Réactions avec des réactifs de Grignard.
Un réactif de Grignard a une formule RMgX où X est un halogène et R un groupe alkyle ou aryle (basé sur un anneau de benzène). Dans le cadre de ce sujet, nous considérerons que R est un groupe alkyle (par exemple, BuMgBr). Les réactifs de Grignard sont fabriqués en ajoutant l'halogénoalcane à de petits morceaux de magnésium dans un ballon contenant de l'éther diéthylique. Leballon est équipé d'un condenseur à reflux et le mélange est chauffé au bain-marie pendant 20 à 30 minutes.
Le tout doit être parfaitement sec car les réactifs de Grignard réagissent avec l'eau (voir ci-dessous). Toutes les réactions utilisant le réactif de Grignard sont effectuées avec le mélange issu de cette réaction. On ne peut en aucun casle séparer.
Réactifs de Grignard et eau.
Les réactifs de Grignard réagissent avec l'eau pour produire des alcanes. C'est la raison pour laquelle tout doit être très sec pendant la préparation ci-dessus. Par exemple :Le produit inorganique, Mg(OH)Br, est appelé "bromure basique" et constitue une sorte d'étape intermédiaire entre le bromure de magnésium et l'hydroxyde de magnésium.
Réaction générale entre les Grignards et les carbonyles.
Les réactions entre les différentes sortes de composés carbonylés et les réactifs de Grignard peuvent sembler assez compliquées, mais en fait elles réagissent toutes de la même manière - seuls les groupes attachés à la double liaison carbone-oxygène changent. Il est beaucoup plus facile de comprendre ce qui se passe en examinant de près le cas général (en utilisant des groupes "R" plutôt que des groupes spécifiques), puis en insérant les différents groupes réels au fur et à mesure des besoins.
Les réactions sont essentiellement identiques à la réaction avec le dioxyde de carbone - tout ce qui diffère est la nature du produit organique. Dans la première étape, le réactif de Grignard ajoute une double liaison carbone-oxygène.
Les réactions sont essentiellement identiques à la réaction avec le dioxyde de carbone - tout ce qui diffère est la nature du produit organique. Dans la première étape, le réactif de Grignard ajoute une double liaison carbone-oxygène.
De l'acide dilué est ensuite ajouté pour l'hydrolyser. (J'utilise l'équation normalement acceptée, en ignorant le fait que le Mg(OH)Br réagira encore avec l'acide).
Un alcool se forme. L'une des principales utilisations des réactifs de Grignard est la possibilité de fabriquer facilement des alcools complexes. Letype d'alcool obtenu dépend du composé carbonyle de départ - en d'autres termes, de la nature de R et R'.
Les réactifs de Grignard sont largement utilisés pour la synthèse de diverses classes de composés organiques. Quelques exemples sont présentés ci-dessous.Pourquoi les réactifs de Grignard réagissent-ils avec les carbonyles ?
La liaison entre l'atome de carbone et le magnésium est polaire. Le carbone est plus électronégatif que le magnésium, et la paire d'électrons de liaison est donc attirée vers le carbone. L'atome de carbone se retrouve donc avec une légère charge négative.
La double liaison carbone-oxygène est également très polaire, avec une charge positive importante sur l'atome de carbone. Le réactif de Grignard peut donc servir de nucléophile en raison de l'attraction entre la légère négativité de l'atome de carbone dans le réactif de Grignard et la positivité du carbone dans le composé carbonyle. Un nucléophile est un atome négatif (ou légèrement négatif) qui attaque les centres positifs (ou légèrement positifs) d'autres molécules ou ions.
Préparation du réactif de Grignard, le bromure de phénylmagnésium.
Les réactifs de Grignard jouent un rôle prépondérant dans la synthèse organique. Ces composés peuvent être adaptés à la préparation d'une grande variété de groupes fonctionnels, et la formation et la réaction de dérivés organomagnésiens constituent l'une des principales utilisations des halogénures d'alkyle en synthèse organique. La réaction entre un halogénure et le magnésium se produit à la surface du métal et constitue formellement une oxydation du métal. La réaction est généralement effectuée dans un solvant éther sec, l'éther fonctionnant comme une base de Lewis en solvatant le réactif de Grignard et en lui permettant de se diffuser loin du métal. La formation du réactif organométallique nécessite une surface active sur le métal, et il peut être difficile de démarrer la réaction en raison de la présence d'oxydes métalliques sur la surface du métal. Le broyage du magnésium dans un mortier pendant quelques minutes avant l'utilisation est souvent efficace pour obtenir une surface propre. Uneautre astuce utile pour démarrer une réaction consiste à ajouter un petit cristal d'iode au mélange, qui réagit avec le magnésium pour former le sel d'iodure de magnésium (MgI2), très réactif.
Procédure.
Le réactif de Grignard est préparé en équipant d'abord un ballon sec à fond rond de 250 ml d'un tube de séchage de CaCl2. Le magnésium à utiliser (2 g = 0,082 moles de tournures de magnésium) est placé dans le ballon, le tube de chlorure de calcium est fixé directement et le ballon est chauffé à fond à l'aide d'un grand manteau chauffant et d'un rhéostat. Régler le régulateur d'un grand manteau chauffant sur la position "6" et chauffer le ballon jusqu'à ce qu'il soit trop chaud pour être touché avec le doigt. En refroidissant, le ballon fait circuler de l'air sec à travers le chlorure de calcium. Retirez le manteau chauffant et laissez-le refroidir à température ambiante (le ballon doit être à peine tiède au toucher, ou plus froid) avant de continuer. Retirer le tube de séchage du chlorure de calcium et verser dans le ballon à fond rond de 250 15 ml d'éther absolu et 9 ml (13,5 g = 0,086 moles) de bromobenzène. Remettre le tube de séchage CaCl2 en place. S'il n'y a pas de signe immédiat de réaction, initier la réaction en écrasant une partie des tournures de magnésium. Pour ce faire, insérer une tige d'agitation sèche à extrémité aplatie et écraser soigneusement un morceau de magnésium contre le fond de la fiole, sous la surface du liquide, en imprimant un mouvement de rotation à la tige. Lorsque cela est fait correctement, le liquide devient légèrement trouble et un bouillonnement rapide commence à la surface du métal comprimé. À ce stade,ajouter 25 ml supplémentaires d'éther absolu et fixer un condenseur à reflux au ballon et le tube de CaCl2 au sommet du condenseur à reflux, comme indiqué sur l'image.
Ne commencez pas à faire couler de l'eau dans le condenseur avant que les vapeurs d'éther n'aient mouillé le joint au sommet du condenseur. Si nécessaire, refroidir la fiole en touchant le fond de la fiole avec un bain de glace pour ralentir la réaction, mais ne l'utiliser que si c'est nécessaire. Cela n'est nécessaire que si des vapeurs d'éther sortent par le haut du tube de séchage. Si vous devez refroidir la réaction, veillez à ne pas trop la ralentir, sinon elle risque de s'arrêter et de ne pas redémarrer lorsque la glace sera retirée. Agiter vigoureusement la fiole toutes les soixante secondes. Une fois la réaction amorcée, l'ébullition spontanée dans le mélange dilué peut être lente ou devenir lente. Dans ce cas, ajouter quelques ml supplémentaires de bromobenzène dans la fiole. La réaction est terminée lorsque l'éther cesse de bouillonner et qu'il ne reste plus que quelques petits restes de métal. Marquer le niveau d'éther dans la fiole. Au cours de la réaction, vérifier que le volume d'éther n'a pas diminué. Si c'est le cas, ajouter de l'éther sec. Étant donné que la solution du réactif de Grignard se détériore à l'arrêt, l'étape suivante doit être entamée immédiatement.
Condensation du réactif de Grignard avec le benzoate de méthyle.
Condensation du réactif de Grignard avec le benzoate de méthyle.
Mélanger 5 g (0,037 mole ; 1,09 g/ml) de benzoate de méthyle et 15 ml d'éther absolu dans une ampoule à décanter, refroidir brièvement le ballon contenant la solution du réactif de Grignard dans un bain de glace. Retirer le tube de séchage et insérer un adaptateur de Claisen et une ampoule à décanter dans la partie supérieure du condenseur, comme illustré à droite. Introduire la solution de benzoate de méthyle goutte à goutte, sur une période de dix minutes, en ne refroidissant que dans la mesure où cela est nécessaire pour contrôler la réaction exothermique. Le sel produit se sépare sous la forme d'un solide blanc au cours de cette étape. Agiter le ballon à intervalles réguliers jusqu'à ce que la réaction se soit calmée et que le ballon soit à température ambiante. Passer directement à l'étape suivante.
Hydrolyse du produit d'addition.
Hydrolyse du produit d'addition.
Verser avec précaution le mélange réactionnel dans un erlenmeyer de 250 ml contenant 50 ml d'acide sulfurique à 10 % et environ 25 g de glace. Utiliser quelques ml d'éther ordinaire (non anhydre) et quelques ml d'acide sulfurique à 10 % pour rincer l'erlenmeyer. Ajouter ces lavages à l'erlenmeyer. Bien agiter pour favoriser l'hydrolyse du composé d'addition ; les sels de magnésium basiques sont transformés en sels neutres solubles dans l'eau et le triphénylcarbinol est réparti dans la couche d'éther. Une quantité supplémentaire d'éther (ordinaire) peut être nécessaire si la couche d'éther initiale est devenue trop faible à cause de l'évaporation. Vous pouvez vous arrêter à ce stade si vous n'avez pas assez de temps pour terminer la partie suivante. Conserver l'erlenmeyer étiqueté dans la hotte avec un bouchon en liège (pas en caoutchouc) légèrement ajusté. Le bouchon doit être suffisamment lâche pour permettre à la pression du gaz hydrogène de se libérer.
Lorsque le métal Mg non consommé entre en contact avec l'acide, il y a un vigoureux dégagement de gaz hydrogène et le mélange réactionnel peut se couvrir de mousse si l'addition est trop rapide.
Isolation du produit.
Si votre couche d'éther présente des cristaux blancs solides, il s'agit de cristaux de produit qui se sont formés parce qu'une partie de la couche d'éther s'est évaporée. Ces cristaux peuvent être isolés en versant le mélange dans une ampoule à décanter à travers une ampoule à décanter en verre avec un petit bouchon de laine de verre dans la tige. Rincer les cristaux avec une petite quantité de solvant éther. Pour isoler le produit restant, rincez l'erlenmeyer dans lequel vous avez versé la solution originale avec quelques ml d'éther ordinaire et ajoutez-le à l'ampoule à décanter. Agiter l'ampoule, en veillant soigneusement à évacuer l'accumulation de gaz dans l'ampoule. Prélever la couche aqueuse. Agiter la couche d'éther avec de l'acide sulfurique à 10 % pour éliminer davantage les sels de magnésium et éliminer la couche d'acide sulfurique. Laver la couche d'éther avec une solution saturée de chlorure de sodium pour éliminer l'eau qui s'est dissoute dans l'éther. Éliminer la solution de chlorure de sodium. Les quantités de liquide utilisées dans ces opérations de lavage ne sont pas critiques. En général, une quantité de liquide de lavage égale à un tiers du volume d'éther est suffisante. Pour effectuer le séchage final de la solution d'éther, verser la couche d'éther par le col de l'ampoule à décanter dans un erlenmeyer, ajouter environ 5 g de sulfate de sodium anhydre granuleux, agiter l'erlenmeyer de temps en temps et, après 5 minutes, décanter l'éther de l'agent de séchage solide dans un autre erlenmeyer propre et sec. Ajouter 25 ml de ligroïne à la solution éthérée et boucher l'erlenmeyer avec un bouchon de liège. Laisser le mélange reposer toute la nuit ou jusqu'à la prochaine période de laboratoire. Après repos, des cristaux de triphénylcarbinol doivent s'être formés. L'impureté principale, le biphényle, doit rester soluble dans le solvant de recristallisation. Filtrer les cristaux par aspiration jusqu'à ce qu'ils soient secs. Noter le poids du produit isolé et calculer le rendement en %. Releverle point de fusion.
Lorsque le métal Mg non consommé entre en contact avec l'acide, il y a un vigoureux dégagement de gaz hydrogène et le mélange réactionnel peut se couvrir de mousse si l'addition est trop rapide.
Isolation du produit.
Si votre couche d'éther présente des cristaux blancs solides, il s'agit de cristaux de produit qui se sont formés parce qu'une partie de la couche d'éther s'est évaporée. Ces cristaux peuvent être isolés en versant le mélange dans une ampoule à décanter à travers une ampoule à décanter en verre avec un petit bouchon de laine de verre dans la tige. Rincer les cristaux avec une petite quantité de solvant éther. Pour isoler le produit restant, rincez l'erlenmeyer dans lequel vous avez versé la solution originale avec quelques ml d'éther ordinaire et ajoutez-le à l'ampoule à décanter. Agiter l'ampoule, en veillant soigneusement à évacuer l'accumulation de gaz dans l'ampoule. Prélever la couche aqueuse. Agiter la couche d'éther avec de l'acide sulfurique à 10 % pour éliminer davantage les sels de magnésium et éliminer la couche d'acide sulfurique. Laver la couche d'éther avec une solution saturée de chlorure de sodium pour éliminer l'eau qui s'est dissoute dans l'éther. Éliminer la solution de chlorure de sodium. Les quantités de liquide utilisées dans ces opérations de lavage ne sont pas critiques. En général, une quantité de liquide de lavage égale à un tiers du volume d'éther est suffisante. Pour effectuer le séchage final de la solution d'éther, verser la couche d'éther par le col de l'ampoule à décanter dans un erlenmeyer, ajouter environ 5 g de sulfate de sodium anhydre granuleux, agiter l'erlenmeyer de temps en temps et, après 5 minutes, décanter l'éther de l'agent de séchage solide dans un autre erlenmeyer propre et sec. Ajouter 25 ml de ligroïne à la solution éthérée et boucher l'erlenmeyer avec un bouchon de liège. Laisser le mélange reposer toute la nuit ou jusqu'à la prochaine période de laboratoire. Après repos, des cristaux de triphénylcarbinol doivent s'être formés. L'impureté principale, le biphényle, doit rester soluble dans le solvant de recristallisation. Filtrer les cristaux par aspiration jusqu'à ce qu'ils soient secs. Noter le poids du produit isolé et calculer le rendement en %. Releverle point de fusion.
Synthèses de substances psychoactives avec le réactif de Grignard.
Le réactif de Grignard est utilisé dans la synthèse de plusieurs tensioactifs. Par exemple, dans la synthèse de cannabinoïdes synthétiques pour l'attachement d'un groupe alkyle à l'atome d'azote indole (voir l'exemple de synthèse du JWH-018 ). La réaction se déroule assez rapidement dans des conditions douces et ne nécessite pas de chauffage.
L'addition nucléophile du réactif de Grignard permet une réaction non spécifique et stéréospécifique pour produire de l'amphétamine et son précurseur tel que le phényl-2-propanone (P2P).
Uneautre méthode d'application du réactif de Grignard est la synthèse de la méphédrone (4-MMC) en utilisant le 4-méthylbenzaldéhyde comme matière première.
La réaction de l'iodure d'indolylmagnésium avec des halogénures d'alkyle substitués, par exemple les nitriles Cl(CH2)nCN et le diéthylamide chloroacétylique, pour donner les indoles 3-substitués correspondants est bien connue, bien que des halogénures très réactifs, tels que l'iodure de méthyle et le chlorure de benzyle, donnent parfois des indoles 1,3-disubstitués. Cette voie DMT est possible avec l'aide du réactif de Grignard.
En plus desapplications précédentes, cette approche populaire est utilisée dans l'étape de synthèse de la kétamine de la fabrication de la (o-chlorophényl)-cyclopentylcétone.
Conclusion.
Comme vous pouvez le constater, le réactif de Grignard est largement utilisé dans les synthèses organiques et la fabrication de médicaments en partie. Les halogénures d'alkyl magnésium (également appelés réactifs de Grignard) agissent comme des nucléophiles, attaquant un atome de carbone électrophile pour former une liaison carbone-carbone. La réaction de Grignard est une méthode importante pour créer des liaisons carbone-carbone ainsi que des liaisons carbone-hétéroatome. Cette liste des réactions les plus populaires parmi les chimistes clandestins montre l'énorme potentiel des applications des réactifs de Grignard et constitue un vaste champ de recherche.
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