Résumé.
Les personnes qui abusent de substances psychoactives courent un risque accru de développer des troubles métaboliques et un diabète. Cela est dû à l'augmentation des dommages cellulaires indirects causés par les métabolites de la substance, à des changements dysfonctionnels dans l'appareil sécrétoire des cellules b, et en partie à l'apparition d'un dysfonctionnement endothélial qui se produit chez les patients souffrant d'hypertension artérielle lors de l'utilisation de méphédrone, entraînant des changements structurels et fonctionnels dans la paroi vasculaire. Une étude récente menée en Espagne a révélé que 21 % des 253 épisodes de coma diabétique acidocétosique étaient associés à la consommation de substances psychoactives (MDMA, amphétamine, cocaïne). Des résultats similaires ont été obtenus lors d'une étude prospective menée en Australie, où plus de 50 % des jeunes diabétiques ont consommé des substances psychoactives, la substance la plus fréquemment utilisée étant le cannabis, puis la MDMA, etc.
Synthèse de la méphédrone à partir de l'halocétone dans l'acétate d'éthyle
Synthèse de la méphédrone dans la NMP
Synthèse de la méphédrone (bromation dans le dichlorméthane)
Il existe des cas d'acidocétose diabétique d'issue fatale chez les diabétiques de type 1 et de type 2 ; naturellement, pour les patients souffrant de diabète de type I, l'utilisation de presque tous les psychostimulants peut entraîner des conséquences graves, voire la mort, alors que, dans le cas du type II en état compensé, le risque de pathologies graves avec la même dose est nettement moindre, ce qui explique la grande importance accordée à ce problème et la réalisation d'études visant à étudier l'évolution du diabète de type II avec l'utilisation de méphédrone et à corriger les complications liées à sa progression.
Objectifs de l'étude.
Étudier les changements dans la composition biochimique du sérum sanguin chez des rats Wistar mâles sur un modèle de diabète sucré de type 2 avec utilisation simultanée de méphédrone par voie orale, et étudier l'effet de la thérapie hypoglycémique sur les paramètres de laboratoire.
Matériels et méthodes.
L'expérience a été réalisée sur 60 rats Wistar pesant 180 g, qui ont été divisés en cinq groupes de 12. Groupe A - rats ayant reçu de la méphédrone par voie intragastrique, groupe B - rats présentant un trouble métabolique modélisé, groupe C - rats ayant reçu de la méphédrone par voie intragastrique et présentant un trouble métabolique modélisé, groupe D - rats présentant un trouble métabolique modélisé, ayant reçu de la méphédrone par voie intragastrique ainsi que du diméthylbiguanide et dont le profil hyperglycémique a été corrigé par l'insuline, groupe E - rats intacts (groupe de contrôle). La méthode de modélisation du diabète sucré de type II consistait à soumettre les rats à un régime spécial riche en graisses et à leur administrer de petites doses de streptozotocine à raison de 50 mg/kg.
La dose de diméthylbiguanide était de 300 mg/kg. Les indicateurs suivants ont été utilisés pour identifier les paramètres anatomiques et physiologiques : longueur et poids du corps, circonférence thoracique et abdominale. Le profil glycémique a été contrôlé par un test de tolérance au glucose par voie orale avec l'administration de glucose à une dose de 3 g / kg et un prélèvement de sang dans la veine de la queue pour déterminer les concentrations de glucose. La composition biochimique du sérum sanguin des animaux a été déterminée à l'aide de kits standards sur un analyseur semi-automatique, les paramètres suivants ont été enregistrés : protéines totales, bilirubine totale, urée, glucose, AST, ALT.
Résultats et discussion.
Après l'identification en laboratoire du modèle de diabète sucré dans le groupe B, une augmentation du poids corporel et des paramètres anatomiques et physiologiques a été déterminée visuellement et s'est traduite par une augmentation significative du poids corporel, du tour de poitrine et de l'abdomen. Dans le groupe B, l'augmentation de ces paramètres était relativement moindre.
Au vu des recherches de D. Filipps et d'autres scientifiques, les résultats de la méta-analyse ne présentent pas de données convaincantes décrivant une différence dans les concentrations de glucose avant et après les repas, ainsi que dans les mesures de l'hémoglobine glyquée chez les personnes souffrant de diabète sucré et prenant des substances psychoactives. Toutefois, l'étude ne portait que sur la MDMA et les amphétamines, et la fréquence de consommation n'était pas un élément structurellement important du processus descriptif. Dans la présente étude, il a été constaté que les rats du groupe présentant un trouble métabolique modélisé et ayant reçu de la méphédrone par voie intragastrique n'étaient pas statistiquement différents des autres groupes, à l'exception du groupe B. Il s'agit probablement d'un résultat de l'effet brûleur de graisse que les hormones correspondantes libérées induisent en grandes quantités lors d'une utilisation prolongée et constante des substances psychoactives (au moins 7 jours d'affilée). La consommation de méphédrone a également des effets lipolytiques dus à l'activation de la protéine kinase activée par le diméthylbiguanide, qui stimule l'oxydation et la lipolyse des graisses.
Une modification statistiquement significative du profil glycémique et l'apparition d'une résistance à l'insuline dans le groupe B est l'un des effets négatifs d'une intoxication à la méphédrone à long terme. Théoriquement, le principal mécanisme d'augmentation du taux de glucose en présence d'un trouble métabolique et de la consommation de méphédrone est le renforcement de l'effet des catécholamines sur la gluconéogenèse en modifiant le taux de transcription des gènes codant pour les enzymes correspondantes (glucose-6-phosphatase, hexophosphate-isomérase). La résistance périphérique à l'insuline déjà existante, associée à l'utilisation de méphédrone, entraîne un spasme des vaisseaux microcirculatoires avec des changements intracellulaires ultérieurs dans la fonctionnalité physiologique normale des principaux tissus insulino-dépendants, principalement les tissus adipeux et les hépatocytes, avec une diminution de la réponse des récepteurs à l'insuline et une altération du transport du glucose. En présence d'une altération de la réaction de contrôle du tissu des îlots pancréatiques, la consommation de méphédrone entraîne une augmentation de l'hyperglycémie en raison d'une interférence dans la rétroaction des cellules B et A et d'une diminution de l'effet de contrôle de l'insuline et du glucagon dans le plasma sanguin.
Par conséquent, un modèle théorique du mécanisme d'augmentation de l'hyperglycémie en présence d'un trouble métabolique existant et de l'utilisation de méphédrone peut impliquer une modification des processus cataboliques dans les tissus périphériques avec une augmentation du substrat pour la gluconéogenèse et une augmentation de la formation de glucagon, et une diminution probable de la synthèse de l'insuline, de l'activité du GLP-1 et un déséquilibre dans la fonctionnalité descanaux Katp. D'autre part, l'influence de nombreuses catécholamines peut réguler l'hyperglycémie par un certain effet sur les cellules du système hypothalamo-hypophysaire par le biais de systèmes secondaires, en modifiant la différenciation des préadipocytes, la fonction de croissance des acides gras libres dans le plasma et l'effet du NPY sur les systèmes correspondants. Il est impossible d'ignorer le rôle du système d'action des monoamines. Ainsi, le blocage de certains récepteurs 5-HT entraîne la suppression des effets neurotoxiques et insulinomimétiques, la stimulation de la protéine kinase-A, la phosphorylation du récepteur de l'insuline, la réduction de la tyrosine kinase et, par conséquent, l'augmentation du taux de glucose dans le sang.
Une augmentation des taux d'ALT dans les groupes A (68,0 u/L) et C (74,9 u/L) est probablement associée à une diminution de la stabilité de la membrane cellulaire, une augmentation de la perméabilité en présence d'un pont glucose-alanine. Compte tenu de certains paramètres pharmacocinétiques du 4-mmc, l'effet hépatotoxique se manifeste également par une augmentation des aminotransférases, ce qui doit être pris en compte en présence de maladies hépatiques chroniques. Ainsi, le principal cytochrome est le CYP2D6, qui est responsable du métabolisme de la phase I, à la suite duquel les principaux métabolites de la 4-mmc sont formés : nor-méphédrone, déhydroméphédrone, 4-carboxyméphédrone, succinyl-norméphédrone. Compte tenu de la différence phénotypique allélique dans la variation de ce p450, on peut conclure que les personnes ayant une faible fonctionnalité de l'enzyme sont plus sensibles à la fois aux effets négatifs de la méphédrone sur les hépatocytes et à un risque accru de développement d'une intoxication aiguë sévère avec coma hyperglycémique. À titre de comparaison, dans le groupe E, le nombre moyen de l'indice ALT était de 34,44 unités/l, dans le groupe D, cet indicateur était de 64,1 unités/l. Malgré les résultats des changements dans le niveau des aminotransférases, la nécessité d'utiliser des médicaments hépatoprotecteurs chez les personnes prenant des cathinones reste discutable et nécessite des recherches supplémentaires. Aucune autre différence statistiquement significative n'a été enregistrée dans les paramètres biochimiques du plasma sanguin.
Les résultats de cette étude ont révélé un effet positif des médicaments hypoglycémiants sur les échantillons expérimentaux en présence d'un modèle de désordre métabolique et de l'utilisation de méphédrone. Il s'agit d'un point fondamental pour répondre à la question de savoir s'il est nécessaire de poursuivre la thérapie standard avec une correction possible en augmentant la fréquence d'administration ou en doublant la dose. Compte tenu des données obtenues, nous pouvons supposer que l'utilisation de méphédrone ne contribue pas, en théorie, à l'apparition de troubles métaboliques. Cependant, elle augmente la gravité des symptômes du diabète sucré, perturbe le fonctionnement des systèmes de contrôle et de compensation pour la régulation du profil glycémique, et nuit à l'efficacité de la thérapie pharmacologique.
Synthèse de la méphédrone à partir de l'halocétone dans l'acétate d'éthyle
Synthèse de la méphédrone dans la NMP
Synthèse de la méphédrone (bromation dans le dichlorméthane)
Il existe des cas d'acidocétose diabétique d'issue fatale chez les diabétiques de type 1 et de type 2 ; naturellement, pour les patients souffrant de diabète de type I, l'utilisation de presque tous les psychostimulants peut entraîner des conséquences graves, voire la mort, alors que, dans le cas du type II en état compensé, le risque de pathologies graves avec la même dose est nettement moindre, ce qui explique la grande importance accordée à ce problème et la réalisation d'études visant à étudier l'évolution du diabète de type II avec l'utilisation de méphédrone et à corriger les complications liées à sa progression.
Objectifs de l'étude.
Étudier les changements dans la composition biochimique du sérum sanguin chez des rats Wistar mâles sur un modèle de diabète sucré de type 2 avec utilisation simultanée de méphédrone par voie orale, et étudier l'effet de la thérapie hypoglycémique sur les paramètres de laboratoire.
Matériels et méthodes.
L'expérience a été réalisée sur 60 rats Wistar pesant 180 g, qui ont été divisés en cinq groupes de 12. Groupe A - rats ayant reçu de la méphédrone par voie intragastrique, groupe B - rats présentant un trouble métabolique modélisé, groupe C - rats ayant reçu de la méphédrone par voie intragastrique et présentant un trouble métabolique modélisé, groupe D - rats présentant un trouble métabolique modélisé, ayant reçu de la méphédrone par voie intragastrique ainsi que du diméthylbiguanide et dont le profil hyperglycémique a été corrigé par l'insuline, groupe E - rats intacts (groupe de contrôle). La méthode de modélisation du diabète sucré de type II consistait à soumettre les rats à un régime spécial riche en graisses et à leur administrer de petites doses de streptozotocine à raison de 50 mg/kg.
La dose de diméthylbiguanide était de 300 mg/kg. Les indicateurs suivants ont été utilisés pour identifier les paramètres anatomiques et physiologiques : longueur et poids du corps, circonférence thoracique et abdominale. Le profil glycémique a été contrôlé par un test de tolérance au glucose par voie orale avec l'administration de glucose à une dose de 3 g / kg et un prélèvement de sang dans la veine de la queue pour déterminer les concentrations de glucose. La composition biochimique du sérum sanguin des animaux a été déterminée à l'aide de kits standards sur un analyseur semi-automatique, les paramètres suivants ont été enregistrés : protéines totales, bilirubine totale, urée, glucose, AST, ALT.
Résultats et discussion.
Après l'identification en laboratoire du modèle de diabète sucré dans le groupe B, une augmentation du poids corporel et des paramètres anatomiques et physiologiques a été déterminée visuellement et s'est traduite par une augmentation significative du poids corporel, du tour de poitrine et de l'abdomen. Dans le groupe B, l'augmentation de ces paramètres était relativement moindre.
Au vu des recherches de D. Filipps et d'autres scientifiques, les résultats de la méta-analyse ne présentent pas de données convaincantes décrivant une différence dans les concentrations de glucose avant et après les repas, ainsi que dans les mesures de l'hémoglobine glyquée chez les personnes souffrant de diabète sucré et prenant des substances psychoactives. Toutefois, l'étude ne portait que sur la MDMA et les amphétamines, et la fréquence de consommation n'était pas un élément structurellement important du processus descriptif. Dans la présente étude, il a été constaté que les rats du groupe présentant un trouble métabolique modélisé et ayant reçu de la méphédrone par voie intragastrique n'étaient pas statistiquement différents des autres groupes, à l'exception du groupe B. Il s'agit probablement d'un résultat de l'effet brûleur de graisse que les hormones correspondantes libérées induisent en grandes quantités lors d'une utilisation prolongée et constante des substances psychoactives (au moins 7 jours d'affilée). La consommation de méphédrone a également des effets lipolytiques dus à l'activation de la protéine kinase activée par le diméthylbiguanide, qui stimule l'oxydation et la lipolyse des graisses.
Une modification statistiquement significative du profil glycémique et l'apparition d'une résistance à l'insuline dans le groupe B est l'un des effets négatifs d'une intoxication à la méphédrone à long terme. Théoriquement, le principal mécanisme d'augmentation du taux de glucose en présence d'un trouble métabolique et de la consommation de méphédrone est le renforcement de l'effet des catécholamines sur la gluconéogenèse en modifiant le taux de transcription des gènes codant pour les enzymes correspondantes (glucose-6-phosphatase, hexophosphate-isomérase). La résistance périphérique à l'insuline déjà existante, associée à l'utilisation de méphédrone, entraîne un spasme des vaisseaux microcirculatoires avec des changements intracellulaires ultérieurs dans la fonctionnalité physiologique normale des principaux tissus insulino-dépendants, principalement les tissus adipeux et les hépatocytes, avec une diminution de la réponse des récepteurs à l'insuline et une altération du transport du glucose. En présence d'une altération de la réaction de contrôle du tissu des îlots pancréatiques, la consommation de méphédrone entraîne une augmentation de l'hyperglycémie en raison d'une interférence dans la rétroaction des cellules B et A et d'une diminution de l'effet de contrôle de l'insuline et du glucagon dans le plasma sanguin.
Par conséquent, un modèle théorique du mécanisme d'augmentation de l'hyperglycémie en présence d'un trouble métabolique existant et de l'utilisation de méphédrone peut impliquer une modification des processus cataboliques dans les tissus périphériques avec une augmentation du substrat pour la gluconéogenèse et une augmentation de la formation de glucagon, et une diminution probable de la synthèse de l'insuline, de l'activité du GLP-1 et un déséquilibre dans la fonctionnalité descanaux Katp. D'autre part, l'influence de nombreuses catécholamines peut réguler l'hyperglycémie par un certain effet sur les cellules du système hypothalamo-hypophysaire par le biais de systèmes secondaires, en modifiant la différenciation des préadipocytes, la fonction de croissance des acides gras libres dans le plasma et l'effet du NPY sur les systèmes correspondants. Il est impossible d'ignorer le rôle du système d'action des monoamines. Ainsi, le blocage de certains récepteurs 5-HT entraîne la suppression des effets neurotoxiques et insulinomimétiques, la stimulation de la protéine kinase-A, la phosphorylation du récepteur de l'insuline, la réduction de la tyrosine kinase et, par conséquent, l'augmentation du taux de glucose dans le sang.
Une augmentation des taux d'ALT dans les groupes A (68,0 u/L) et C (74,9 u/L) est probablement associée à une diminution de la stabilité de la membrane cellulaire, une augmentation de la perméabilité en présence d'un pont glucose-alanine. Compte tenu de certains paramètres pharmacocinétiques du 4-mmc, l'effet hépatotoxique se manifeste également par une augmentation des aminotransférases, ce qui doit être pris en compte en présence de maladies hépatiques chroniques. Ainsi, le principal cytochrome est le CYP2D6, qui est responsable du métabolisme de la phase I, à la suite duquel les principaux métabolites de la 4-mmc sont formés : nor-méphédrone, déhydroméphédrone, 4-carboxyméphédrone, succinyl-norméphédrone. Compte tenu de la différence phénotypique allélique dans la variation de ce p450, on peut conclure que les personnes ayant une faible fonctionnalité de l'enzyme sont plus sensibles à la fois aux effets négatifs de la méphédrone sur les hépatocytes et à un risque accru de développement d'une intoxication aiguë sévère avec coma hyperglycémique. À titre de comparaison, dans le groupe E, le nombre moyen de l'indice ALT était de 34,44 unités/l, dans le groupe D, cet indicateur était de 64,1 unités/l. Malgré les résultats des changements dans le niveau des aminotransférases, la nécessité d'utiliser des médicaments hépatoprotecteurs chez les personnes prenant des cathinones reste discutable et nécessite des recherches supplémentaires. Aucune autre différence statistiquement significative n'a été enregistrée dans les paramètres biochimiques du plasma sanguin.
Les résultats de cette étude ont révélé un effet positif des médicaments hypoglycémiants sur les échantillons expérimentaux en présence d'un modèle de désordre métabolique et de l'utilisation de méphédrone. Il s'agit d'un point fondamental pour répondre à la question de savoir s'il est nécessaire de poursuivre la thérapie standard avec une correction possible en augmentant la fréquence d'administration ou en doublant la dose. Compte tenu des données obtenues, nous pouvons supposer que l'utilisation de méphédrone ne contribue pas, en théorie, à l'apparition de troubles métaboliques. Cependant, elle augmente la gravité des symptômes du diabète sucré, perturbe le fonctionnement des systèmes de contrôle et de compensation pour la régulation du profil glycémique, et nuit à l'efficacité de la thérapie pharmacologique.
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