Introduction
La O-déméthylation de la codéine pour produire de la morphine a été rapportée en utilisant une variété de réactifs, y compris le propylmercaptide de sodium dans le diméthylformamide et le tribromure de bore dans le chloroforme. Ces méthodes requièrent une expertise chimique considérable et un équipement de laboratoire approprié. Les laboratoires de fabrication artisanale ont utilisé une méthode élémentaire basée sur l'utilisation du chlorhydrate de pyridine. Ce réactif a été introduit dans la chimie des opiacés par Rapoport et Bonner et appliqué à la conversion de la codéine en morphine par Rapoport et al. Rapoport et Bonner ont effectué la réaction sous azote à une température de 220 °C. La morphine est sujette à des réactions de décomposition ou d'oxydation à des températures élevées, et l'atmosphère d'azote empêche ou réduit ces réactions. Elle limite également l'accès à l'humidité, ce qui réduit le rendement. Dans ce sujet, la procédure suivie dans les laboratoires souterrains de homebake est décrite en détail. Descommentaires supplémentaires sur la méthode, basés sur des études réalisées dans ce laboratoire sur les réactions impliquées, sont inclus dans la section discussion.
Matériel et verrerie.
- Entonnoir Buchner et ballon de 500 ml ;
- Entonnoir à décanter de 500 ml et de 1 l ;
- Béchers 1000 ml x2 ; 500 ml x2 ; 100 ml x2 ;
- Baguette de verre ;
- Plat en pyrex de 1 L ;
- Plaque chauffante ;
- Brûleur à alcool ;
- Tube d'ébullition 10-20 ml x2 ;
- Pince pour tube d'ébullition ;
- Bouchon en caoutchouc ;
- Papier filtre ;
- Papier indicateur de pH ;
- Aspirateur à jet d'eau.
Réactifs.
- 2 g de codéine ;
- ~2 L d'eau distillée ;
- ~100 g d'hydroxyde de sodium (NaOH) ;
- ~70 mL de chloroforme (CHCl3) ;
- 20 ml de pyridine ;
- ~100 ml d'acide chlorhydrique concentré (HClaq) ;
Point d'ébullition : 462 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 280,0 °C ;
Poids moléculaire : 335,83 g/mole ;
Numéro CAS : 1422-07-7.
Procédures
Étape 1. Extraction de la codéine
Plusieurs paquets de comprimés, en quantité suffisante pour obtenir environ 2 g de codéine, sont écrasés et mélangés à de l'eau. Le mélange est filtré à l'aide d'une pompe à filtre, d'un entonnoir Buchner et d'une fiole, afin d'éliminer les agents liants des comprimés, les diluants et les autres excipients. Le filtrat aqueux est versé dans une ampoule à décanter et une solution d'hydroxyde de sodium est ajoutée pour rendre la solution fortement alcaline. La solution est ensuite extraite avec du chloroforme (environ 50 ml). La couche de chloroforme est égouttée et évaporée jusqu'à siccité en chauffant doucement (souvent sur un poêle domestique) !sans FLAMME ! La couche aqueuse contenant l'aspirine et le paracétamol est éliminée. La codéine base est récupérée sous la forme d'un solide cristallin blanc qui sera utilisé à l'étape 3.
Une autre méthode d'extraction est décrite dans la rubrique "Extraction à l'eau froide dela codéine contenue dans les analgésiques en vente libre".
Étape 2. Préparation du chlorhydrate de pyridine
Dans un bécher de 100 ml, la pyridine (20 ml) et l'acide chlorhydrique concentré (25 ml) sont fortement chauffés (jusqu'à environ 190 °C) pour chasser l'eau. Le produit est refroidi rapidement pour former un solide blanc cireux, qui est stocké dans un récipient scellé dans un congélateur pour minimiser l'exposition à l'humidité et éviter la décomposition.Plusieurs paquets de comprimés, en quantité suffisante pour obtenir environ 2 g de codéine, sont écrasés et mélangés à de l'eau. Le mélange est filtré à l'aide d'une pompe à filtre, d'un entonnoir Buchner et d'une fiole, afin d'éliminer les agents liants des comprimés, les diluants et les autres excipients. Le filtrat aqueux est versé dans une ampoule à décanter et une solution d'hydroxyde de sodium est ajoutée pour rendre la solution fortement alcaline. La solution est ensuite extraite avec du chloroforme (environ 50 ml). La couche de chloroforme est égouttée et évaporée jusqu'à siccité en chauffant doucement (souvent sur un poêle domestique) !sans FLAMME ! La couche aqueuse contenant l'aspirine et le paracétamol est éliminée. La codéine base est récupérée sous la forme d'un solide cristallin blanc qui sera utilisé à l'étape 3.
Une autre méthode d'extraction est décrite dans la rubrique "Extraction à l'eau froide dela codéine contenue dans les analgésiques en vente libre".
Étape 2. Préparation du chlorhydrate de pyridine
Transformation de la codéine en morphine
Étape 3. Réaction de la codéine et du chlorhydrate de pyridine
La réaction est effectuée à l'aide d'un tube à ébullition qui est séché à la flamme avant d'être utilisé. Le chlorhydrate de pyridine (3,5 g) préparé à l'étape 2 est ensuite chauffé dans le tube jusqu'à ce qu'il fonde et que toute humidité résiduelle soit chassée. Toute condensation résultant de cette opération sur les parois intérieures du tube est essuyée. La codéine base (1,5 g) est ajoutée au tube, qui est ensuite bouché par une bonde en caoutchouc recouverte de papier filtre et chauffé jusqu'à ce que le mélange commence à émettre des fumées. Le chauffage est poursuivi jusqu'à l'apparition d'une couleur rouge-orange dans le mélange réactionnel, qui devient sensiblement plus visqueux (6-12 min). Le contenu du tube à ébullition est ensuite versé dans une ampoule à décanter de 500 ml et le volume est complété à 100 ml avec de l'eau. Une solution d'hydroxyde de sodium (10 %) est ajoutée jusqu'à ce que le contenu de l'ampoule à décanter soit fortement basique (pH 12). Au fur et à mesure de l'ajout d'hydroxyde de sodium, le contenu devient brun laiteux avant de redevenir brun clair. Du chloroforme (20 ml) est ajouté. Après l'extraction, la couche de chloroforme gris-brun est soit éliminée, soit mise de côté en vue de la récupération ultérieure de la codéine qu'elle contient. La couche aqueuse est versée dans un bécher de 500 ml et le pH est soigneusement ajusté à 9 à l'aide d'acide chlorhydrique et de papier indicateur à gamme étroite. La solution est rapidement filtrée sous aspiration, à l'aide d'un entonnoir de Buchner et de deux papiers-filtres, afin d'éliminer un résidu fin, brun foncé, contenant des sous-produits indésirables. La solution filtrée est ensuite versée dans un bécher propre et la précipitation est induite en frottant vigoureusement le côté du bécher avec un "bâton d'ensemencement" (tige de verre) pendant que le pH est soigneusement abaissé à 8,5 avec de l'acide chlorhydrique supplémentaire. Dans les laboratoires de fabrication artisanale, une pince à linge en bois fendue est souvent utilisée comme "bâton d'ensemencement". On laisse le produit se déposer pendant au moins 5 minutes avant de le filtrer sous vide. Lamorphine est récupérée sous forme de poudre, dont la couleur varie du beige au brun foncé.
La réaction est effectuée à l'aide d'un tube à ébullition qui est séché à la flamme avant d'être utilisé. Le chlorhydrate de pyridine (3,5 g) préparé à l'étape 2 est ensuite chauffé dans le tube jusqu'à ce qu'il fonde et que toute humidité résiduelle soit chassée. Toute condensation résultant de cette opération sur les parois intérieures du tube est essuyée. La codéine base (1,5 g) est ajoutée au tube, qui est ensuite bouché par une bonde en caoutchouc recouverte de papier filtre et chauffé jusqu'à ce que le mélange commence à émettre des fumées. Le chauffage est poursuivi jusqu'à l'apparition d'une couleur rouge-orange dans le mélange réactionnel, qui devient sensiblement plus visqueux (6-12 min). Le contenu du tube à ébullition est ensuite versé dans une ampoule à décanter de 500 ml et le volume est complété à 100 ml avec de l'eau. Une solution d'hydroxyde de sodium (10 %) est ajoutée jusqu'à ce que le contenu de l'ampoule à décanter soit fortement basique (pH 12). Au fur et à mesure de l'ajout d'hydroxyde de sodium, le contenu devient brun laiteux avant de redevenir brun clair. Du chloroforme (20 ml) est ajouté. Après l'extraction, la couche de chloroforme gris-brun est soit éliminée, soit mise de côté en vue de la récupération ultérieure de la codéine qu'elle contient. La couche aqueuse est versée dans un bécher de 500 ml et le pH est soigneusement ajusté à 9 à l'aide d'acide chlorhydrique et de papier indicateur à gamme étroite. La solution est rapidement filtrée sous aspiration, à l'aide d'un entonnoir de Buchner et de deux papiers-filtres, afin d'éliminer un résidu fin, brun foncé, contenant des sous-produits indésirables. La solution filtrée est ensuite versée dans un bécher propre et la précipitation est induite en frottant vigoureusement le côté du bécher avec un "bâton d'ensemencement" (tige de verre) pendant que le pH est soigneusement abaissé à 8,5 avec de l'acide chlorhydrique supplémentaire. Dans les laboratoires de fabrication artisanale, une pince à linge en bois fendue est souvent utilisée comme "bâton d'ensemencement". On laisse le produit se déposer pendant au moins 5 minutes avant de le filtrer sous vide. Lamorphine est récupérée sous forme de poudre, dont la couleur varie du beige au brun foncé.
Résultats et discussion
Détails de la procédureLa procédure décrite dans la section expérimentale a été suivie de nombreuses fois en laboratoire. La verrerie et les autres équipements nécessaires à la réaction sont remarquablement simples et facilement disponibles auprès des sociétés de fournitures scientifiques. Le chloroforme et la pyridine sont disponibles auprès des fournisseurs de produits chimiques. La prise de conscience récente par les fournisseurs de l'importance d'une demande de petites quantités de ces produits chimiques a conduit à un contrôle plus strict des commandes. Dans un certain nombre de laboratoires, la pyridine a été remplacée par un mélange brut de picolines (isomères de méthylpyridine) et d'autres pyridines substituées.
La source de chaleur la plus courante dans les laboratoires est constituée par de petits brûleurs d'alcool à brûler. Ils produisent une flamme plus froide que les becs Bunsen de laboratoire et permettent un meilleur contrôle de la réaction entre la codéine et le chlorhydrate de pyridine. Dans quelques laboratoires, le chauffage a été effectué à l'aide d'huile de cuisson sur un élément de cuisinière domestique. Dans des conditions de laboratoire, la réaction a été réalisée à l'aide d'un bain de sable chauffé. L'utilisation d'un caoutchouc suspendu dans le tube d'ébullition pour produire un récipient de réaction scellé est une solution simple aux problèmes d'oxydation et de décomposition de la morphine à la chaleur et à la nécessité de minimiser l'accès de l'humidité au mélange réactionnel.
Rendement du produit
Les opérateurs de laboratoires de fabrication artisanale ont revendiqué des rendements de morphine équivalents à une conversion <50% à partir de la codéine, mais la réaction forme également un mélange complexe de sous-produits. On a préparé de la morphine d'une pureté de 92% calculée comme base libre anhydre et déterminée par HPLC, bien que des puretés de l'ordre de 80% soient plus typiques. La morphine contient une quantité négligeable de codéine, ce qui indique que l'étape d'extraction au chloroforme permet de l'éliminer efficacement. Cette grande pureté, avec peu ou pas de contamination par la codéine, est caractéristique de la morphine "faite maison".
La source de chaleur la plus courante dans les laboratoires est constituée par de petits brûleurs d'alcool à brûler. Ils produisent une flamme plus froide que les becs Bunsen de laboratoire et permettent un meilleur contrôle de la réaction entre la codéine et le chlorhydrate de pyridine. Dans quelques laboratoires, le chauffage a été effectué à l'aide d'huile de cuisson sur un élément de cuisinière domestique. Dans des conditions de laboratoire, la réaction a été réalisée à l'aide d'un bain de sable chauffé. L'utilisation d'un caoutchouc suspendu dans le tube d'ébullition pour produire un récipient de réaction scellé est une solution simple aux problèmes d'oxydation et de décomposition de la morphine à la chaleur et à la nécessité de minimiser l'accès de l'humidité au mélange réactionnel.
Rendement du produit
Les opérateurs de laboratoires de fabrication artisanale ont revendiqué des rendements de morphine équivalents à une conversion <50% à partir de la codéine, mais la réaction forme également un mélange complexe de sous-produits. On a préparé de la morphine d'une pureté de 92% calculée comme base libre anhydre et déterminée par HPLC, bien que des puretés de l'ordre de 80% soient plus typiques. La morphine contient une quantité négligeable de codéine, ce qui indique que l'étape d'extraction au chloroforme permet de l'éliminer efficacement. Cette grande pureté, avec peu ou pas de contamination par la codéine, est caractéristique de la morphine "faite maison".
Conclusions
La lutte contre ces laboratoires de fabrication artisanale s'est révélée être un exercice frustrant pour la police et pour les experts en médecine légale appelés à fournir un soutien scientifique. L'ensemble de la procédure, de l'extraction des comprimés de codéine à la préparation de la solution de morphine utilisable, peut être réalisé par un opérateur expérimenté en quelques heures. La simplicité de l'équipement de laboratoire permet de le transporter facilement. Il est arrivé que des opérateurs arrivent à une adresse un après-midi et repartent le lendemain matin après avoir réalisé une ou plusieurs synthèses. Pour étayer une accusation de fabrication de morphine et/ou d'héroïne devant un tribunal, le médecin légiste est invité par l'accusation à démontrer que le matériel et les produits chimiques nécessaires sont présents et, au moins pour les étapes clés de la procédure, qu'ils ont été utilisés. Pour ce faire, il est souvent nécessaire de ne déterminer que des traces de produits et de sous-produits sur le matériel saisi. Les opérateurs de laboratoire en ont pris conscience et nettoient et détruisent soigneusement les preuves vitales au fur et à mesure qu'ils procèdent. Dans certains cas, l'équipement du laboratoire a été divisé et conservé en deux endroits pour éviter qu'un opérateur ne soit pris en possession de l'ensemble du matériel.
D'autre part, le problème est dans une certaine mesure autolimité. Les laboratoires sont de petite taille et ne produisent que suffisamment de produits pour satisfaire l'habitude d'un toxicomane individuel et peut-être de quelques amis ou clients. Il semblerait que la méthode ne se prête pas à une exploitation à grande échelle, et le pourcentage de rendement diminue considérablement si l'on tente d'augmenter les quantités produites. Bien que les premiers opérateurs de laboratoire aient eu des connaissances en chimie, les opérateurs ultérieurs ont dû être formés à cette méthode. Les opérateurs suivants ont dû apprendre la méthode. Le pourcentage de rendement dans l'étape de conversion de la codéine en morphine est imprévisible, et de petites variations dans les conditions expérimentales à plusieurs étapes cruciales peuvent faire la différence entre un succès partiel et un échec total. L'expérience est un facteur important pour juger du point de rendement maximal dans la réaction de la codéine et du chlorhydrate de pyridine, ainsi que pour manipuler le pH afin d'obtenir une récupération maximale du produit morphinique.
D'autre part, le problème est dans une certaine mesure autolimité. Les laboratoires sont de petite taille et ne produisent que suffisamment de produits pour satisfaire l'habitude d'un toxicomane individuel et peut-être de quelques amis ou clients. Il semblerait que la méthode ne se prête pas à une exploitation à grande échelle, et le pourcentage de rendement diminue considérablement si l'on tente d'augmenter les quantités produites. Bien que les premiers opérateurs de laboratoire aient eu des connaissances en chimie, les opérateurs ultérieurs ont dû être formés à cette méthode. Les opérateurs suivants ont dû apprendre la méthode. Le pourcentage de rendement dans l'étape de conversion de la codéine en morphine est imprévisible, et de petites variations dans les conditions expérimentales à plusieurs étapes cruciales peuvent faire la différence entre un succès partiel et un échec total. L'expérience est un facteur important pour juger du point de rendement maximal dans la réaction de la codéine et du chlorhydrate de pyridine, ainsi que pour manipuler le pH afin d'obtenir une récupération maximale du produit morphinique.
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