De nos jours, quelques méthodes pharmacologiques sont utilisées pour traiter la toxicomanie. Ces méthodes existantes sont peu efficaces chez de nombreuses personnes. Cela peut être dû à des modifications permanentes des fonctions cérébrales induites par la consommation de drogues et de médicaments, ainsi qu'à un phénotype individuel de dépendance. La consommation régulière de drogues associées à la dépendance affecte la structure et le fonctionnement des cellules et des voies cérébrales qui sous-tendent le comportement addictif, par exemple la recherche de drogues et la tendance à la rechute. Par conséquent, l'identification des mécanismes cibles qui contrôlent les changements fonctionnels dans le cerveau constitue une étape importante dans l'étude de l'étiologie de la dépendance et dans le développement de nouvelles méthodes de traitement. Cela nécessitera une compréhension globale des processus neurobiologiques qui sous-tendent la dépendance, y compris le rôle de l'expression des gènes et la régulation de leur expression, les changements dans la structure et la fonction des neurones induits par la consommation de drogues.
On pense que les changements épigénétiques, induits par les substances, contribuent à l'altération des fonctions cellulaires en affectant les processus associés à l'ADN. Cela explique la pathogenèse de la toxicomanie. Le ciblage des principales modifications épigénétiques présente un potentiel thérapeutique prometteur pour le traitement de la toxicomanie.
Les modifications post-traductionnelles (PTM) des histones modifient la structure spatiale de la chromatine, contrôlant les processus associés à l'ADN. Les sous-unités d'histones peuvent être modifiées par acétylation, méthylation, phosphorylation, ribosylation ADP, ubiquitylation et sumoylation, etc. Les PTM des histones sont réversibles : elles sont effectuées de manière dynamique par des protéines d'écriture, qui sont reconnues par des protéines de lecture qui médient la réponse cellulaire, et sont supprimées par des protéines d'effacement. L'expression et la fonction de nombreuses protéines d'écriture, d'effacement et de lecture sont modifiées à la fois chez les personnes souffrant d'addiction et dans les modèles animaux d'addiction. Le rétablissement de la fonction normale de ces protéines grâce à la pharmacothérapie constitue un nouveau créneau pour le développement de nouveaux traitements de la toxicomanie.
En l'absence de consommation de drogue, les neurones à épines moyennes du noyau accumbens reçoivent des signaux dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale et des signaux glutamatergiques de plusieurs régions corticales et thalamiques du cerveau. Ces neurones à épines moyennes reçoivent et intègrent les signaux du système de récompense. Et l'équilibre des enzymes qui écrivent et effacent dans les noyaux de ces neurones assure un traitement normal des signaux de récompense, nécessaire à la survie. Il existe deux types de neurones à épines moyennes dans le noyau accumbens : Le type D1 et le type D2, nommés d'après le récepteur de la dopamine qu'ils expriment principalement. L'image ne montre que les neurones de type D1. En bas : La consommation chronique de drogues perturbe l'équilibre des protéines régulatrices qui écrivent et effacent, ce qui entraîne des adaptations épigénétiques à certains endroits du noyau des neurones à épines moyennes.
Les adaptations et l'induction par la drogue de facteurs de transcription (par exemple, DFosB) entraînent des changements dans la transcription de nombreux gènes, y compris les gènes codant pour les récepteurs de neurotransmetteurs, les protéines du cytosquelette et les canaux ioniques. Ces adaptations transcriptionnelles entraînent une modification de la morphologie des neurones épineux moyens (augmentation de la densité des épines dendritiques, par exemple), ainsi qu'une modification de la fonction physiologique des processus de récompense. C'est la base des inadaptations comportementales qui déterminent la dépendance.
Les circuits de récompense du cerveau sont similaires d'une espèce à l'autre et sont activés par les drogues d'abus. Les principales régions cérébrales impliquées dans la voie mésolimbique de la récompense sont représentées dans le cerveau humain (A) et dans celui des rongeurs (B) : les neurones dopaminergiques (en vert) de l'aire tegmentale ventrale (ATV) se dirigent vers le noyau accumbens (NAC), le cortex préfrontal (CPF), l'amygdale (AMY) et l'hippocampe (HPC). Le NAC reçoit également une innervation glutamatergique (rouge) du PFC, de l'AMY et du HPC. Bien que les mécanismes d'action soient spécifiques à chaque drogue, la plupart des drogues d'abus augmentent la signalisation dopaminergique de la VTA vers d'autres régions du circuit de la récompense. Les études portant sur la contribution des facteurs génétiques au phénotype de la dépendance se sont concentrées sur l'identification de marqueurs chez les sujets humains vulnérables qui entraînent probablement une altération de la sensibilité et de la fonction du système dopaminergique mésolimbique. D'autre part, les études portant sur les mécanismes épigénétiques de l'abus de drogues se sont concentrées sur le NAC dans les modèles animaux de dépendance, car il s'agit d'une région majeure d'intégration des stimuli gratifiants.
L'addiction est un phénotype complexe qui est régulé par des facteurs génétiques et environnementaux. Les informations provenant de l'environnement sont reconnues par le cerveau ou le corps et provoquent à leur tour une réponse, qui implique souvent des changements dans l'expression des gènes, comme l'indiquent les flèches bleues. Ces interactions entre les gènes et l'environnement sont relayées par des mécanismes épigénétiques, notamment les modifications de la chromatine, la méthylation de l'ADN et l'expression des ARN non codants. La vulnérabilité à l'abus de substances comporte des facteurs de risque génétiques et environnementaux qui agissent de concert pour produire le phénotype, mais l'exposition aux drogues d'abus (indiquée par la flèche rouge) est nécessaire pour que le phénotype comportemental apparaisse. Les détails des interactions entre les gènes et l'environnement tout au long du cycle de vie de l'addiction sont très itératifs et restent incomplètement compris. AMY, amygdale ; HPC, hippocampe ; PFC, cortex préfrontal ; SNP, polymorphismes mononucléotidiques ; VTA, aire tegmentale ventrale.
Des études sur des souches de rats élevés de manière sélective et présentant une susceptibilité élevée ou faible à la dépendance à la morphine ont confirmé le rôle d'une composante génétique dans le développement de la toxicomanie. Des études complémentaires et l'utilisation de la sélection dans des modèles animaux ont révélé une composante génétique dans la préférence pour la méthamphétamine et l'éthanol.
La plasticité synaptique associée à la toxicomanie
La plasticité synaptique est la possibilité de modifier la force de la synapse (l'ampleur de la variation du potentiel transmembranaire) en réponse à l'activation des récepteurs postsynaptiques. La dose initiale du stupéfiant potentialise les fibres afférentes excitatrices vers les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale. La potentialisation des afférences glutamatergiques excitatrices du cortex préfrontal médian et de l'hippocampe ventral vers les neurones à épines moyennes du noyau accumbens, exprimant le récepteur D1, est associée à la recherche de drogue. La dopamine est généralement nécessaire pour induire une telle plasticité. Les mécanismes d'expression varient et les récepteurs métabotropiques du glutamate peuvent limiter la potentialisation. Une caractéristique de la transmission synaptique excitatrice est l'insertion de récepteurs AMPA au glutamate et, dans certains cas, l'insertion de récepteurs AMPA perméables au calcium sans GluA2 dans la membrane plasmique postsynaptique. La plasticité de la transmission du GABA induite par les médicaments s'exprime par un mécanisme présynaptique qui modifie la libération du GABA. Les neurones du noyau accumbens expriment également des récepteurs AMPA perméables au calcium après exposition à la drogue, en particulier lors de l'utilisation de la cocaïne.
L'exposition à la cocaïne et aux opiacés régule le nombre total de synapses glutamatergiques fonctionnelles sur le noyau accumbens des neurones à épines moyennes, puisque les synapses silencieuses expriment le récepteur NMDA et n'expriment pas le récepteur AMPA.
Les récepteurs AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolpropionique, AMPAR), relocalisés après la première exposition aux narcotiques, sont remplacés par des récepteurs GluA2 synthétisés de novo. Dans le noyau accumbens, l'activation des récepteurs D1R et N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) déclenche la voie MAP-kinase-ERK, qui affecte la transcription. Les voies du noyau accumbens qui sous-tendent l'habitude et la dépendance et plusieurs zones situées au-dessus, qui innervent le noyau accumbens par l'intermédiaire de neurones glutamatergiques - le cortex préfrontal, l'hippocampe ventral, l'amygdale basolatérale et le thalamus - reçoivent de la dopamine des neurones dopaminergiques dans la région tegmentale ventrale et semblent être les principaux lieux de remodelage de la voie dopaminergique. La zone qui reçoit le plus d'attention est le cortex préfrontal médian, avec des voies glutamatergiques descendantes du cortex préfrontal médian vers le noyau accumbens et plusieurs autres zones sous-corticales associées à un comportement inadapté et à la vulnérabilité individuelle.
Par exemple, l'acétylation des histones est associée à l'activation transcriptionnelle, elle-même associée à une augmentation de la distance entre les nucléosomes, contrôlée par les histones acétyltransférases (HAT) et les histones désacétylases (HDAC). L'exposition chronique répétée à la cocaïne ou à d'autres psychostimulants augmente le niveau global d'acétylation des histones dans le noyau accumbens (NAc), une zone clé du cerveau qui fournit la "récompense". Une augmentation à court terme du niveau d'acétylation des histones détermine une réponse comportementale à l'acte de consommation de cocaïne en modifiant l'expression des promoteurs du BDNF b Cdk5. Cela entraîne la désensibilisation de l'expression de c-Fos.
La potentialisation synaptique a été observée dans les fibres afférentes des neurones épineux moyens de projection D1 et D2 et a été médiée par le mécanisme d'expression postsynaptique. Les mécanismes d'induction de ces changements synaptiques ne sont pas suffisamment étudiés. Avec l'exposition chronique aux drogues, de plus en plus de nœuds et de voies peuvent être impliqués. En fait, les connaissances anatomiques et les expériences confirment ce concept.
La stimulation de la région prélimbique, plus dorsale, favorise la consommation de drogues, tandis que la stimulation de la région infralimbique, plus ventrale, inhibe la rechute après la mort des neurones. Les deux régions peuvent conduire ou freiner la recherche de drogues, en fonction de la situation actuelle et des données initiales du patient. Le modèle amélioré prend en compte les voies de projection des neurones individuels du cortex préfrontal médian/noyau accumbens, qui s'interconnectent dans les régions pré-limbiques et infralimbiques pour atteindre le noyau accumbens et son enveloppe. Avec l'administration régulière de médicaments, l'activité de la région infralimbique prévaut sur l'activité de la région prélimbique, et l'inactivation de la région infralimbique rétablit le comportement intentionnel. Ce modèle suppose que les indicateurs habituels sont atteints lors du passage de la région pré-limbique à la région infralimbique. D'autres zones du cortex préfrontal sont également impliquées, comme le cortex orbitofrontal, dont le dysfonctionnement peut contribuer à l'abus de drogues. Si le cortex préfrontal médian et le cortex orbitofrontal jouent un rôle dans le renouvellement de la valeur affective des stimuli et le résultat de l'action au cours d'un comportement intentionnel, leur dysfonctionnement peut faire partie de conditions pathologiques dont la dépendance est un symptôme clé.
Le développement de la toxicomanie commence dès la première prise et se consolide progressivement au cours d'une consommation répétée mais contrôlée. Au fur et à mesure que la consommation augmente, l'utilisation de la drogue devient vitale, ce qui entraîne une perte de contrôle. Cette évolution peut dépendre de la formation d'une habitude, qui devient progressivement de plus en plus prononcée et finit par être qualifiée de dépendance.
On pense que les changements épigénétiques, induits par les substances, contribuent à l'altération des fonctions cellulaires en affectant les processus associés à l'ADN. Cela explique la pathogenèse de la toxicomanie. Le ciblage des principales modifications épigénétiques présente un potentiel thérapeutique prometteur pour le traitement de la toxicomanie.
Les modifications post-traductionnelles (PTM) des histones modifient la structure spatiale de la chromatine, contrôlant les processus associés à l'ADN. Les sous-unités d'histones peuvent être modifiées par acétylation, méthylation, phosphorylation, ribosylation ADP, ubiquitylation et sumoylation, etc. Les PTM des histones sont réversibles : elles sont effectuées de manière dynamique par des protéines d'écriture, qui sont reconnues par des protéines de lecture qui médient la réponse cellulaire, et sont supprimées par des protéines d'effacement. L'expression et la fonction de nombreuses protéines d'écriture, d'effacement et de lecture sont modifiées à la fois chez les personnes souffrant d'addiction et dans les modèles animaux d'addiction. Le rétablissement de la fonction normale de ces protéines grâce à la pharmacothérapie constitue un nouveau créneau pour le développement de nouveaux traitements de la toxicomanie.
En l'absence de consommation de drogue, les neurones à épines moyennes du noyau accumbens reçoivent des signaux dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale et des signaux glutamatergiques de plusieurs régions corticales et thalamiques du cerveau. Ces neurones à épines moyennes reçoivent et intègrent les signaux du système de récompense. Et l'équilibre des enzymes qui écrivent et effacent dans les noyaux de ces neurones assure un traitement normal des signaux de récompense, nécessaire à la survie. Il existe deux types de neurones à épines moyennes dans le noyau accumbens : Le type D1 et le type D2, nommés d'après le récepteur de la dopamine qu'ils expriment principalement. L'image ne montre que les neurones de type D1. En bas : La consommation chronique de drogues perturbe l'équilibre des protéines régulatrices qui écrivent et effacent, ce qui entraîne des adaptations épigénétiques à certains endroits du noyau des neurones à épines moyennes.
Les adaptations et l'induction par la drogue de facteurs de transcription (par exemple, DFosB) entraînent des changements dans la transcription de nombreux gènes, y compris les gènes codant pour les récepteurs de neurotransmetteurs, les protéines du cytosquelette et les canaux ioniques. Ces adaptations transcriptionnelles entraînent une modification de la morphologie des neurones épineux moyens (augmentation de la densité des épines dendritiques, par exemple), ainsi qu'une modification de la fonction physiologique des processus de récompense. C'est la base des inadaptations comportementales qui déterminent la dépendance.
Les circuits de récompense du cerveau sont similaires d'une espèce à l'autre et sont activés par les drogues d'abus. Les principales régions cérébrales impliquées dans la voie mésolimbique de la récompense sont représentées dans le cerveau humain (A) et dans celui des rongeurs (B) : les neurones dopaminergiques (en vert) de l'aire tegmentale ventrale (ATV) se dirigent vers le noyau accumbens (NAC), le cortex préfrontal (CPF), l'amygdale (AMY) et l'hippocampe (HPC). Le NAC reçoit également une innervation glutamatergique (rouge) du PFC, de l'AMY et du HPC. Bien que les mécanismes d'action soient spécifiques à chaque drogue, la plupart des drogues d'abus augmentent la signalisation dopaminergique de la VTA vers d'autres régions du circuit de la récompense. Les études portant sur la contribution des facteurs génétiques au phénotype de la dépendance se sont concentrées sur l'identification de marqueurs chez les sujets humains vulnérables qui entraînent probablement une altération de la sensibilité et de la fonction du système dopaminergique mésolimbique. D'autre part, les études portant sur les mécanismes épigénétiques de l'abus de drogues se sont concentrées sur le NAC dans les modèles animaux de dépendance, car il s'agit d'une région majeure d'intégration des stimuli gratifiants.
L'addiction est un phénotype complexe qui est régulé par des facteurs génétiques et environnementaux. Les informations provenant de l'environnement sont reconnues par le cerveau ou le corps et provoquent à leur tour une réponse, qui implique souvent des changements dans l'expression des gènes, comme l'indiquent les flèches bleues. Ces interactions entre les gènes et l'environnement sont relayées par des mécanismes épigénétiques, notamment les modifications de la chromatine, la méthylation de l'ADN et l'expression des ARN non codants. La vulnérabilité à l'abus de substances comporte des facteurs de risque génétiques et environnementaux qui agissent de concert pour produire le phénotype, mais l'exposition aux drogues d'abus (indiquée par la flèche rouge) est nécessaire pour que le phénotype comportemental apparaisse. Les détails des interactions entre les gènes et l'environnement tout au long du cycle de vie de l'addiction sont très itératifs et restent incomplètement compris. AMY, amygdale ; HPC, hippocampe ; PFC, cortex préfrontal ; SNP, polymorphismes mononucléotidiques ; VTA, aire tegmentale ventrale.
Des études sur des souches de rats élevés de manière sélective et présentant une susceptibilité élevée ou faible à la dépendance à la morphine ont confirmé le rôle d'une composante génétique dans le développement de la toxicomanie. Des études complémentaires et l'utilisation de la sélection dans des modèles animaux ont révélé une composante génétique dans la préférence pour la méthamphétamine et l'éthanol.
La plasticité synaptique associée à la toxicomanie
La plasticité synaptique est la possibilité de modifier la force de la synapse (l'ampleur de la variation du potentiel transmembranaire) en réponse à l'activation des récepteurs postsynaptiques. La dose initiale du stupéfiant potentialise les fibres afférentes excitatrices vers les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale. La potentialisation des afférences glutamatergiques excitatrices du cortex préfrontal médian et de l'hippocampe ventral vers les neurones à épines moyennes du noyau accumbens, exprimant le récepteur D1, est associée à la recherche de drogue. La dopamine est généralement nécessaire pour induire une telle plasticité. Les mécanismes d'expression varient et les récepteurs métabotropiques du glutamate peuvent limiter la potentialisation. Une caractéristique de la transmission synaptique excitatrice est l'insertion de récepteurs AMPA au glutamate et, dans certains cas, l'insertion de récepteurs AMPA perméables au calcium sans GluA2 dans la membrane plasmique postsynaptique. La plasticité de la transmission du GABA induite par les médicaments s'exprime par un mécanisme présynaptique qui modifie la libération du GABA. Les neurones du noyau accumbens expriment également des récepteurs AMPA perméables au calcium après exposition à la drogue, en particulier lors de l'utilisation de la cocaïne.
L'exposition à la cocaïne et aux opiacés régule le nombre total de synapses glutamatergiques fonctionnelles sur le noyau accumbens des neurones à épines moyennes, puisque les synapses silencieuses expriment le récepteur NMDA et n'expriment pas le récepteur AMPA.
Les récepteurs AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolpropionique, AMPAR), relocalisés après la première exposition aux narcotiques, sont remplacés par des récepteurs GluA2 synthétisés de novo. Dans le noyau accumbens, l'activation des récepteurs D1R et N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) déclenche la voie MAP-kinase-ERK, qui affecte la transcription. Les voies du noyau accumbens qui sous-tendent l'habitude et la dépendance et plusieurs zones situées au-dessus, qui innervent le noyau accumbens par l'intermédiaire de neurones glutamatergiques - le cortex préfrontal, l'hippocampe ventral, l'amygdale basolatérale et le thalamus - reçoivent de la dopamine des neurones dopaminergiques dans la région tegmentale ventrale et semblent être les principaux lieux de remodelage de la voie dopaminergique. La zone qui reçoit le plus d'attention est le cortex préfrontal médian, avec des voies glutamatergiques descendantes du cortex préfrontal médian vers le noyau accumbens et plusieurs autres zones sous-corticales associées à un comportement inadapté et à la vulnérabilité individuelle.
Par exemple, l'acétylation des histones est associée à l'activation transcriptionnelle, elle-même associée à une augmentation de la distance entre les nucléosomes, contrôlée par les histones acétyltransférases (HAT) et les histones désacétylases (HDAC). L'exposition chronique répétée à la cocaïne ou à d'autres psychostimulants augmente le niveau global d'acétylation des histones dans le noyau accumbens (NAc), une zone clé du cerveau qui fournit la "récompense". Une augmentation à court terme du niveau d'acétylation des histones détermine une réponse comportementale à l'acte de consommation de cocaïne en modifiant l'expression des promoteurs du BDNF b Cdk5. Cela entraîne la désensibilisation de l'expression de c-Fos.
La potentialisation synaptique a été observée dans les fibres afférentes des neurones épineux moyens de projection D1 et D2 et a été médiée par le mécanisme d'expression postsynaptique. Les mécanismes d'induction de ces changements synaptiques ne sont pas suffisamment étudiés. Avec l'exposition chronique aux drogues, de plus en plus de nœuds et de voies peuvent être impliqués. En fait, les connaissances anatomiques et les expériences confirment ce concept.
La stimulation de la région prélimbique, plus dorsale, favorise la consommation de drogues, tandis que la stimulation de la région infralimbique, plus ventrale, inhibe la rechute après la mort des neurones. Les deux régions peuvent conduire ou freiner la recherche de drogues, en fonction de la situation actuelle et des données initiales du patient. Le modèle amélioré prend en compte les voies de projection des neurones individuels du cortex préfrontal médian/noyau accumbens, qui s'interconnectent dans les régions pré-limbiques et infralimbiques pour atteindre le noyau accumbens et son enveloppe. Avec l'administration régulière de médicaments, l'activité de la région infralimbique prévaut sur l'activité de la région prélimbique, et l'inactivation de la région infralimbique rétablit le comportement intentionnel. Ce modèle suppose que les indicateurs habituels sont atteints lors du passage de la région pré-limbique à la région infralimbique. D'autres zones du cortex préfrontal sont également impliquées, comme le cortex orbitofrontal, dont le dysfonctionnement peut contribuer à l'abus de drogues. Si le cortex préfrontal médian et le cortex orbitofrontal jouent un rôle dans le renouvellement de la valeur affective des stimuli et le résultat de l'action au cours d'un comportement intentionnel, leur dysfonctionnement peut faire partie de conditions pathologiques dont la dépendance est un symptôme clé.
Le développement de la toxicomanie commence dès la première prise et se consolide progressivement au cours d'une consommation répétée mais contrôlée. Au fur et à mesure que la consommation augmente, l'utilisation de la drogue devient vitale, ce qui entraîne une perte de contrôle. Cette évolution peut dépendre de la formation d'une habitude, qui devient progressivement de plus en plus prononcée et finit par être qualifiée de dépendance.
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