Introduction
Il s'agit de deux analgésiques opioïdes (narcotiques) très puissants, chimiquement apparentés à la morphine, mais produits synthétiquement. Ils font partie d'un petit groupe d'opioïdes de la série des morphiniques, connus sous le nom de morphinanes, et sont dépourvus de certains groupements chimiques de l'alcaloïde original de l'opium, bien qu'ils contiennent toujours la partie fondamentale, biologiquement active, de la molécule, connue sous le nom de N-méthyl-morphinane, qui est apparentée aux alcaloïdes narcotiques de l'opium d'une manière analogue à celle dont le tropane est apparenté à la cocaïne et aux alcaloïdes de l'atropa belladone, tels que l'atropine. Lesagonistes analgésiques de la morphine sont généralement supérieurs à la morphine sur le plan analgésique.
Le racémorphane est un racémate de lévorphanol et de dextrorphane. Il s'agit d'un mélange égal de deux isomères optiques, dont l'un est le lévorphanol, opioïde très puissant, et l'autre le dextrorphe, composé dissociatif à fortes doses et dont les effets ressemblent à ceux de la kétamine. Le dextrorphe est identique au dextrométhorphane, l'antitussif en vente libre, également utilisé comme dissociatif, mais sans groupe méthyle (éther) au niveau de l'hydroxyle phénolique. En d'autres termes, le dextrométhorphane est l'éther méthylique du dextrorphane, et le dextrorphane est l'isomère optique non opioïde du lévorphanol. Le lévométhorphane, ou éther méthylique de lévorphanol, est un analgésique opioïde puissant, que je situerais (en faisant une estimation éclairée), sur l'échelle des opioïdes, à peu près au même niveau de puissance que l'hydrocodone (Vicodin), ou à la moitié de la puissance de la morphine.
Le racémorphane a la même structure chimique, si vous pouvez le trouver dans les livres, bien que la moitié des molécules soient essentiellement des images en miroir des autres. Il est évident qu'il a le même poids moléculaire et la même désignation chimique, si ce n'est que le préfixe d, l-(dextro-, levo-) est utilisé au lieu du préfixe l-(levo-). Laformule 17-méthyl-morphinan-3-ol est la nomenclature USP spécifiquement désignée pour le lévorphanol, décrivant uniquement l'isomère lévogyre et non le racémate.
Le racémorphane a la même structure chimique, si vous pouvez le trouver dans les livres, bien que la moitié des molécules soient essentiellement des images en miroir des autres. Il est évident qu'il a le même poids moléculaire et la même désignation chimique, si ce n'est que le préfixe d, l-(dextro-, levo-) est utilisé au lieu du préfixe l-(levo-). Laformule 17-méthyl-morphinan-3-ol est la nomenclature USP spécifiquement désignée pour le lévorphanol, décrivant uniquement l'isomère lévogyre et non le racémate.
Matériel et verrerie.
- Ballons à fond rond de 1 L et 200 mL ;
- Condenseur à reflux;
- Agitateur magnétique avec surface chauffante ;
- Machine Rotovap;
- Source de vide;
- Fiole Buchner de 1 L et entonnoir ;
- Béchers de 500 mL x2 ; 200 mL x2 ; 100 mL x2 ;
- Source d'hydrogène gazeux (H2) ;
- Baguette de verre ;
- Entonnoir conventionnel ;
- Papier filtre ;
- Papier indicateur de pH ;
- Kit dechromatographie flash avec oxyde d'alumine ;
- Bains de glace et d'huile ;
- Entonnoir de séparation de 1 L.
Réactifs.
- 2-(1-Cyclohexadiényl)éthylamine 6,2 g ;
- Chlorure de p-méthoxyphénylacétyle 9,4 g ;
- Chlorure de phosphoryle 3 g ;
- Solution d'acide bromhydrique (HBr) ;
- Solution diluée d'acide chlorhydrique (HCl) ;
- Soude caustique (NaOH) ~100 g ;
- Acide l-tartrique - facultatif (si l'on fabrique du lévorphanol)
- Alternatives (si la réduction catalytique n'est pas la dernière étape ; si désiré) :
- CH2O : oxyde de méthylène (procédure finale alternative) ;
- Acide formique (procédure alternative, également) ;
- Acide phosphorique (procédure alternative également) ;
- Benzène 130 mL ;
- Ether de pétrole ;
- Méthanol 100 mL ;
- Eau distillée ;
- Anisole ;
- Vodka, Everclear ou éthanol dénaturé (ce dernier étant toxique) : (si désiré) pour faire une solution diluée pour la cristallisation du produit final (du racémorphane, en particulier) ;
- Solution de bicarbonate de sodium (NaHCO3) à 5 %, 200 millilitres ;
- Nickel de Raney 1,5 g ;
- Carbone décolorant ;
- Formaldéhyde ;
- Éther diéthylique (Et2O) ;
(-)-3-Hydroxy-N-méthylmorphinan :
Point d'ébullition : 401 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 198-199 °C ;
Poids moléculaire : 257,377 g/mole ;
Densité : 0,9711 g/mL ;
Numéro CAS : 77-07-6.
Procédure
1. 6,2 g de 2-(1-Cyclohexadiényl)éthylamine (1), placés dans un ballon à fond rond de 1 L avec 80 mL de benzène, puis traités, en présence de bicarbonate de sodium (solution à 5 %, 200 mL), avec 9,4 g de chlorure de p-méthoxyphénylacétyle (2), dans du benzène. Pendant ce temps, la préparation est agitée et refroidie extérieurement (bain de glace).
2. Le produit chimique obtenu est un amide huileux, qui cristallise si on le gratte avec une tige de verre. Recristallisez-le à partir d'un mélange de n-hexane et de benzène. Le produit chimique N-2-(1-cyclohexadiényl)éthyl-p-méthoxyphénylacétamide (3), qui se présente sous la forme d'écailles incolores et fond à une température de 86-86,5°С, est obtenu à raison de 12,5 g.
3. 3 g de cette substance, dans un mélange avec 3 g de chlorure de phosphoryle (POCl3) et 50 mL de benzène, sont portés à reflux pendant 30 minutes dans un ballon à fond rond de 200 mL et un condenseur à reflux. Lerésultat est la formation d'une solution de couleur jaune rougeâtre et le dégagement de chlorure d'hydrogène.
3. 3 g de cette substance, dans un mélange avec 3 g de chlorure de phosphoryle (POCl3) et 50 mL de benzène, sont portés à reflux pendant 30 minutes dans un ballon à fond rond de 200 mL et un condenseur à reflux. Lerésultat est la formation d'une solution de couleur jaune rougeâtre et le dégagement de chlorure d'hydrogène.
4. Rm doit être refroidi à t.r. Ensuite, ajouter de l'éther de pétrole - suffisamment pour qu'un précipité rougeâtre se forme. En laissant reposer, on s'assure qu'il n'y a plus de précipité (que le processus de précipitation est terminé), puis on sépare le précipité par filtration.
5. Dissoudre le tout dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique dilué. Agiter avec du benzène et filtrer sur du papier filtre mouillé avec du benzène.
6. Maintenant, en refroidissant et en agitant à l'extérieur, rendre le produit alcalin en ajoutant soigneusement de la soude caustique forte (solution aqueuse de NaOH) dans une ampoule à décanter. Pour ce faire, vous avez besoin de papier pH. Séparer ensuite la couche de benzène et sécher en évaporant le benzène sous vide.
7. Le résidu rouge (4) est ensuite dissous dans 50 ml de méthanol. Leréduire sur 1,5 g de catalyseur au nickel de Raney par de l'hydrogène gazeux (H2).
5. Dissoudre le tout dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique dilué. Agiter avec du benzène et filtrer sur du papier filtre mouillé avec du benzène.
6. Maintenant, en refroidissant et en agitant à l'extérieur, rendre le produit alcalin en ajoutant soigneusement de la soude caustique forte (solution aqueuse de NaOH) dans une ampoule à décanter. Pour ce faire, vous avez besoin de papier pH. Séparer ensuite la couche de benzène et sécher en évaporant le benzène sous vide.
7. Le résidu rouge (4) est ensuite dissous dans 50 ml de méthanol. Leréduire sur 1,5 g de catalyseur au nickel de Raney par de l'hydrogène gazeux (H2).
8. Éliminer le nickel de Raney par filtration et le méthanol par évaporation dans le vide.
9. Dissoudre le résidu dans le benzène. Il peut être purifié en le faisant passer dans une colonne de chromatographie remplie d'oxyde d'alumine. Après évaporation du solvant benzénique dans le vide, dissoudre la base huileuse de couleur jaune dans 50 ml de méthanol.
10. Cette solution est neutralisée avec de l'acide bromhydrique (pas trop, sinon il attaquera le groupe méthoxy de l'ester phénolique, qui reste pour l'instant) jusqu'à un pH de 7, et évaporée sous vide. Le résidu de cette opération cristallise lorsqu'on le gratte avec une baguette de verre.
11. Dissoudre ce produit en utilisant une petite quantité d'eau (mais suffisante). Lorsque la solution est chauffée jusqu'au point d'ébullition, ajoutez du charbon décoloré. Filtrez ensuite la solution chaude. Vous obtenez un rendement de 1,5 g du composé 1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroiso-quinoline hydrobromide (sel) (5), qui se présente sous la forme de prismes incolores et a un point de fusion de 197-198°С.
Ce produit isoquinoléine est ensuite converti, de différentes manières, en racémorphane (lévorphanol+dextrorphane). Ilse peut que l'on découvre d'autres méthodes qui fonctionnent bien, mais celle-ci est probablement la meilleure, car elle méthyle le composé en même temps que la réduction se produit.
9. Dissoudre le résidu dans le benzène. Il peut être purifié en le faisant passer dans une colonne de chromatographie remplie d'oxyde d'alumine. Après évaporation du solvant benzénique dans le vide, dissoudre la base huileuse de couleur jaune dans 50 ml de méthanol.
10. Cette solution est neutralisée avec de l'acide bromhydrique (pas trop, sinon il attaquera le groupe méthoxy de l'ester phénolique, qui reste pour l'instant) jusqu'à un pH de 7, et évaporée sous vide. Le résidu de cette opération cristallise lorsqu'on le gratte avec une baguette de verre.
11. Dissoudre ce produit en utilisant une petite quantité d'eau (mais suffisante). Lorsque la solution est chauffée jusqu'au point d'ébullition, ajoutez du charbon décoloré. Filtrez ensuite la solution chaude. Vous obtenez un rendement de 1,5 g du composé 1-(p-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroiso-quinoline hydrobromide (sel) (5), qui se présente sous la forme de prismes incolores et a un point de fusion de 197-198°С.
Ce produit isoquinoléine est ensuite converti, de différentes manières, en racémorphane (lévorphanol+dextrorphane). Ilse peut que l'on découvre d'autres méthodes qui fonctionnent bien, mais celle-ci est probablement la meilleure, car elle méthyle le composé en même temps que la réduction se produit.
Réduire la quinoléine par catalyse, en présence de formaldéhyde, par l'une des nombreuses méthodes acceptables (réduction catalytique générale - beaucoup fonctionneront avec une aryl-amine cyclique semi-complexe comme celle-ci). N'oubliez pas d'utiliser du formaldéhyde ! Sinon, utilisez une autre méthode.
Une autre façon, différente, de terminer le processus est la suivante.
Une autre façon, différente, de terminer le processus est la suivante.
Après la réduction au nickel de Raney, séparez le produit du catalyseur, en le purifiant comme indiqué précédemment. Faites maintenant réagir votre produit (5) avec du formaldéhyde (CH2O) et du gaz hydrogène (H2), ou de l'acide formique, ce qui entraîne une substitution 2-méthyle de l'isoquinoléine. Chauffez ce produit avec dix fois (x10) son poids en acide phosphorique (densité 1,75, 88 %) à 140-150°С pendant environ 70 heures, ou un peu plus longtemps. La solution brune qui en résulte est refroidie par la glace (avec de l'eau, ainsi qu'à l'extérieur), et soigneusement rendue alcaline, à l'aide de l'indicateur de pH phénolphthaléine, avec de l'ammoniaque. Voir ci-dessous la section relative à la cristallisation, qui s'applique très précisément ici.
En supposant que vous conserviez le produit au stade du Racemorphan et que vous le cristallisiez, vous pouvez le faire avec de l'anisole et de l'alcool éthylique dilué.
Recristallisation du Racemorphan.
(Plus précisément, en commençant là où le paragraphe précédent s'est arrêté)
Lors d'une extraction, secouez la base libre avec de l'éther diéthylique, puis évaporez l'éther dans le vide. Le racémorphane est ensuite sublimé dans un bain d'huile à une température de 180 - 199°С, sous 0,3 mm Hg dans le vide. Vous pouvez le recristalliser une fois, à partir d'anisole (et d'éthanol dilué, peut-être ?). Vous pouvez également, après évaporation de l'éther, recristalliser deux fois en utilisant l'anisole, ou cela et de l'alcool éthylique dilué lors de la deuxième recristallisation ( ?). Le sel le plus soluble du racémorphane est apparemment celui de l'hydrobromure, mais on peut aussi utiliser l'hydrochlorure, ou même apparemment le sulfate (serait-on capable de créer ce sel avant de recristalliser, je me le demande ? Ce serait certainement utile). Vous pourriez vérifier la viabilité du sulfate, cependant, pour être sûr.
Lors d'une extraction, secouez la base libre avec de l'éther diéthylique, puis évaporez l'éther dans le vide. Le racémorphane est ensuite sublimé dans un bain d'huile à une température de 180 - 199°С, sous 0,3 mm Hg dans le vide. Vous pouvez le recristalliser une fois, à partir d'anisole (et d'éthanol dilué, peut-être ?). Vous pouvez également, après évaporation de l'éther, recristalliser deux fois en utilisant l'anisole, ou cela et de l'alcool éthylique dilué lors de la deuxième recristallisation ( ?). Le sel le plus soluble du racémorphane est apparemment celui de l'hydrobromure, mais on peut aussi utiliser l'hydrochlorure, ou même apparemment le sulfate (serait-on capable de créer ce sel avant de recristalliser, je me le demande ? Ce serait certainement utile). Vous pourriez vérifier la viabilité du sulfate, cependant, pour être sûr.
Lévorphanol
Cependant, si l'on désire le composé deux fois plus puissant et moins toxique (comme si le premier était même proche d'être aussi toxique qu'un martini) qu'est le lévorphanol (l'opioïde pur, à partir de ce mélange racémique d'un opioïde et d'un agent affectant les récepteurs NMDA, qui est le dextrorphane, comme mentionné précédemment), la résolution optique avec l'acide l-tartrique devrait fournir du tartrate de lévorphanol, qui peut être séparé de la base de dextrorphane restante. Le dextrorphane peut également être conservé et transformé en sel d'hydrobromide pour être utilisé comme dissociatif et psychotomimétique de type kétamine, à des doses beaucoup plus élevées que celles auxquelles le racémorphane est actif en tant qu'analgésique opioïde. Je ne recommanderais pas cette étape finale (résolution), même si je pense que le lévorphanol est l'un des meilleurs opioïdes de tous les temps, car cela pourrait réduire les rendements pour effectuer la résolution optique, et cela ne vaut vraiment pas la peine de faire un effort supplémentaire, car il suffit simplement de doubler la dose de racémorphane par rapport à celle du lévorphanol (voir mes instructions en haut de page). Ce n'est pas beaucoup plus toxique, ni quoi que ce soit d'autre, donc je vous encourage vraiment à garder le racémorphane tel quel. Plus puissant que l'héroïne : mais ne vous attendez pas à ce que le racémorphe ou le lévorphanol produisent un rush rapide ou un flash d'euphorie, comme l'héroïne, le fentanyl ou la morphine, bien qu'ils produisent un rush lorsqu'ils sont sniffés ou injectés, et (quelle que soit la façon dont ils sont pris), le racémorphe et le lévorphanol finissent par produire un état plus stable et un sentiment d'euphorie encore plus fort que même la morphine ou le Demerol. Ils sont très euphorisants, mais il faut un certain temps : environ 30 à 45 minutes ou plus pour que les effets principaux commencent, lorsqu'ils sont pris par voie orale ; ou environ cinq minutes après l'injection (environ quinze minutes après le sniff), alors n'en prenez pas plus si vous pensez que ça ne marche pas ( !) parce que ça marchera ! Le pic est atteint vers une heure et demie (voire deux heures) (puis le pic dure des heures et des heures). Le pic après l'injection est d'environ une heure ; ou une heure et quinze minutes après l'insufflation.
Que l'on utilise du racémorphane ou du lévorphanol, il est essentiel de disposer d'une balance capable de mesurer avec précision jusqu'à 1 ou 2 milligrammes. Pris par voie orale, 3 à 4 mg de lévorphanol constituent une dose très puissante. Croyez-en l'expérience de quelqu'un qui a fait l'expérience personnelle (du lévorphanol produit en pharmacie) de ce composé merveilleux, mais très puissant. Le racémorphane est deux fois moins puissant. En cas d'injection, les deux substances sont environ deux fois plus efficaces que par voie orale. Attention ! Ils'agit de narcotiques-analgésiques très puissants !
Que l'on utilise du racémorphane ou du lévorphanol, il est essentiel de disposer d'une balance capable de mesurer avec précision jusqu'à 1 ou 2 milligrammes. Pris par voie orale, 3 à 4 mg de lévorphanol constituent une dose très puissante. Croyez-en l'expérience de quelqu'un qui a fait l'expérience personnelle (du lévorphanol produit en pharmacie) de ce composé merveilleux, mais très puissant. Le racémorphane est deux fois moins puissant. En cas d'injection, les deux substances sont environ deux fois plus efficaces que par voie orale. Attention ! Ils'agit de narcotiques-analgésiques très puissants !
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