Introduction
Dans ce sujet, je souhaite présenter la synthèse de la 4-Fluoroamphétamine (4-FA). La caractéristique de cette synthèse est qu'elle ne nécessite pratiquement pas de précurseurs interdits par l'OICS (Organe international de contrôle des stupéfiants). Le nitroéthane peut être synthétisé par soi-même (voir liens). Voici la synthèse totale à partir du 4-chlorobenzaldéhyde, mais vous pouvez vous simplifier la tâche en achetant du 4-fluorobenzaldéhyde.
La4-fluoroamphétamine est subjectivement très similaire à l'amphétamine, mais avec un certain effet sur la libération de sérotonine, ce qui donne probablement aux effets une touche d'action semblable à celle de la MDMA. Les données sur les interactions avec les récepteurs suggèrent que la p-fluoroamphétamine racémique est deux tiers aussi puissante que la d-amphétamine, ce qui suggère probablement que les versions racémiques des deux drogues sont presque équipotentes. Il semble qu'il s'agisse d'un analogue intéressant de l'amphétamine à utiliser comme stimulant, et probablement que la 4-fluoro-méthamphétamine, qui n'a pas encore été testée, le soit également. La synthèse de la 2-fluoroamphétamine se déroule de la même manière. Elle a un effet stimulant plus prononcé que la 4-FA, dans laquelle les effets de la MDMA prédominent. La 2-Fluoroamphétamine est une bonne alternative à l'amphétamine, avec un dosage un peu plus élevé. Ces substances ne figurent pas sur les listes de substances interdites de la convention de l'OICS, mais sont des analogues ou des dérivés en vertu de nombreuses législations locales.
La4-fluoroamphétamine est subjectivement très similaire à l'amphétamine, mais avec un certain effet sur la libération de sérotonine, ce qui donne probablement aux effets une touche d'action semblable à celle de la MDMA. Les données sur les interactions avec les récepteurs suggèrent que la p-fluoroamphétamine racémique est deux tiers aussi puissante que la d-amphétamine, ce qui suggère probablement que les versions racémiques des deux drogues sont presque équipotentes. Il semble qu'il s'agisse d'un analogue intéressant de l'amphétamine à utiliser comme stimulant, et probablement que la 4-fluoro-méthamphétamine, qui n'a pas encore été testée, le soit également. La synthèse de la 2-fluoroamphétamine se déroule de la même manière. Elle a un effet stimulant plus prononcé que la 4-FA, dans laquelle les effets de la MDMA prédominent. La 2-Fluoroamphétamine est une bonne alternative à l'amphétamine, avec un dosage un peu plus élevé. Ces substances ne figurent pas sur les listes de substances interdites de la convention de l'OICS, mais sont des analogues ou des dérivés en vertu de nombreuses législations locales.
Généralités
La réaction est assez simple pour un composé comme celui-ci, mais il y a quelques différences. La première étape est la condensation de Henry du 4-fluorobenzaldéhyde avec le nitroéthane, qui donne un rendement modéré avec la n-butylamine comme catalyseur à reflux. L'utilisation du diacétate d'éthylènediammonium comme catalyseur à température ambiante donne un rendement minuscule. Le rendement est meilleur si le mélange réactionnel est refroidi au congélateur avant d'être filtré. Une autre variante consisterait à effectuer la réaction dans 100 ml de toluène à reflux au lieu de l'isopropanol, et à utiliser un piège de Dean-Stark pour séparer l'eau formée dans la réaction, ce qui ferait avancer la réaction. On ne sait toutefois pas dans quelle mesure cette technique fonctionnerait, les rendements n'ayant pas été améliorés par l'utilisation d'éthylamine comme catalyseur et le séchage du mélange réactionnel sur des tamis moléculaires.
Dans la deuxième étape de la réaction, le nitropropène intermédiaire est réduit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, mais dans ce cas, une procédure non conventionnelle est utilisée. Au lieu d'ajouter le nitroalcène à la solution de LAH, une solution de LAH est ajoutée goutte à goutte à une solution de nitroalcène. Cela permet de minimiser les réactions secondaires. Un excès de LAH peut déhalogéner l'atome de fluor du substrat et former de l'amphétamine ordinaire, ce qui n'est pas ce que nous voulons. En utilisant cette séquence d'addition, on s'assure que le nitroalcène est toujours en excès, et non le LAH.
Une autre façon de réduire le nitroalcène en amphétamine est d'effectuer la réaction en deux étapes, en réduisant d'abord la double liaison avec du borohydrure de sodium, puis en réduisant le groupe nitro restant en amine à l'aide de l'acide formique/zinc.
Je dois également mentionner que le 2- ou 4-FP2NP peut être réduit par la méthode Al/Hg de la même manière que dans la synthèse de l'amphétamine.
Niveau de difficulté : 5/10
Dans la deuxième étape de la réaction, le nitropropène intermédiaire est réduit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, mais dans ce cas, une procédure non conventionnelle est utilisée. Au lieu d'ajouter le nitroalcène à la solution de LAH, une solution de LAH est ajoutée goutte à goutte à une solution de nitroalcène. Cela permet de minimiser les réactions secondaires. Un excès de LAH peut déhalogéner l'atome de fluor du substrat et former de l'amphétamine ordinaire, ce qui n'est pas ce que nous voulons. En utilisant cette séquence d'addition, on s'assure que le nitroalcène est toujours en excès, et non le LAH.
Une autre façon de réduire le nitroalcène en amphétamine est d'effectuer la réaction en deux étapes, en réduisant d'abord la double liaison avec du borohydrure de sodium, puis en réduisant le groupe nitro restant en amine à l'aide de l'acide formique/zinc.
Je dois également mentionner que le 2- ou 4-FP2NP peut être réduit par la méthode Al/Hg de la même manière que dans la synthèse de l'amphétamine.
Niveau de difficulté : 5/10
Matériel et verrerie.
- Fiole à quatre cols de 500 ml équipée d'un thermomètre, d'un agitateur à ancre et d'un condenseur à reflux avec compteur de bulles ;
- Ballon à fond rond de 2 L (RBF) ;
- Agitateur magnétique avec plaque chauffante ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Balance de laboratoire (0,01-500 g) ;
- Fiole de Buchner (2 L) et entonnoir (ou petit filtre de Schott) ;
- Évaporateur rotatif;
- Source de vide;
- 2000 mL x1 ; 250 mL x3 ; 500 mL x3 ; 100 x2 Béchers ;
- Baguette de verre ;
- Appareil à gaz sec HCl ;
- Condenseur à reflux;
- Thermomètre de laboratoire (50 °C à 250 °C) avec adaptateur pour ballon ;
- Fiole Erlenmeyer de 1 L ;
- Appareil de distillation;
- Entonnoir séparateur de 1 L ;
- Chips d'ébullition ;
- Éprouvettes graduées de 100 et 500 ml ;
Réactifs.
- 140 g, 1 mol de 4-chlorobenzaldéhyde ;
- 58 g, 1 mole de fluorure de potassium (KF) ;
- 5 g de nitrobenzène ;
- 7,98 g de bromure de tétrakis(diéthylamino)phosphonium ;
- ~50 mL Chlorobenzène ;
- 30 g, 0,4 mol Nitroéthane;
- 20 mL Isopropanol (IPA) ;
- 1 mL N-butylamine ;
- ~100 mL de méthanol ;
- 600 mL de tétrahydrofurane (THF) ;
- 7,6 g, 0,2 mol Hydrure d'aluminium et de lithium (LAH ; LiAlH4) ;
- ~150 mL Eau distillée (H2O) ;
- 7.5 mL Hydroxyde de sodium 15 % aq (NaOH) ;
- 250 mL d'éther de pétrole ou de DCM ;
- 50 mL d'acide chlorhydrique 0,1M (HCl) ;
- Solution d'ammoniaque à 25 % (NH4OH) ;
- ~100 g Sulfate de magnésium (MgSO4) anhydre ;
- Gaz HCl sec ;
2-(4-Fluorophényl)-1-méthyléthylamine :
Point d'ébullition 215 °C à 760 mm/Hg ;
Poids moléculaire : 151,2 g/mole (base) ;
Densité : 1,042 g/cm3 ;
Numéro CAS : 459-02-9 (base)
Procédure
4-fluorobenzaldéhyde à partir de 4-chlorobenzaldéhyde (2)
140 g (1 mol) de 4-chlorobenzaldéhyde (1), 58 g (1 mol) de fluorure de potassium, 5 g de nitrobenzène et 7,98 g de bromure de tétrakis(diéthylamino)phosphonium (catalyseur de transfert de phase) [TDPB] sont placés dans un ballon à quatre cols de 500 ml équipé d'un thermomètre, d'un agitateur d'ancre et d'un condenseur à reflux avec compteur de bulles. Le mélange est ensuite chauffé sous agitation à 190 °C et on le laisse réagir pendant 20 heures. Une fois la réaction terminée, le mélange réactionnel est refroidi, dissous dans du chlorobenzène, les constituants insolubles sont filtrés et le produit (4-fluorobenzaldéhyde) (2) est purifié par distillation fractionnée sous pression réduite. Rendement 77 %, avec une sélectivité de 93 %.
4`-Fluorophényl-2-nitropropène (3)
Le 4-Fluorobenzaldéhyde (2) (24,8 g, 0,2 mol), le nitroéthane (30 g, 0,4 mol), 20 mL d'isopropanol et 1 mL de n-butylamine ont été chauffés à reflux pendant 5 h dans le même ballon. Le mélange réactionnel a été laissé à refroidir à température ambiante pendant une nuit, tandis que la cristallisation se produisait. Le produit jaune brut a été filtré et recristallisé à partir d'un minimum de méthanol chaud pour obtenir 20 g (55 %, 0,11 mol) de cristaux jaune pâle ( 3) (p.m. 64-66 °C).
4`-Fluoro-amphétamine (4)
L'hydrure de lithium et d'aluminium (7,6 g, 0,2 mol), dissous dans 200 mL de THF, a été ajouté goutte à goutte à une solution agitée de 4-fluoro-phényl-2-nitropropène (3) (18,1 g, 0,1 mol) dans 200 mL de THF sec et le mélange a été laissé à la température ambiante pendant 4 h dans 2 L de RBF. L'excès d'hydrure a été décomposé par l'addition prudente de 7,5 ml d'eau, de 7,5 ml de NaOH à 15 % et enfin de 22,5 ml d'eau. Le mélange a été filtré par aspiration et le gâteau de filtre a été lavé avec 2 x 100 ml de THF chaud. Le THF a été éliminé sous vide et le résidu brut dissous dans 100 ml d'éther de pétrole et extrait avec 3 x 50 ml de HCl 0,1M. Les fractions acides combinées ont été basifiées avec 25 % d'ammoniaque (NH4OH) et le produit brut a été extrait avec 3 x 50 mL d'éther de pétrole, les extraits mis en commun ont été séchés sur MgSO4 et le solvant a été évaporé sous vide. Le résidu a été distillé deux fois pour obtenir 8 g (52 %) de 4-fluoro-amphétamine sous forme de liquide incolore, b.p. 78 °C à 10 mmHg (lit 95-96 °C/17 mmHg, 96 °C/19 mmHg), m.p. (sel HCl) 152-154 °C. Le sel de chlorhydrate (4) peut être préparé en dissolvant la base libre dans dix fois le volume d'éther de pétrole et en faisant passer du gaz HCl sec jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de cristaux séparés.
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