L 'acide 4-hydroxybutanoïque (GHB ou acide γ-hydroxybutyrique) est un neurotransmetteur naturel du système nerveux central et une substance psychoactive qui possède des propriétés dépressives, sédatives et euphorogènes. Cette substance est connue depuis la fin du XIXe siècle, mais la première étude groupée a été publiée par Henri Laborti au début de 1960. Elle consistait à étudier les récepteurs GABA pour tenter de créer un analogue d'un neurotransmetteur inhibiteur total, capable de passer la barrière hémato-encéphalique. En mai 1990, le GHB a été présenté comme un complément alimentaire et vendu aux culturistes comme outil de contrôle du poids et comme somnifère, ainsi que comme substitut du L-tryptophane. En novembre 1990, la FDA a publié une déclaration mettant en garde contre le statut illégal de la réalisation du GHB. En 2001, cette substance a été inscrite au tableau IV de la Convention de 1971 et a été placée sous contrôle international par la Commission des stupéfiants des Nations unies. Aux États-Unis, le GHB a été placé dans l'annexe I de la loi sur les substances contrôlées (Controlled Substances Act) en mars 2000. Toutefois, utilisé dans l'oxybate de sodium en vertu d'une IND ou d'une NDA de la FDA américaine, il est considéré comme une substance de l'annexe III, mais avec des sanctions pour trafic de l'annexe I. Il s'agit de l'une des nombreuses drogues qui figurent dans plusieurs annexes. Le GHB peut également se former à la suite d'une fermentation, c'est pourquoi il peut être détecté en petites quantités dans certains types de bière et de vigne, la vigne fruitière en particulier. La quantité de substance présente dans la vigne est pharmacologiquement insignifiante pour induire des effets psychoactifs.
Le GHB est généralement utilisé sous la forme d'un sel comme le γ-hydroxybutyrate de sodium (NaGHB, oxybate de sodium ou Xyrem) ou le γ-hydroxybutyrate de potassium. La substance a une formule moléculaire C4H8O3, un poids moléculaire de 104,11 g/mol pour l'acide et de 126,09 g/mol pour la solution saline. Son point de fusion est de 145-146 °C. La substance est bien soluble dans l'eau, l'alcool et l'éther. Le point d'ébullition est d'environ 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, constante de vitesse de réaction du radical hydroxyle = 7,0X10-12 cu cm/molécule-sec à 25 °C. Le GHB est un acide gras naturel à chaîne courte présent dans les tissus des mammifères. Le GHB est un acide hydroxycarboxylique dont les sels sont également connus sous le nom d'oxybates en pharmacie. Le GHB et le GBL sont sujets à une interconversion en milieu aqueux. Le GBL est converti en GHB par hydrolyse, tandis que le GHB est converti en GBL par estérification intramoléculaire, en fonction du pH et de la température de la solution. Les sels de GHB sont inodores et partiellement hygroscopiques. L'oxybate de sodium a un goût salé caractéristique. Le processus de synthèse du GHB a été rapporté pour la première fois en 1874 par Alexander Zaytsev. Selon l'algorithme standard, le GHB est synthétisé à partir de la γ- butyrolactone (GBL) en ajoutant de l'hydroxyde de sodium à l'éthanol ou à l'eau. Récemment, le GHB a fait l'objet de contrôles dans certains pays, c'est pourquoi des méthodes de synthèse plus complexes sont utilisées, par exemple à partir du tétrahydrofurane (THF). Le GHB est synthétisé dans des laboratoires illégaux par diverses méthodes, par exemple en transformant le GBL en GHB à un pH alcalin. Il faut pour cela ajouter du chlorure de sodium ou du chlorure de potassium. Un certain nombre de facteurs dangereux sont associés à cette réaction, notamment parce qu'il s'agit d'une réaction exothermique et que le GBL est hautement inflammable. De plus, les produits ménagers ou industriels disponibles dans le commerce, utilisés pour la synthèse, ne sont pas destinés à la consommation et contiennent d'autres substances potentiellement toxiques, notamment des métaux lourds et d'autres solvants organiques, comme l'acétone et le tolyol. L'utilisation de ces produits comme réactifs peut entraîner une toxicité grave si le produit obtenu est impur.
Pharmacocinétique et pharmacodynamie.
Le GHB peut traverser la barrière hémato-encéphalique et est synthétisé in vivo comme produit du métabolisme du GABA après l'administration de GBL ou de 1,4-BD. Cette substance est métabolisée par le cycle de l'acide citrique avec formation de dioxyde de carbone et d'eau. Elle peut également activer la voie des pentoses phosphates. Le GHB est absorbé et métabolisé rapidement, sa demi-vie dans le plasma est d'environ 20 minutes (après une dose orale de 12,5 mg/kg) et sa courbe "dose-réponse" est abrupte. En 1969, Roth et Giarman ont découvert que le [3H]GABA se transforme en [3H]GHB par la formation d'un semi-aldéhyde ambré (composé intermédiaire) dans le tissu cérébral. Cette découverte a été confirmée par Anderson et al. La transformation est médiée par les enzymes GABA aminotransférase et ambre semi-aldéhyde réductase. Dans le cerveau humain et porcin, cette enzyme est dimérique (MR entre 82 000 et 110 000 Da), tandis que dans le cerveau du rat et du bétail, elle est présente sous forme de protéine monomérique. L'enzyme est également localisée dans les mitochondries, de sorte que l'on a supposé que les mitochondries étaient le lieu initial de la synthèse du GHB, avec un transfert ultérieur vers le cytosol. Le GHB est également synthétisé après l'administration de γ-butyrolactone (GBL). L'hydrolyse du GBL en GHB est médiée par lactonase in vivo. Dans le sang total des rats, la demi-vie du GBL n'est que d'une minute, et le sérum est plus actif que le plasma. Il a été constaté que le foie du rat présente une activité significative de lactonase. En revanche, elle est absente du liquide céphalo-rachidien humain. Le tissu musculaire peut fixer la plus grande partie de la dose initiale de GBL, ce qui retarde sa transformation en GHB et augmente la durée d'action. En outre, le 1,4-BD est rapidement métabolisé en GHB dans des conditions naturelles par une réaction médiée par l'alcool déshydrogénase (ADH).
On suppose que le GHB est métabolisé par la formation d'acide ambré et le cycle de l'acide citrique (cycle TCA/cycle de Krebs), produisant finalement du dioxyde de carbone et de l'eau. Le GHB "dirige" le glucose-6-phosphate (G6P) vers la voie des pentoses phosphates (produit du ribose pour la synthèse des acides nucléiques et du NADPH). En milieu acide, le GHB peut se transformer en lactone, le GBL, et ce processus a été utilisé pour l'analyse de la substance par chromatographie en phase gazeuse. Le GBL n'a pas été détecté dans le plasma ou l'urine, c'est pourquoi on suppose que cette transformation n'a pas lieu dans des conditions naturelles. Le GHB est rapidement absorbé chez l'homme, le pic de concentration (Cmax) est atteint dans les 20 à 60 minutes suivant l'administration (tmax = 20 à 60 min). Avec l'augmentation des doses, une augmentation significative du tmax est observée avec un léger changement dans la concentration plasmatique maximale (Сmax). Après administration d'une dose de 12,5 mg/kg, la demi-vie d'élimination était de 20 minutes. Seuls 2 à 5 % sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Un essai en double aveugle, randomisé et contrôlé par rapport à la dose a révélé que les concentrations maximales moyennes de GHB dans le plasma étaient de 79,1, 83,1, 113,5 et 130,1 mg/l après l'administration orale de 40, 50, 60 et 72 mg/kg, respectivement. Les effets physiologiques et subjectifs provoqués par le GHB dépendaient de la dose et de la concentration de GHB dans le plasma. Après administration de 1,4-BD à une dose de 25 mg/kg, la concentration plasmatique maximale était de 45,6 mg/l et a été atteinte en 39,4 minutes après la prise de 1,4-BD, avec une demi-vie d'élimination, en moyenne, de 32 minutes.
Comme indiqué précédemment, le GHB a été synthétisé pour la première fois en 1960 dans le but d'étudier les effets du GABA et de l'acide butyrique et de synthétiser un composé capable d'empêcher l'oxydation et de passer la barrière hémato-encéphalique. Plus tard, Bessman et Fishbein ont découvert que le GHB est un composé endogène, qui existe en tant que métabolite du GABA. Au cours de ces études, le GHB a été isolé à partir de cerveaux humains et de rats. De nombreuses études ont été menées sur ses effets sur différents systèmes de neurotransmetteurs. Même si ces études ont donné des résultats différents, les principales données indiquent que le GHB affecte principalement le système dopaminergique. Il peut également y avoir une augmentation concomitante de la libération d'opioïdes endogènes, par exemple la dynorphine. À des doses relativement élevées de GHB, le niveau d'ACh augmente dans certaines zones du cerveau. Dans les travaux de Gessa, le GHB a été administré à des lapins par voie intraveineuse et à des rats par voie intrapéritonéale (de 250 à 2000 mg/kg). Les résultats de l'étude ont montré une légère augmentation de la 5-HT et de la NA, ainsi qu'une augmentation significative du niveau de DA dans le tissu cérébral (principalement dans le noyau caudé). L'augmentation maximale de la concentration de DA a été enregistrée 1 à 2 heures après l'administration de 2000 mg/kg, suivie d'une diminution progressive. La DOPA provoque une augmentation plus importante de la concentration initiale de DA dans le cerveau du rat, et le GHB une augmentation plus stable. L'administration conjointe de ces substances (DOPA 50 mg/kg i.v. et GHB 2000 mg/kg i.p.) provoque une augmentation supplémentaire. Le GHB n'affecte pas la DOPA-décarboxylase. Au vu de ce qui précède, on peut conclure que le GHB n'est apparemment pas un inducteur de la MAO. Le GHB réduit aussi indirectement l'expression des récepteurs de la NDMA dans le cortex, ce qui détermine sa neurotoxicité potentielle, qui provoque des troubles de la mémoire spatiale en cas d'utilisation à long terme. En ce qui concerne la courbe de variation de la concentration de DA dans la synapse lors de l'utilisation du GHB, on observe initialement une inhibition de la libération de DA dans la synapse, ainsi qu'une augmentation de la production de DA dans les neurones. Ensuite, il y a une stimulation dose-dépendante de la libération de DA. Le GHB n'a pas d'affinité pour les récepteurs GABA. Lors d'études sur les effets du GHB sur des récepteurs GABA spécifiques, au moyen du NCS-382, il a été déterminé que la concentration la plus élevée de sites de liaison du GHB se trouvait dans les bulbes olfactifs, l'hippocampe et le cortex cérébral. Le récepteur lui-même est associé à la famille des protéines Gi- et Go. Lorsqu'il est activé, il y a une augmentation de l'excitation spontanée dans les neurones du cortex préfrontal. Compte tenu du fait que le NCS-382 supprime cet effet, on peut supposer que le GHB se lie au récepteur spécifique du GHB, provoquant cette réponse. Étant donné que la DA ralentit l'activité des neurones préfrontaux, on peut supposer que le GHB réduit les niveaux de DA, empêchant l'inhibition de l'exicitation des neurones du cortex préfrontal. Des études utilisant le CGP-35348 ont révélé que l'activation des récepteurs GABA par le GHB entraîne une hyperpolarisation. Le transporteur Na-dépendant du GHB a été découvert pour l'éliminer de la fente synaptique après la libération du neurone.
En ce qui concerne les propriétés neuroendocriniennes du GHB, on sait qu'il augmente de manière significative les taux de prolactine et d'hormone de croissance. Étant donné que l'AD supprime la production de prolactine, le GHB entraîne une diminution des niveaux d'AD, ce qui permet de supposer que l'augmentation de l'hormone de croissance n'est pas directement liée à l'inhibition. D'autre part, la 5-HT stimule la sécrétion de prolactine et d'hormone de croissance chez les rats et les humains, c'est pourquoi le GHB peut induire la libération de prolactine et d'hormone de croissance en modifiant la libération de 5-HT par les terminaisons nerveuses. Le GHB a également un effet direct sur les neurones de l'hyppothalamus et stimule la sécrétion de l'hormone de libération de la GH. Le sommeil à ondes lentes et à mouvements oculaires rapides (REM), induit par le GHB, est considéré comme une période où la production de GH est la plus élevée. Le GHB augmente également le seuil de sensibilité des récepteurs de pression, sans affecter directement les chimiorécepteurs. Il a également un fort effet vasodilatateur hépatique et rénal, ce qui indique que le GHB a une "activité anti-choc". Des études récentes ont établi que cette substance n'a pas d'effets négatifs pendant l'anesthésie, même en l'absence d'une prémédication neuroleptanalgésique adéquate. Cependant, on observe parfois un épisode d'hypertension progressive et une diminution de l'amplitude de l'onde T (qui est associée à une diminution du taux de potassium dans le sérum sanguin). Une expérience a démontré que le GHB diminue le taux de cholestérol dans le sang. Les résultats de la recherche sur le GHB en termes d'influence sur l'activité électrique par électroencéphalogramme (EEG) ont montré que l'utilisation du GHB provoque des changements épileptiformes évidents dans l'EEG (chez les animaux), qui ne sont pas observés dans les études sur les volontaires humains. En outre, le GHB contrôle les convulsions induites par des substances chimiques (chlorure d'ammonium, strychnine, cardiazol et isoniazide). Sur la base de critères comportementaux et électroencéphalographiques, il a été déterminé que le sommeil induit par le GHB est décrit comme ne pouvant être distingué du sommeil naturel, contrairement au coma, dans lequel les phases 1-2-3-4-REM du sommeil sont perturbées. Le GHB favorise 3-4 phases (delta/sommeil lent), qui sont suivies par le sommeil paradoxal. Les effets du sommeil, renforcés par le GHB, disparaissent en 3-4 heures à des doses normales, sans aucun effet secondaire.
Effets cliniques et dosage.
Les effets positifs souhaitables et subjectifs du GHB sont les suivants : la psychostimulation à faible dose, la sédation à dose plus élevée ; la relaxation musculaire ; l'euphorie cognitive comparable à celle de la cocaïne, de la MDMA et de petites doses d'agonistes des récepteurs opioïdes ; l'effet de "désinhibition", caractérisé par la tendance de l'utilisateur à s'engager dans divers types d'actions "grandioses", d'actions risquées ; rêves affectés (augmentation de la durée du sommeil visuel, de la luminosité et de la mémorisation du sommeil) ; augmentation de l'empathie, de l'attachement et de la sociabilité ; augmentation de la libido et de l'appréciation de la musique ; augmentation du niveau d'introspection et de perspicacité ; accélération de la pensée à petites doses ; distorsion visuelle de la perspective (effet dépendant de la dose), distorsion de la perception de la profondeur ; illusions auditives et hallucinations. Quant aux effets négatifs indésirables, ils comprennent : dépression respiratoire dose-dépendante (jusqu'au type pathologique de respiration de Cheyne-Stokes), déshydratation, nausées, vomissements, hypersalivation, troubles fonctionnels du tractus gastro-intestinal, maux de tête, dilatation des pupilles, spasmes et convulsions, vasodilatation, troubles de l'éjaculation et de l'orgasme, diminution de l'analyse objective, excitation et anxiété, troubles de la mémoire à court terme pouvant aller jusqu'à l'amnésie (à fortes doses, amnésie rétrograde absolue), hallucinations auditives. Pour éviter un surdosage et prévenir l'apparition d'effets secondaires, il est recommandé de commencer par une dose minimale et de l'augmenter progressivement de 10 %.
En général, le GHB est utilisé par voie orale ou intranasale, par inhalation de la forme poudreuse de la substance. Il est fortement déconseillé de l'administrer par voie intraveineuse sous forme de solution. La dose initiale, associée à des effets légèrement perceptibles, est comprise entre 10 et 15 mg/kg. L'utilisateur ressent de l'empathie, une charge cognitive générale avec des effets positifs, une psychostimulation, une amélioration de l'humeur. Les doses moyennes se situent entre 15 et 20 mg/kg, et la limite supérieure des doses moyennes est d'environ 30 mg/kg. Les doses de 40 mg/kg et plus sont considérées comme élevées. Elles sont associées à des effets secondaires prononcés. Des doses supérieures à 60 mg/kg provoquent un état comateux transitoire associé au GHB, qui peut durer jusqu'à deux heures. Le délai d'apparition des effets, lorsqu'ils sont administrés par voie orale, varie en moyenne entre 10 et 20 minutes et atteint son maximum après 60 minutes. La durée totale d'action est d'environ 3 heures. En cas de surdosage, avec l'apparition d'un sommeil induit par le médicament, elle peut atteindre 6-7 heures en fonction de la dose. Il existe aujourd'hui un médicament appelé "Xyrem", que l'on prend avant de dormir, en titrant la dose en fonction de l'effet désiré. Il est généralement pris à raison de 4,5 grammes une demi-heure avant de dormir, en divisant la dose par 2,25 grammes. Le GHB est également utilisé pour le traitement de l'alcoolisme à raison de 50-100 mg/kg par jour (en 3 doses ou plus), ainsi que pour le traitement du sevrage alcoolique.
Instructions spéciales et autres.
Les études sur la toxicité du GHB montrent qu'il peut induire un coma, des mouvements cloniques erratiques, une baisse de la température corporelle, une hypotension, des hallucinations, des nausées, des vomissements, une bradycardie, une dépression respiratoire et une apnée. D'autres substances psychoactives peuvent aggraver ces effets toxiques. Des études sur la toxicité aiguë chez l'homme ont montré que l'administration orale de GHB à une dose de 10 mg/kg n'entraîne pas d'amnésie ni d'hypotension. Le sommeil paradoxal est provoqué par des doses de 20 à 30 mg/kg, cette dose pouvant également induire la respiration de Cheyne-Stokes. Après une dose standard de GHB de 60 mg/kg, la somnolence survient au bout de 5 minutes, suivie d'un état comateux qui dure 1 à 2 heures, puis d'un réveil soudain. La durée du coma peut atteindre 4 à 6 heures. Les études de Helrich ont révélé que la concentration de la substance dans le plasma, supérieure à 260 mg/L, est associée à un sommeil profond, 52-160 mg/L à un sommeil léger, et une concentration inférieure à 52 mg/L à un état d'éveil. De nombreux agents ont été testés pour contrer les effets cliniques du GHB. Les médicaments généralement acceptés pour le traitement de l'état comateux (par exemple, la naloxone ou le flumazenil) n'ont pas été efficaces. En outre, divers agents anticonvulsivants (par exemple l'éthosuximide, le valproate de sodium, le clonazépam, le diazépam, la L-dopa, le phénobarbital) n'ont eu aucun effet, pas plus que le lavage gastrique, le charbon actif et d'autres absorbants. C'est pourquoi le traitement de la toxicité du GHB comprend principalement des mesures de soutien et des mesures symptomatiques, parfois une ventilation artificielle des poumons par l'intermédiaire d'une sonde d'intubation. Cependant, l'utilisateur reprend généralement conscience au bout de sept heures environ.
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