Lakétamine 2-(2-chlorophényl)-2-(méthylamino)cyclohexan-1-one, également connue sous le nom de special K, lady k, super k, vitamine K, tranquillisant pour chats, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, est un médicament dissociatif de la classe des arylcyclohexylamines. En médecine, elle est utilisée comme agent anesthésique, provoque une anesthésie dissociative, une sédation et une amnésie. La kétamine se caractérise par la préservation des réflexes respiratoires et la stimulation de l'activité cardiaque. La kétamine est un mélange racémique composé d'énantiomères S et R. Elle est utilisée dans la pratique clinique depuis 1970. Il s'agit d'une arylcyclohexylamine soluble dans l'eau dont le poids moléculaire est de 238 g/mol et le pKa de 7,5. La kétamine, utilisée sous forme de chlorhydrate dans une solution d'eau légèrement acide, contient parfois du chlorure de benzéthonium ou du chlorobutanol comme conservateurs. Le deuxième carbone du radical cyclohexane est asymétrique. L'énantiomère actif est la S-cétamine. Il est 3 à 4 fois plus actif que son isomère droit.
Elle est le plus souvent disponible sous forme de solution pour administration parentérale à des concentrations de 500 mg / 10 ml, 500 mg / 5 ml, 100 mg / 10 ml, 10 mg / 1 ml, 1000 mg / 10 ml, 2 mg / 1 ml, ou sous forme de petits cristaux de couleur blanche ou légèrement jaunâtre. Sur le marché noir, elle est vendue sous forme de poudre, de capsules contenant de la poudre de kétamine ou de buvards, imbibés d'une solution de kétamine d'une concentration particulière. Elle se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche ou presque blanche avec une légère odeur caractéristique, soluble dans l'eau. Le point de fusion est de 262-263 degrés Celsius. Il est soluble dans l'eau à une concentration de 20 g/100 ml, facilement soluble dans le méthanol, l'alcool, modérément soluble dans le chloroforme. Il peut changer de couleur et devenir jaune et former un précipité après une exposition prolongée à la lumière. Lorsqu'elle est chauffée, elle libère des vapeurs toxiques de chlorure et d'oxydes d'azote. La kétamine ne doit pas être mélangée avec des benzodiazépines et des barbituriques dans une même seringue. Elle doit être conservée à l'abri de la lumière, à une température ambiante ne dépassant pas 25 degrés. La solution de kétamine est généralement considérée comme périmée après 3 ans.
Pharmacocinétique et pharmacodynamie.
La kétamine subit un métabolisme important et est initialement déméthylée en norkétamine, une réaction catalysée par les enzymes hépatiques CYPB6 et CYP3A4 du cytochrome p450. La déméthylation se produit de manière stéréosélective, puisque 3A4 déméthyle l'énantiomère S plus rapidement que la forme droite, tandis que 2B6 déméthyle les deux énantiomères avec la même efficacité et la même rapidité. Ensuite, la norkétamine est métabolisée en hydroxynorkétamine déshydronorkétamine (NHK et DHNK, respectivement). Les CYP3A4 et CYP3A5 sont responsables de la formation des 2S ; 4S ; 2R ; 4R. La phase alpha dure environ 45 minutes avec une demi-vie de 10 à 15 minutes et correspond à l'effet anesthésique du médicament. En cas d'administration intramusculaire, la biodisponibilité atteint 93 % et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 5 à 30 minutes suivant l'administration.
La biodisponibilité de la kétamine administrée par voie orale n'est que de 16 à 29 % et les concentrations maximales sont atteintes en 20 à 120 minutes, ce qui est lié à un métabolisme hépatique intensif lors du premier passage de la substance. La biodisponibilité intranasale et intrarectale varie de 25 à 45 %. La kétamine est rapidement distribuée dans les tissus à haute capacité de perfusion, y compris le cerveau, et se lie aux protéines plasmatiques de 10 à 50 %, ce qui explique un volume de distribution important de 3 à 5 l/kg. Une injection intraveineuse unique de kétamine en bolus à une dose de 2 mg / kg conduit à des concentrations égales d'énantiomères dans le plasma après 1 minute avec une concentration maximale de 1800 ng / ml.
La demi-vie d'élimination est de 186 minutes en cas d'administration intraveineuse (avec une clairance totale de 19,1 ml/min) et de 155 minutes en cas d'administration intramusculaire, avec une clairance totale de 23,2 ml/min. Environ 85-95% des métabolites de la kétamine sont excrétés dans l'urine, de faibles concentrations de kétamine sont excrétées dans la bile et les fèces. Après administration intraveineuse, 91% de la dose administrée est excrétée dans l'urine et 3% dans les fèces. Dans le système nerveux central et le liquide céphalo-rachidien, la concentration maximale est atteinte plus rapidement que dans le plasma sanguin. La kétamine y est distribuée principalement dans le tronc cérébral, tandis que la norkétamine et la déshydronorkétamine sont distribuées principalement dans le cervelet et les reins. La dose létale médiane administrée par voie intraveineuse chez la souris est de 224 mg / kg, celle administrée par voie intrapéritonéale est de 400 mg / kg.
La kétamine se lie au site allostérique de la phencyclidine, qui est situé à l'intérieur du canal NMDAR, et bloque ainsi le récepteur de manière non compétitive. La capacité de liaison de la kétamine à ce récepteur est relativement élevée (environ 86 %), et l'affinité se situe entre 0,18 et 3,1 en présence d'ions magnésium. Ce blocage est à l'origine des effets anesthésiques dissociatifs et amnésiques de la substance, ainsi que de ses effets antidépresseurs, analgésiques et psychosomatiques. Il a été prouvé que les déficits cognitifs sont également associés à l'inhibition de ce type de récepteur. La capacité de liaison de la S-cétamine au récepteur NMDA est plus élevée que celle de l'isomère droit (2,5 à 3 fois plus élevée). Dans les fractions membranaires des homogénats de cellules cérébrales, la CI50 = 1,6-1,9. Des études utilisant des enregistrements électrophysiologiques de cellules entières de rein embryonnaire humain (HEK) 293T, fixées avec diverses sous-unités NMDAR, ont montré qu'en l'absence de magnésium intracellulaire, la kétamine inhibe les récepteurs constitués de GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND и GluN2C. C'est pourquoi l'inhibition de chaque sous-type particulier de récepteurs dépend de la concentration de magnésium intracellulaire. En outre, la kétamine inhibe les canaux HCN1 et HCN2 avec un ЕС50 = 8,2, ce qui est associé aux effets anesthésiques et antidépresseurs de la kétamine. À des concentrations élevées, la kétamine potentialise les récepteurs activés par le GABA, et il est également prouvé que la kétamine a un effet inhibiteur sur l'absorption de ce type de récepteurs avec une CI50 = 45. La signification fonctionnelle de l'action de la kétamine sur ces types de récepteurs n'est pas claire ; cependant, il existe une explication théorique de l'effet positif fourni par ce mécanisme d'action, qui consiste à niveler la puissance hallucinogène lors de l'utilisation de la kétamine. Ainsi, si pour des raisons génétiques il y a une mutation des canaux et que la kétamine affecte plus fortement ce type de récepteurs, il ne peut y avoir d'hallucinations pendant l'anesthésie. La kétamine se lie également aux récepteurs muscariniques et nicotiniques de l'acétylcholine (mAChR et nAChR, respectivement).
Il existe des preuves que la kétamine affecte les transporteurs DA, et l'affinité pour les récepteurs D2 est d'environ 0,06-1, et la substance elle-même agit comme un agoniste de ces récepteurs avec une CE50 = 0,9 M, ce qui explique les effets psychomimétiques de la kétamine. La liaison de la kétamine aux récepteurs 5-HT2 (affinité d'environ 15) peut être liée aux effets analgésiques de la substance et, dans les études, les niveaux de sérotonine extracellulaire dans le cortex préfrontal et dans le noyau du raphé dorsal chez les souris sont significativement augmentés. Enfin, la kétamine agit comme un inhibiteur de la recapture de la norépinéphrine, mais ce fait n'a pas d'effets cliniquement significatifs. À ce jour, une seule étude a été publiée concernant l'effet des métabolites de la kétamine sur les récepteurs et les transporteurs monoaminergiques, dans laquelle la norkétamine avait une affinité pour la DA. Un autre lieu d'action de la kétamine est le récepteur sigma. Il existe deux sous-types, bien que l'on ait supposé à un moment donné qu'il en existait un troisième. La kétamine se lie aux deux et a une affinité de IC50=15. Étant donné que l'activation de ce récepteur est prometteuse dans le contexte de la thérapie ciblée pour le traitement de la dépression, on peut supposer que l'étude de ces mécanismes fournira des résultats positifs dans la recherche de nouvelles méthodes d'utilisation de la kétamine et de ses effets.
En outre, l'effet de la kétamine sur ce type de récepteurs peut avoir une influence positive sur la neuroplasticité. Certaines études décrivent l'effet de la kétamine (à des concentrations de 30 à 300 µl) sur l'induction de la suppression tonique du flux du canal sodique dans les myocytes ventriculaires isolés de cobayes. Cela peut être l'un des points d'application de la kétamine en tant qu'anesthésique local, mais les concentrations requises pour cela sont beaucoup plus élevées que les concentrations thérapeutiques normales. La kétamine est un inhibiteur des canaux calciques de type L voltage-gated (VDCC). En activant les récepteurs АМРА, puis en augmentant la libération du facteur neurotrophique cérébral et en activant le complexe rapamycine, elle réalise ses effets antidépresseurs.
Effets cliniques de la kétamine
En ce qui concerne les effets positifs souhaitables de l'utilisation récréative de la kétamine, celle-ci a un effet sédatif modéré ou prononcé. Les effets extrêmement prononcés liés aux "sensations corporelles spontanées" s'estompent avec l'augmentation de la dose. L'euphorie liée à l'utilisation de la kétamine est décrite comme légère ou modérée. À fortes doses, l'activité motrice générale et la motricité sont perturbées, proportionnellement à l'augmentation de la dose, des effets de "glissement optique" apparaissent, des vertiges, le niveau d'anxiété diminue jusqu'à son absence totale (cependant, avec l'augmentation de la dose, le niveau d'anxiété peut également augmenter. Chez certains utilisateurs, le niveau d'anxiété peut augmenter même lorsque les doses sont faibles. Il s'agit d'une indication pour l'arrêt de l'utilisation).
À des doses faibles et moyennes, les effets de la "pensée conceptuelle", de l'"amélioration de l'immersion", de l'"appréciation accrue de la musique" et de l'"introspection" se manifestent. L'apparition de diverses illusions sonores et optiques est également considérée comme positive par les utilisateurs. La "réalisation existentielle" et l'"amélioration de la spiritualité" sont des effets personnels subjectifs de la kétamine. Sous l'effet de la kétamine, la pression artérielle augmente en moyenne de 25 % et la fréquence cardiaque de 20 %, de même que le débit cardiaque et la consommation d'oxygène par le myocarde. L'effet inotrope positif est associé à une augmentation du flux calcique interne modulé par l'AMPc. La kétamine peut augmenter de manière significative la pression dans l'artère pulmonaire, la résistance vasculaire pulmonaire et le shunt intra-pulmonaire. Les effets hémodynamiques de la kétamine ne sont pas dépendants de la dose, et l'administration répétée de cette substance entraîne des effets moindres, voire opposés. Il est probable que le mécanisme des changements susmentionnés soit dû au fait que la kétamine supprime la fonction des barorécepteurs par le biais de l'effet sur les récepteurs NMDA du nucleus tractus solitarii, ainsi qu'en raison de la libération de norépinéphrine par les neurones sympathiques.
Les effets indésirables de la kétamine utilisée à des fins récréatives sont les suivants une sédation prononcée allant jusqu'à l'assourdissement profond et au coma, une perte complète du contrôle de la motricité et de la conscience, une hypersalivation, des nausées et des vomissements, une diminution de la libido, de l'autonomie physique, des troubles de la miction allant jusqu'à l'impossibilité totale de vider la vessie (dans certains cas, une cystite, une hydronéphrose, une dysurie, l'apparition de sang dans l'urine et d'autres pathologies similaires associées au système urinaire, qui constituent l'une des principales formes de toxicité de la kétamine, en particulier en cas d'utilisation prolongée) ; on observe également une dépersonnalisation et une déréalisation, de fréquentes impressions de déjà-vu (certains utilisateurs attribuent ce symptôme à des effets positifs), l'impossibilité de penser de manière logique et abstraite, la confusion, l'incapacité à se concentrer sur une tâche spécifique, des troubles de la mémoire à court terme (à fortes doses - amnésie rétrograde complète), la suppression des préjugés personnels, la psychose, la synesthésie, la désorientation spatiale et temporelle, la distorsion du sens du temps, des hallucinations auditives et visuelles prononcées (vraies et fausses).
Les hallucinations sont les plus fréquentes et, à des doses moyennes et élevées, elles sont décrites comme des motifs géométriques lumineux, rapides, colorés et complexes, ou des constantes de forme, des fractales et des couleurs, organisées ou désorganisées, sans structure ou structurelles, situées bien au-delà de la perception des pensées de l'utilisateur, pouvant être accompagnées de bruits visuels, d'éclairs lumineux, d'images de personnes réelles, d'objets. Lors de l'utilisation de la kétamine, une dépendance peut se développer ; cependant, son potentiel est assez faible et reste au niveau psychosomatique sans manifestations physiques. Les effets secondaires de la kétamine sont les suivants : réactions anaphylactiques (rarement) et réactions d'hypersensibilité, anorexie (en cas d'utilisation prolongée), délire, symptôme du "flashbulb", dysphorie, insomnie, diplopie, nystagmus, augmentation du tonus des muscles squelettiques et crises tonico-cloniques, augmentation de la pression intraoculaire, bradycardie, arythmie, laryngospasme, augmentation de la fréquence des mouvements respiratoires (en cas d'administration de doses d'induction).
Méthodes d'utilisation et doses.
- Lorsqu'elle est administrée par voie orale, la dose de kétamine varie de 1,5 mg/kg à 4 mg/kg. Ce mode d'administration permet d'éviter l'irritation de la muqueuse nasale et la douleur. Il est conseillé d'utiliser des gélules (si la kétamine est sous forme de poudre). La durée d'action de la kétamine administrée par voie orale est en moyenne de 1 à 2 heures, et le début de l'action commence progressivement après 10 à 40 minutes.
- En cas d'administration intranasale, les effets se manifestent après 5 à 15 minutes et ont une durée totale allant jusqu'à deux heures (en moyenne 1 à 1,5 heure). Avec ce mode d'administration, il est facile de surveiller et de contrôler l'état de santé et la fréquence d'utilisation. La dose initiale (faible) de kétamine est de 0,2-0,8 mg/kg, la dose moyenne est de 0,8-1,5 mg/kg. Les doses supérieures à 1,85 mg/kg sont considérées comme élevées et augmentent le risque d'effets secondaires, d'hallucinations, d'amnésie rétrograde et de perte de conscience avec dépression respiratoire.
- Lorsqu'elles sont administrées par voie parentérale (intraveineuse et intramusculaire), les doses commencent à 0,05 mg/kg et procurent des sensations subjectives particulières pendant le trip de kétamine. Cependant, en cas d'augmentation de la dose, il existe un risque d'anesthésie générale à la pointe de l'aiguille, qui se caractérise par une amnésie rétrograde et une incapacité à se souvenir de la sensation du voyage à la kétamine, c'est pourquoi il est conseillé de procéder à un titrage minutieux ou d'administrer une faible dose initiale.
Instructions spéciales, interactions dangereuses avec d'autres substances.
L'usage récréatif de la kétamine est déconseillé aux personnes souffrant de maladies de la glande thyroïde, des reins, de troubles mentaux, de maladies infectieuses, de tumeurs ou de contusions cérébrales, de maladies chroniques graves (ou modérées) du système cardiovasculaire, des poumons, du foie et des reins. Lorsque la kétamine est utilisée avec de l'éthanol, des phénothiazines, des antihistaminiques ou des somnifères, elle peut aggraver la dépression du système nerveux central, ce qui augmente le risque de développer une insuffisance respiratoire centrale.
Risque faible en cas d'utilisation conjointe avec la kétamine (ou d'amplification des effets de la kétamine) : champignons, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, cannabis, MXE, PCP, N20, MDMA, mescaline, DXM, SSRIS, caféine.
Risque élevé en cas d'utilisation conjointe avec la kétamine : Amphétamines, cocaïne, benzodiazépines, IMAO.
Risque extrêmement élevé en cas d'utilisation conjointe avec la kétamine : Alcool, GHB/GBL, Opioïdes, Tramadol.
Chez les personnes suivant un traitement hormonal, l'utilisation récréative de la kétamine, quelle que soit la dose, n'est pas recommandée en raison du risque élevé d'augmentation de la pression artérielle. Dans certains cas, après l'absorption d'une dose élevée de kétamine, on peut observer un état dépressif, des troubles de la mémoire à court et à long terme (y compris verbale et visuelle). Ce déficit cognitif se rétablit pendant un certain temps sans traitement pharmacologique. Les contre-indications absolues à l'utilisation de la kétamine sont les suivantes : maladies cardiovasculaires graves (par exemple, hypertension non contrôlée ou angine instable), psychose non contrôlée ou schizophrénie, grossesse quel qu'en soit le terme, maladies hépatiques graves (cirrhose, hépatite active de toute étiologie, carcinome hépatocellulaire, etc.
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