Il est important de désigner quelques termes supplémentaires.
Droite et gauche. Si l'on poursuit l'analogie avec les paumes, tout comme il existe une paume droite et une paume gauche, il existe également des énantiomères droits et des énantiomères gauches. Il peut s'agir de R (droite) et S (senestre) absolus, ou de D (dextre) et L (laevus) relatifs. Il y a une différence entre ces notations, mais cela nous entraînera dans les méandres de la chimie. La principale chose que nous avons notée est que les énantiomères sont à droite et à gauche.
Chiralité. Une molécule est dite chirale ou possède une chiralité lorsqu'elle ne se combine pas dans l'espace avec son image miroir. Le terme est basé sur le nom grec ancien de l'objet chiral le plus reconnaissable : la paume de la main. Et si je n'ai pas eu le temps de vous embrouiller, la conclusion évidente est la suivante : tous les énantiomères sont chiraux.
Le centre chiral est la partie de la molécule à partir de laquelle apparaît la différence de miroir dans l'espace. Selon la complexité et la structure de la molécule, il peut s'agir d'un atome (le plus souvent le carbone), de l'espace interatomique, du côté de la sortie du plan ou de la direction de la spirale de la molécule.
Activité optique. La différence entre les énantiomères est captée même s'ils sont simplement stockés dans un bocal. Ils font tourner le plan de polarisation de la lumière de différentes manières. Si la rotation se fait dans le sens des aiguilles d'une montre, un tel énantiomère est appelé énantiomère à rotation droite et est désigné par (+). Si le plan de polarisation tourne dans le sens inverse des aiguilles d'une montre, nous avons un énantiomère tournant à gauche (-).
Racemate. Il s'agit d'un mélange équivalent d'énantiomères + et -. La rotation d'un énantiomère est compensée par la rotation du second. Au total, la rotation du mélange racémique est de 0. De tels mélanges peuvent être désignés par (±), rac (racémate) ou RS (SR).
Pourquoi la stéréoisomérie entraîne-t-elle des effets biologiques différents des substances ?
Les structures tertiaires créent des domaines tridimensionnels uniques de liaison, de catalyse et de stabilisation. À l'échelle macroscopique, au cours de la croissance et du développement normaux, les systèmes cardiaques et astro-intestinaux de l'homme ont des structures rotatives spécifiques.
astro-intestinaux humains présentent des schémas de rotation spécifiques et, en outre, la symétrie "miroir" gauche-droite évolue. Les relations structure-activité uniques résultent donc de contraintes architecturales spécifiques à de multiples niveaux systémiques. Par conséquent, dans un environnement chiral, les stéréoisomères peuvent faire l'objet d'une absorption sélective, d'une liaison aux protéines, d'un transport, d'interactions enzymatiques et d'un métabolisme, d'interactions avec les récepteurs et d'une liaison à l'ADN.
Ainsi, chaque stéréoisomère ou mélange isomérique peut présenter des profils pharmacocinétiques, pharmacodynamiques, thérapeutiques et d'effets indésirables différents. La capacité d'une structure donnée à s'adapter aux disparités chirales influencera l'ampleur et le type de différence d'effets (le cas échéant) observée entre les énantiomères. Par exemple, un énantiomère peut être totalement incapable de se complexer avec un récepteur ou une enzyme particulière ou perdre l'alignement précis sur un site catalytique, alors que pour une molécule différente, il n'y a pas d'altération. Ces conséquences de la stéréospécificité ont été signalées pour de multiples classes pharmaceutiques, notamment les antibiotiques, les médicaments cardiovasculaires, chimiothérapeutiques, pulmonaires, rhumatismaux et psychotropes.
Il est maintenant temps (enfin) de parler de substances spécifiques.
Enantiomères de l'amphétamine
Les deux stéréo-isomères de l'amphétamine sont des agonistes indirects des systèmes catécholaminergiques, qui empêchent principalement la recapture de la dopamine et de la noradrénaline et stimulent leur libération à partir des terminaux nerveux. Les deux isomères ont une activité différente. C'est ce qu'ont montré, par exemple, des études visant à traiter la narcolepsie avec de l'amphétamine D et de l'amphétamine L séparément. La D-amphétamine s'est révélée plus puissante que la L-amphétamine, tant sur le plan comportemental que pharmacologique.
La pharmacologie de la dextroamphétamine est décrite en détail ici. Ne nous y attardons pas et portons notre attention sur la lévamphétamine. Cependant, nous aurons besoin de la D à des fins de comparaison. En général, la L-amphétamine a plus d'effets périphériques et cardiovasculaires que la D, dont l'activité est surtout centrale.
Lorsque l'on compare les profils pharmacologiques in vivo des isomères de l'amphétamine, la D-amphétamine est trois à cinq fois plus puissante que la L-amphétamine.
En outre, une analyse des effets relatifs des isomères de l'amphétamine sur les différentes catécholamines révèle que la D-amphétamine a des effets plus importants sur la dopamine que sur la noradrénaline, tandis que la L-amphétamine a une action plus équilibrée en augmentant à la fois la neurotransmission dopaminergique et la neurotransmission noradrénergique.
La dextroamphétamine inhibe la recapture de la dopamine presque 10 fois plus que la lévoamphétamine, bien que la recapture de la noradrénaline soit la même à des doses normales. De faibles doses de lévoamphétamine ont plus d'effets que la dextroamphétamine sur la norépinéphrine. La D-amphétamine a également, bien que faiblement, une activité sur la recapture de la 5-HT, alors que l'activité de la L-amphétamine est si faible qu'elle ne mérite pas d'être mentionnée.
Il est possible que la lévoamphétamine, en ajoutant ses qualités adrénergiques, entraîne une amélioration sexuelle comparable à celle de la D-amph. Cela pourrait expliquer les critiques selon lesquelles le racémate a plus d'effets sur la fonction sexuelle que la D-amphétamine pure. D'un autre côté, pour beaucoup, tout stimulant, quelle que soit sa forme, a un effet excitant.
En outre, une quantité égale de l'isomère L n'a pratiquement pas eu les mêmes effets secondaires que la D. Ce n'est que lorsque la dose de Levo-amph a été doublée (40 mg) que les effets secondaires ont été comparables à ceux de la D-amph (20 mg). Une étude ancienne montre également que la lévoamphétamine,
dans la mesure où elle a moins d'"effets secondaires centraux" que la Dextroamphétamine, pourrait éventuellement devenir le médicament de choix pour le sous-groupe agressif et hostile des hyperkinétiques,
agressif et hostile des enfants hyperkinétiques/ Oui, de telles études ont été réalisées dans les années 70. D'ailleurs, depuis lors, la lévamphétamine n'apparaît plus que dans des revues historiques.
Demi-vie
Il est important de noter que la demi-vie de l'amphétamine dépend fortement de l'isomère. Pour la D-amphétamine, la demi-vie rapportée est d'environ 9 à 11 heures, tandis que pour la L-amphétamine, la demi-vie est de 11 à 14 heures. Le pH de l'urine peut modifier ce paramètre pharmacocinétique qui peut varier de 7 heures pour une urine acide à 34 heures pour une urine alcaline.
Médicaments contenant des énantiomères d'amphétamine
Le numero uno Adderall contenant 76% de dextroamphétamine pour 24% de lévoamphétamine, en recalculant tous les sels. En pharmacologie industrielle, il existe d'autres combinaisons d'énantiomères d'amphétamine. Les médicaments à base de dextroamphétamine sont également activement utilisés aujourd'hui. Cependant, la lévamphétamine est restée dans l'histoire. Le dernier représentant - le succinate de L-amphétamine - a été vendu en Hongrie entre 1952 et 1955 sous la marque Cydril. Il serait intéressant de consulter les données relatives à ce médicament, mais elles ne sont pratiquement pas disponibles en ligne.
Bien que le Cydril ait suscité beaucoup moins d'intérêt que le racémate ou l'isomère D, des essais cliniques menés dans les années 1970 ont démontré que les deux isomères de l'amphétamine étaient cliniquement efficaces dans le traitement du TDAH. Aujourd'hui, les formulations pharmaceutiques contenant de la lévoamphétamine énantiopure ne sont plus fabriquées. L'amphétamine est sous contrôle international. Les énantiomères D et L ainsi que le racémate sont inscrits au tableau II de la convention des Nations unies de 1971 sur les substances psychotropes.
En ce qui concerne l'amphétamine de rue, il s'agit le plus souvent d'un racémate dans un rapport proche de 1:1, ce qui est probablement dû à l'optimisation de la production, car il est inefficace de produire de la D-amphétamine pure. La lévamphétamine convient mieux au rôle de médicament thérapeutique qu'à celui de substance récréative. Toutefois, l'histoire a montré que même en pharmacologie médicale, la lévamphétamine, en tant que substance distincte, n'avait pas sa place.
Merci de m'avoir accordé votre temps.
Si vous avez des expériences, des informations ou des réflexions sur l'action et les perspectives de la lévamphétamine pure ou en général sur le sujet, je vous invite à une discussion.
Dans la prochaine partie de la série sur la stéréoisomérie, nous parlerons de la méthamphétamine et peut-être de la cocaïne.
