La nicotine est structurellement et fonctionnellement similaire à l'un des principaux médiateurs du système nerveux, l'acétylcholine, dont elle est donc l'agoniste : elle peut affecter l'un de ses types de récepteurs, les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR), pour provoquer une réponse. Il est important de noter que les nAChR sont inotropes, ce qui signifie que lorsqu'un agoniste se lie à un récepteur, il laisse passer un flux d'ions. Le récepteur de l'acétylcholine de type N laisse passer principalement des ions Na+ et, dans une moindre mesure, des cations bivalents. En revanche, il ne laisse passer aucun anion. Tous ces flux d'ions sont créés dans le seul but de déclencher une cascade de réactions qui, à leur tour, fournissent une réponse biologique appropriée dans toute structure sensible à ce type de signaux. D'où tous les effets de la nicotine : elle n'agit pas sur un système spécifique ou une région anatomique du système nerveux, mais sur l'un des récepteurs les plus courants de l'organisme. Elle a accès à toute une série de structures corporelles, et surtout au système nerveux central. Un rôle important est joué par le fait que la nicotine traverse assez facilement la barrière hémato-encéphalique (BHE), car l'atome d'azote qu'elle contient est tertiaire, contrairement à l'acétylcholine, dans laquelle il est quaternaire, et elle n'est pas capable de traverser les barrières biologiques.
Comme la nicotine a un effet direct sur le système nerveux central, les gens ont commencé à en chercher la raison, et ils l'ont trouvée. Et pas une seule. Les généticiens omniprésents ont également joué un rôle : abordant la situation de leur point de vue, ils ont trouvé bien plus d'un gène lié au développement de la dépendance à la nicotine. Les biologistes moléculaires n'ont pas été en reste : ils ont trouvé les objets de leur attention dans le système nerveux central et au-delà.
L'une des raisons les plus populaires est la similitude de la nicotine avec l'acétylcholine. Dans le système nerveux central, la plupart des nAChR sont situés au niveau présynaptique et modulent la libération d'acétylcholine, de dopamine, de sérotonine, de glutamate, d'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et de norépinéphrine. Les nAChR peuvent également être situés au niveau postsynaptique, par exemple sur les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (ATV). Les deux nAChRs les plus couramment exprimés dans le cerveau sont les nAChRs α4β2 ou α7. La stimulation des nAChRs α4β2 situés sur les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale fait passer leur production de neurotransmetteurs du mode tonique au mode phasique. Cet événement entraîne, par exemple, une augmentation de la libération de dopamine dans les noyaux adjacents et dans l'aire tegmentale ventrale, qui est le point de départ des voies dopaminergiques mésocorticales et mésolimbiques. L'aire tegmentale ventrale est largement impliquée dans les systèmes de récompense, ou plutôt, c'est un ensemble de nombreuses voies nerveuses.
L'hippocampe.
L'hippocampe fait partie du système limbique. Il participe à la formation des émotions, à la rétention de l'attention, au stockage de la mémoire à court terme et à sa traduction en mémoire à long terme. Il forme également la mémoire spatiale, qui nous permet de mieux naviguer sur le terrain et de trouver le chemin le plus court vers notre destination. En même temps, elle remplit les fonctions opposées : l'oubli, le filtrage des informations nécessaires et des informations inutiles. Il convient de mentionner que l'un des premiers signes diagnostiques de la maladie d'Alzheimer est la perte de volume du tissu de l'hippocampe. Cette belle structure exprime de grandes quantités de nAchR (la plasticité synaptique et l'activité à long terme de l'hippocampe sont associées à leur activation) : l'effet de la nicotine sur ces récepteurs imite l'action d'un médiateur normal. L'hippocampe reçoit des projections afférentes cholinergiques du gyrus denté, des noyaux basaux, du frenulum (habenula) et de l'aire tegmentale. En outre, il est démontré que les récepteurs glucocorticoïdes sont exprimés dans l'hippocampe, ainsi que tout un ensemble de récepteurs métabotropiques du glutamate, divisés en AMPA et NMDA en fonction de leur effet, ainsi qu'en fonction de leur effet sur l'excitotoxicité en 3 groupes : le premier groupe - mGlu1, mGlu5 ; le deuxième groupe - mGlu2, mGlu3 ; le troisième groupe - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
La stimulation de ces récepteurs a un effet excitant sur les neurones, qui s'accompagne en outre d'une augmentation de la teneur en Ca2+. La densité des récepteurs ionotropiques du glutamate AMPA et NMDA y est encore plus élevée. Il est intéressant de constater que les récepteurs métabotropiques régulent le travail des récepteurs ionotropiques, activent des cascades de signalisation intracellulaire conduisant à la modification d'autres protéines, par exemple les canaux ioniques. Cela peut éventuellement modifier l'excitabilité de la synapse, par exemple en inhibant la neurotransmission, ou en modulant ou même en induisant des réactions postsynaptiques : le premier groupe augmente l'activité des récepteurs NMDA et le risque d'excitotoxicité, tandis que les groupes 2 et 3 inhibent ces processus. L'excitotoxicité est un processus pathologique qui conduit à la détérioration et à la mort des cellules nerveuses sous l'influence de neurotransmetteurs qui peuvent hyperactiver les récepteurs NMDA et AMPA. Parallèlement, l'apport excessif de calcium dans la cellule active un certain nombre d'enzymes (phospholipases, endonucléases, protéases) qui détruisent les structures cytosoliques. L'apport excessif de calcium conduit également au déclenchement de l'apoptose cellulaire, qui joue sans doute un rôle dans la pathogenèse de diverses maladies neurodégénératives.
Par ailleurs, l'hippocampe exprime des récepteurs d'orexine du premier type (OX1) (aux orexines sécrétées par l'hypothalamus et jouant un des rôles clés dans la régulation du sommeil/de l'éveil, mais aussi du métabolisme général), ainsi que des récepteurs de leptine, qui seront donc décrits dans le contexte de l'hypothalamus. Des travaux prouvent que la prise aiguë et chronique de nicotine améliore la mémoire de travail, et que le blocage des récepteurs provoque au contraire un affaiblissement de l'assimilation et de la mémorisation des informations chez les sujets expérimentaux. Outre ces observations, certains symptômes cognitifs de la maladie d'Alzheimer sont améliorés par l'utilisation clinique d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase. Cependant, des niveaux élevés de nicotine n'affectent pas sélectivement les nAChR, et il existe des preuves de l'implication des deux récepteurs (nicotine et muscarinique) dans les processus d'apprentissage et de mémoire.
Par hybridation de l'ARNm, on a constaté que les sous-unités α7 et β2 sont exprimées en plus grand nombre que les autres, bien que tous les types de sous-unités soient généralement présents. Parallèlement, leur expression est plus élevée au sein des interneurones, mais la plupart des pyramidaux s'avèrent présenter un taux élevé de ces sous-unités. Ceci est important car c'est la composition des nAChRs qui dicte leurs propriétés pharmacologiques et détermine l'évolution des changements du potentiel membranaire, y compris l'ampleur relative des changements du Ca2+ intracellulaire. Le flux de calcium provenant de l'extérieur stimule sa libération à partir des réserves intracellulaires. C'est le rôle de la nicotine en tant que régulateur et, si nécessaire, amplificateur de la libération du neurotransmetteur. Bien que les nAChR soient des canaux ioniques pour le Na+ et le K+, c'est une augmentation de la concentration de calcium intracellulaire qui affecte la libération des transmetteurs : il y a une augmentation du glutamate, une diminution du GABA et une augmentation du niveau d'adrénaline.
Il est intéressant de noter que la combinaison de la libération présynaptique de glutamate induite par la nicotine et de la dépolarisation postsynaptique (via la nicotine seule) donne une augmentation stable et élevée de la concentration de calcium intracellulaire, qui assure la fameuse plasticité synaptique.
Les récepteurs ionotropiques du glutamate AMPA et NMDA sont exprimés sur le neurone postsynaptique, entre autres. Deux formes de potentialisation à long terme (LTP) dépendante du NMDA dans les synapses hippocampiques de la région C1 peuvent être classées en fonction de leur sensibilité aux inhibiteurs de la protéine kinase A (PKA). Le niveau de PKA joue un rôle clé dans la formation de la mémoire à long terme, dont l'hippocampe est responsable. Les mécanismes moléculaires de l'action de la nicotine sur la formation de la mémoire ne sont pas encore totalement élucidés, mais certaines conclusions s'imposent : la mémoire à court terme est estimée dans l'intervalle de temps allant jusqu'à 2 heures après l'entraînement, la mémoire à long terme dépasse 4 heures. Ainsi, lors de l'exposition à la nicotine, le niveau de PKA a été mesuré à différents intervalles de temps, et il s'est avéré qu'il n'a pratiquement pas changé depuis le niveau initial jusqu'à 2 ou 3 heures. Mais juste après 4 heures, il a augmenté assez fortement. Cette augmentation a également été enregistrée après 8 et 24 heures.
Dépendance du niveau de la protéine kinase A par rapport au temps écoulé depuis l'administration de nicotine (à gauche - hippocampe postérieur, à droite - hippocampe antérieur). Au cours de l'expérience, une solution saline et de la nicotine ont été administrées : ST, NT - administration de solution saline et de nicotine suivie d'un entraînement, SH, NH - introduction de nicotine et de solution saline suivie d'un maintien dans des conditions normales.
Il a donc été suggéré que la nicotine stimule la mémoire à long terme, bien que la manière dont elle le fait ne soit pas très claire : si elle se concentre sur la mémoire à court terme, qui renforce ensuite la mémoire à long terme, ou si elle influe directement sur cette dernière. Une chose est sûre : la nicotine potentialise l'accumulation, le stockage et la reproduction des informations de la mémoire à long terme. Cela est également prouvé par la mesure du niveau des kinases de signalisation à régulation extracellulaire (ERK½), qui jouent à leur tour l'un des principaux rôles dans la formation de la mémoire, et leur inhibition ne permet pas à la nicotine de moduler l'hippocampe, ce qui confirme une fois de plus leur rôle dans la formation de la mémoire. Jusqu'à présent, toutes les explications se résument au fait que les récepteurs α4β2 sont exprimés en grandes quantités dans l'hippocampe, faisant passer le calcium à l'intérieur, ce qui provoque non seulement une dépolarisation, mais sert aussi dans certains cas de messager intracellulaire, activant des voies de signalisation impliquant la PKA et l'ERK½, conduisant aux effets mentionnés ci-dessus.
Ainsi, la transmission d'un signal excitant est suivie d'une augmentation du calcium intracellulaire, qui améliore toutes les fonctions de l'hippocampe. Le rôle de la nicotine dans la modulation des processus cognitifs est également déterminé par l'induction d'oscillations de fréquence gamma dans le cortex (30-80 Hz) par l'intermédiaire des récepteurs de la nicotine. L'activation des récepteurs kaïnates a un effet similaire : elle est corrélée à l'amélioration de l'apprentissage, de la mémoire et de l'attention. Parallèlement, la stimulation des récepteurs D3 à la dopamine inhibe ce rythme. Et en général, leur stimulation agit "à l'opposé" de l'acétylcholine, provoquant une dépression cognitive, une détérioration de la mémoire de travail et est généralement soupçonnée d'être l'une des causes de la maladie d'Alzheimer, de la schizophrénie et de la maladie de Parkinson. Les antagonistes de ces récepteurs sont utilisés dans certains cas comme antipsychotiques.
Outre les nAChR, les récepteurs des glucocorticoïdes sont exprimés dans l'hippocampe : la nicotine active le système sympathique, sous son influence les glandes surrénales sont activées, libérant les fameux glucocorticoïdes. Outre leurs rôles bien connus, tels que l'augmentation de la pression artérielle, de la glycémie et de la fréquence cardiaque, il existe un effet plus intéressant : les glucocorticoïdes augmentent la sensibilité du myocarde aux catécholamines, mais ont en même temps un effet systémique sur les récepteurs des catécholamines, avec de nombreux ligands, empêchant leur désensibilisation. Les récepteurs de kaïnate forment des canaux ioniques perméables aux ions sodium et potassium. La quantité de sodium et de potassium qui peut traverser le canal par seconde (leur conductivité) est similaire aux canaux des récepteurs AMPA. Cependant, l'augmentation et la diminution des potentiels postsynaptiques générés par le récepteur kaïnate sont plus lentes que celles du récepteur AMPA. Les récepteurs kaïnates jouent un rôle sur les membranes extra-synaptiques, notamment les axones. L'activation de ces récepteurs extra-synaptiques entraîne une facilitation du potentiel d'action dans les fibres moussues et les interneurones de l'hippocampe. Leur activation se produit de la même manière que celle des NMDA - une augmentation de fond du calcium intracellulaire due à l'action des nAChRs, ainsi que d'autres récepteurs ionotropiques du glutamate en général, ce qui, bien sûr, rend le travail des neurones plus "dynamique".
Il est prouvé que le tabagisme inhibe la MAO, mais il a été démontré que d'autres produits de combustion du tabac l'inhibent également, bien qu'il ne soit pas évident de savoir lesquels. Néanmoins, si la nicotine est administrée en fumant, l'inhibition de la MAO est évidente dans les deux cas. On peut donc parler d'un effet même sur les récepteurs métabotropiques de la sérotonine 5-HT4, qui sont présents en petit nombre dans l'hippocampe. Plus précisément, nous ne devrions pas parler des récepteurs eux-mêmes, mais de l'inhibition de la dégradation de la sérotonine, qui est à l'origine de ses effets. Il existe également de nombreux récepteurs cannabinoïdes situés dans l'hippocampe. Pour en savoir plus à leur sujet, nous pouvons nous référer à une étude qui a montré que l'activation des récepteurs cannabinoïdes contribue à l'augmentation de la production d'acétylcholine dans les neurones où ils sont exprimés ensemble - principalement dans le cortex, l'hippocampe et le striatum. Ainsi, l'effet de la nicotine entraîne une diminution de l'inhibition des neurones de l'hippocampe. Une exposition régulière à la nicotine entraîne également une augmentation du nombre de récepteurs. Par conséquent, lorsque la prise de nicotine est interrompue, l'hippocampe est déprimé. Il en résulte une diminution de la concentration, de l'attention, une détérioration de la mémoire, des troubles de l'humeur et du métabolisme, ainsi qu'un dérèglement des cycles veille-sommeil.
Cortex préfrontal.
Le cortex préfrontal dorsal est le plus interconnecté avec les régions du cerveau responsables de l'attention, de l'activité cognitive et de la motricité, tandis que le cortex préfrontal ventral est interconnecté avec les régions du cerveau chargées de l'émotion. Le cortex préfrontal médian participe à la génération des troisième et quatrième phases du sommeil lent (ces phases sont appelées "sommeil profond"), et son atrophie est associée à une réduction du rapport entre le temps de sommeil profond et le temps de sommeil total. Cela entraîne une détérioration de la consolidation de la mémoire, c'est-à-dire de son transfert du court terme au long terme. L'une des fonctions fondamentales du cortex préfrontal est la gestion complexe de l'activité mentale et motrice conformément aux objectifs et aux plans internes. Il joue un rôle majeur dans la création de structures cognitives et de plans d'action complexes, la prise de décision, le contrôle et la régulation des activités internes et externes, comme le comportement et les interactions sociales.
Les fonctions de contrôle du cortex préfrontal se manifestent dans la différenciation de pensées et de motifs contradictoires et le choix entre eux, la différenciation et l'intégration d'objets et de concepts, la prédiction des conséquences de cette activité et son ajustement en fonction du résultat souhaité, la régulation émotionnelle, le contrôle volitif, la concentration de l'attention sur les objets nécessaires. Le cortex préfrontal est fortement connecté au système limbique, bien qu'il ne lui appartienne pas tout à fait : il est plus "rationnel". Il envoie des signaux d'interdiction qui l'aident à maintenir le système limbique sous contrôle. En d'autres termes, il détermine la possibilité de penser rationnellement, et pas seulement avec les émotions. Lorsque l'activité de cette région du cerveau diminue ou qu'elle est endommagée, en particulier dans sa partie gauche, le cortex préfrontal n'est plus en mesure d'influencer correctement le système limbique, ce qui peut entraîner une prédisposition accrue à la dépression, mais uniquement si le système limbique devient hyperactif. Les patients ayant subi une hémorragie dans le lobe frontal gauche du cerveau en sont une illustration classique. Soixante pour cent de ces patients développent une dépression sévère dans l'année qui suit l'accident vasculaire cérébral. À cet égard, une corrélation est mise en évidence entre le tabagisme et la dépression, le trouble déficitaire de l'attention et d'autres troubles similaires. Le cortex préfrontal a également des liens mutuels avec le système d'activation du tronc, et le fonctionnement des régions préfrontales dépend fortement de l'équilibre activation/inhibition. Le cortex préfrontal est riche en récepteurs d'acétylcholine, de D4, de glutamate et de GABA. Le fait est que le cortex préfrontal remplit de nombreuses fonctions complexes, qu'il faut les assembler et les trier, et qu'il vaut donc la peine d'activer le glutamate ou l'acétylcholine quelque part, et de les ralentir ailleurs.
Amygdale.
En raison de ses connexions avec l'hypothalamus, l'amygdale affecte le système endocrinien, ainsi que le comportement reproductif. Les fonctions de l'amygdale sont associées à la mise en place de comportements défensifs, de réactions végétatives, motrices et émotionnelles, à la motivation de comportements réflexes conditionnés. De toute évidence, elles sont directement liées à l'humeur d'une personne, à ses sentiments, à ses instincts et, éventuellement, à la mémoire d'événements récents. L'amygdale réagit avec plusieurs de ses noyaux aux irritations visuelles, auditives, interoceptives, olfactives, cutanées. Toutes ces irritations ont un impact sur l'activité des noyaux de l'amygdale, c'est-à-dire que les noyaux de l'amygdale sont polysensoriels. La réaction du noyau aux stimuli externes dure, en règle générale, jusqu'à 85 ms, c'est-à-dire beaucoup moins longtemps que la réaction du nouveau cortex à de tels stimuli. L'amygdale joue un rôle important dans la formation des émotions.
Chez l'homme et l'animal, cette structure cérébrale sous-corticale est impliquée dans la formation des émotions négatives (peur) et positives (plaisir), dans la formation de la mémoire, notamment récente et associative. Les troubles du fonctionnement de l'amygdale sont à l'origine de diverses formes de peur pathologique, d'agressivité, de dépression, de choc post-traumatique chez l'homme. L'amygdale est riche en récepteurs aux glucocorticoïdes et est donc particulièrement sensible au stress. Il existe également des récepteurs opioïdes delta (δ) (DOP) responsables de l'analgésie, des effets antidépresseurs, de la dépendance physique et des récepteurs opioïdes kappa (KOP) qui provoquent l'aphorie, la myose, l'inhibition de la production d'ADH. Lorsque le récepteur opioïde est activé, l'adénylate cyclase est inhibée, ce qui joue un rôle important dans la synthèse du messager secondaire AMPc (AMPc), ainsi que dans la régulation des canaux ioniques. La fermeture des canaux calciques dépendants du potentiel dans le neurone présynaptique entraîne une diminution de la libération des neurotransmetteurs excitateurs (tels que le glutamate). L'activation des canaux potassiques dans le neurone postsynaptique entraîne une hyperpolarisation de la membrane. Cela réduit la sensibilité du neurone aux neurotransmetteurs excitateurs. L'administration systémique de nicotine provoque la libération d'opioïdes endogènes (endorphines, enképhalines et dinorphines).
En outre, l'administration systémique de nicotine induit la libération de méthionine-enképhaline dans les cornes dorsales de la moelle épinière. Ainsi, la nicotine a des effets neurophysiologiques aigus, notamment un effet antinociceptif, et a également la capacité d'activer l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). L'implication du système opioïde endogène dans l'analgésie est médiée par les nAChRs α4β2 et α7, tandis que l'activation de l'axe HGH est médiée par les α4β2, et non par les α7. Cela amène les chercheurs à penser que les effets de la nicotine sur les systèmes opioïdes endogènes sont médiés par l'α7 et non par l'α4β2. La naloxone (NLX), antagoniste des récepteurs opioïdes, provoque le sevrage de la nicotine après une administration répétée, et le sevrage de la nicotine induit par la NLX est inhibé par l'introduction d'un antagoniste des récepteurs opioïdes. Le sevrage de la nicotine induit par la NLX est également inhibé par l'administration d'un antagoniste α7, mais pas d'un antagoniste α4β2. En résumé, ces données indiquent que l'analgésie induite par NLX et le développement de la dépendance physique sont médiés par les systèmes opioïdes endogènes, par l'intermédiaire des nAchRsF a7. Les récepteurs AMPA du glutamate, ainsi que les récepteurs de l'ocytocine, activant l'amygdale par le biais de ses récepteurs, et le fait même d'activer l'amygdale, provoquent les mêmes effets : réduction de l'anxiété et promotion des interactions sociales, effet stimulant. Il est intéressant de noter que les récepteurs du neuropeptide Y modulent le travail des récepteurs GABA et NMDA, ce qui a finalement l'effet stimulant déjà mentionné.
Dans l'amygdale, il y a une forte densité de récepteurs D1 associés aux protéines G et activant l'adénylate cyclase. Ils présentent également une inhibition postsynaptique, ce qui constitue un excellent "fusible" étant donné que la surstimulation de l'amygdale dans des conditions de dépression et de stress chronique est associée à une augmentation de l'anxiété et de l'agressivité. C'est précisément en raison de la formation d'émotions en réponse à l'administration de nicotine, et de la formation de la mémoire, des réactions, des réflexes. L'amygdale joue un rôle important dans la dépendance à la nicotine et la médiation de ses effets.
Hypothalamus.
La dernière des cibles les plus importantes de la nicotine dans le système nerveux central est l'hypothalamus. Le contact avec la nicotine active les neurones POMK qui, selon un article paru dans Science, réduisent l'appétit par leur activation. Les neurones POMK sont également impliqués dans les réactions analgésiques décrites ci-dessus. En outre, la nicotine augmente la sécrétion du neuropeptide Y. Cependant, tout n'est pas clair à propos de ce neuropeptide, ce qui sera examiné plus loin. L'hypothalamus exprime également des récepteurs pour la leptine, pour les orexines (OX2) et, en outre, il sécrète des orexines. Les orexines (également appelées hypocrétines 1 et 2) jouent un rôle dans la régulation de l'appétit, du sommeil et de la dépendance à certaines substances narcotiques. En cas de manque d'orexines, la narcolepsie et l'obésité se développent, malgré une éventuelle perte d'appétit. En cas d'excès d'orexines, au contraire, l'insomnie et l'anorexie sont présentes. L'activité des orexines est également associée à des processus métaboliques (lipolyse), à l'augmentation de la pression artérielle et même aux processus de régulation du cycle menstruel chez la femme et de régulation de l'expression des gènes dans les cellules de Sertoli chez l'homme. Elles semblent également réagir à la glycémie.
Il a été démontré que la consommation chronique de nicotine augmente le taux d'orexines, sans que l'on sache comment. Les auteurs se limitent à penser que l'effet se produit par le biais d'un mécanisme dépendant de l'α4β2, qui a été révélé par plus d'une méthode d'immunohistochimie. Le principal indicateur était le niveau des sous-unités MRNA du récepteur de la nicotine. Personnellement, je suppose que tout cela est dû à l'activation des neurones à orexine (d'ailleurs, ils ne sont pas très nombreux, seulement quelques milliers par cerveau, mais ils ont des projections vers d'autres zones importantes).
Il convient de mentionner que la prise de nicotine entraîne la libération de norépinéphrine par le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus. D'ailleurs, la même chose se produira simultanément dans l'amygdale par le biais de la potentialisation NMDA et de cascades impliquant l'oxyde nitrique. L'hypothalamus étant très étroitement lié à l'hypophyse, il est essentiel de noter que des expériences sur l'interaction de l'hypophyse avec la nicotine ont finalement révélé que l'ocytocine est libérée séparément de la vasopressine et que la nicotine provoque spécifiquement une augmentation de la libération de cette dernière. Cette information était importante pour l'humanité, car elle expliquait les effets peu clairs : l'administration intra-carotidienne ou intraveineuse de nicotine s'accompagnait d'une augmentation de la pression artérielle, et l'administration intraspinale de petites doses s'accompagnait de sa diminution, nous reviendrons sur ces effets dans la partie suivante de l'article.
Effets "périphériques" de la nicotine.
On sait que la nicotine active le système sympathique et, en général, tous les événements suivants sont prévisibles : la pression artérielle augmente, le rythme cardiaque augmente, la mobilité et l'anxiété augmentent en raison de la production de glucocorticoïdes par les glandes surrénales. Par ailleurs, les glucocorticoïdes ont la propriété de réguler l'inflammation et la réponse immunitaire. Ils augmentent la neutrophilopoïèse et le nombre de granulocytes neutrophiles dans le sang. Ils améliorent également la réponse du développement des cellules neutrophiles dans la moelle osseuse aux facteurs de croissance G-CSF et GM-CSF et aux interleukines, réduisent l'effet néfaste des radiations et de la chimiothérapie des tumeurs malignes sur la moelle osseuse et réduisent le degré de neutropénie causé par ces effets. Pour cette raison, les glucocorticoïdes sont largement utilisés en médecine pour traiter la neutropénie causée par la chimiothérapie et la radiothérapie, ainsi que les leucémies et les maladies lymphoprolifératives. Mais ce n'est pas tout : l'acétylcholine est un médiateur préganglionnaire du système sympathique, qui provoque la libération d'adrénaline et ses effets sympathiques. Ils inhibent l'activité de diverses enzymes détruisant les tissus - protéases et nucléases, métalloprotéinases matricielles, hyaluronidase, phospholipase A2 et autres, inhibent la synthèse des prostaglandines, des kinines, des leucotriènes et d'autres médiateurs inflammatoires à partir de l'acide arachidonique. Ils réduisent également la perméabilité des barrières tissulaires et des parois vasculaires, inhibent l'exsudation de liquide et de protéines dans le foyer d'inflammation, la migration des leucocytes vers le foyer (chimiotaxie) et la prolifération du tissu conjonctif dans le foyer, stabilisent les membranes cellulaires, inhibent la peroxydation des lipides, la formation de radicaux libres dans le foyer d'inflammation et bien d'autres processus qui jouent un rôle dans le développement de l'inflammation. La manifestation des effets immunostimulants ou immunosuppresseurs dépend de la concentration des hormones glucocorticoïdes dans le sang. Le fait est que la sous-population des T-suppresseurs est significativement plus sensible aux effets dépressifs de faibles concentrations de glucocorticoïdes que les sous-populations des T-helpers et des T-killers, ainsi que les cellules B.
Il convient également de mentionner que la nicotine ayant un effet vasoconstricteur particulier, certains problèmes peuvent être directement liés à un apport sanguin insuffisant au fœtus chez les femmes enceintes. Il existe une corrélation entre le tabagisme pendant la grossesse et le développement de l'obésité chez l'enfant, en moyenne, à l'âge de 9 ans. On ne sait pas si cela est dû à l'effet de la nicotine sur l'hypothalamus en développement et, par conséquent, sur les troubles du système endocrinien, mais jusqu'à présent, cette hypothèse est la plus répandue. Un exemple confirmé de l'effet endocrinologique de la nicotine sur le fœtus (dans toutes les expériences présentées, des femelles enceintes ou allaitantes sont injectées avec des sels de nicotine de différentes manières) peut être le fait qu'elle provoque des perturbations dans l'activité des cellules parathyroïdiennes du fœtus ainsi qu'une augmentation de l'activité des cellules thyroïdiennes. Avec l'activation des systèmes sympathiques de la mère et du fœtus, cela peut expliquer pourquoi les enfants de mères exposées à la nicotine sont souvent hyperactifs, capricieux et irritables. Cet effet reste évident pendant le premier mois de vie chez les rats, mais aucune autre étude n'a été menée.
D'autres problèmes surviennent associés à l'hyperactivité en bas âge : l'activité des fonctions promotrices neuronales est inhibée ; l'enfant pleure excessivement, puis devient apathique et léthargique ; pâleur ; dans les cas graves, l'enfant est privé de sommeil ; retard de mémoire et problèmes d'apprentissage (comme l'hyperactivité, l'asthme chez les enfants est également considéré comme étant causé par la nicotine. Cependant, ce phénomène se produit également chez les enfants de mères ayant subi un stress pendant la grossesse).
En outre, la nicotine entraîne une augmentation du nombre de neurones dopaminergiques et de récepteurs de dopamine pendant la période prénatale, ce qui n'est pas un événement positif pour le fœtus : après la naissance, tôt ou tard (pendant l'allaitement et après son arrêt, alors que la consommation de nicotine de la mère se poursuit), sa consommation sera interrompue, la quantité de dopamine diminuera, ce qui serait préjudiciable à toutes les personnes concernées. Les mères exposées à la nicotine donnent naissance à des enfants dont le poids corporel est réduit. Mais ce n'est pas aussi intéressant que le fait qu'ils présentent également une teneur accrue en TGF-β et en oxyde nitrique - des marqueurs de l'inflammation. L'oxyde nitrique est vraisemblablement libéré par le mécanisme évoqué dans l'article. Les conséquences tardives comprennent également le fait que la progéniture des "consommateurs de nicotine" est plus susceptible de présenter un phénotype hypertendu : l'exposition prénatale à la nicotine active le mécanisme de méthylation de l'ADN, qui régule l'expression des gènes des récepteurs de l'angiotensine II (AT-1aR, mais pas AT-1bR).
Stress oxydatif et apoptose dus à la consommation de nicotine.
La fumée de cigarette contient des monoxydes d'azote et de carbone, ainsi que de nombreuses autres substances (dont certaines figurent sur la liste des substances cancérigènes). Il y a également des résines, qui ne permettent tout simplement pas aux échanges gazeux de se produire normalement dans les poumons. L'apoptose se produit spécifiquement en raison de l'activation de la caspase-3 par des formes actives d'oxygène ; cette cascade est d'ailleurs bloquée avec succès par l'acide ascorbique. La nicotine elle-même ne figure pas sur la liste des substances cancérigènes et non seulement elle ne provoque pas l'apoptose, mais elle la prévient. Elle a un effet plus cytoprotecteur, en particulier sur les neurones. Le tabagisme lui-même est une sorte de facteur immunosuppresseur et, en supprimant la réponse immunitaire, le risque de développer diverses tumeurs augmente.
Les processus de dysplasie se développent chez les patients ayant des antécédents de tabagisme en raison du fait que les résines se déposent sur les parois des bronches, des alvéoles, que les échanges gazeux deviennent difficiles - et que les cellules commencent alors à proliférer. De plus, une étude montre que si une personne continue à fumer pendant une chimiothérapie/radiothérapie, l'efficacité du traitement est significativement réduite en raison de la résistance induite par la nicotine. En supprimant le système immunitaire, la nicotine et les autres produits de combustion du tabac augmentent le risque de prolifération des cellules cancéreuses déjà existantes, où qu'elles se trouvent. En outre, les cellules tumorales vivent principalement de la glycolyse, de sorte que la vasoconstriction provoque l'hypoxie de l'organe, l'altération de sa fonction, tandis que les cellules cancéreuses s'y développent. Le cancer le plus fréquent chez les fumeurs est le cancer du poumon, car c'est là que se déposent les principaux produits de combustion, en plus de la nicotine.
L'effet de la nicotine sur le système immunitaire est entre autres d'un grand intérêt. Vous pouvez trouver diverses déclarations à ce sujet, ce qui peut facilement vous embrouiller. Par exemple, la nicotine est utilisée pour traiter la maladie de Crohn, c'est-à-dire la colite causée par la toxine Clostridium Difficile (mais pas l'iléite), en augmentant le niveau d'IL-4, de substance P et d'autres peptides pro-inflammatoires. En revanche, en cas de brûlures, il réduit la quantité de cytokines pro-inflammatoires, qui se forment de manière excessive dans les lésions thermiques (nous entendons par là des groupes de contrôle ayant subi des brûlures sur au moins 30 % de la surface corporelle, de sorte que la réaction pro-inflammatoire avait un caractère systémique). Les récepteurs Toll-like jouent un rôle important dans le développement de la septicémie. L'administration intrapéritonéale de nicotine (400 µg/kg) a permis de découvrir qu'elle inhibe ces récepteurs par l'intermédiaire d'a7nAchR en activant la phosphoinositide-3 kinase. On peut toutefois se demander si cela est bon ou mauvais en présence d'une infection. De manière assez surprenante, le même a7nAchR réduit l'évolution de l'obésité.
En outre, les diabétiques/obèses fumeurs sont moins susceptibles de souffrir de colite ulcéreuse, qui apparaît également à la suite d'une inflammation locale. De la même manière, l'α7nAchR protège les reins de l'ischémie en réduisant la quantité de facteur de nécrose tumorale alpha et de diverses chimiokines, et en empêchant l'infiltration des neutrophiles. Malgré cela, la question de la naissance d'enfants présentant une teneur accrue en marqueurs inflammatoires reste ouverte.
En ce qui concerne la génétique, les données actuelles indiquent que la nicotine peut réguler l'expression de gènes/protéines impliqués dans diverses fonctions, comme ERK1/2, CREB et C-FOS, et également moduler certaines voies biochimiques, par exemple, avec la protéine kinase A activée par les mitogènes (MARK), la signalisation de la phosphatidylinositol phosphatase, un facteur de croissance de signalisation, et les voies de l'ubiquitine-protéasome. Les trois gènes associés à la dépendance à la nicotine sont le récepteur d'œstrogène 1 (ESR1), l'arrestine bêta 1 (ARRB1) et l'ARRB2. L'ESR1, en tant que récepteur nucléaire spécifique de l'hormone sexuelle, est largement répandu dans les neurones dopaminergiques du mésencéphale et peut moduler la libération des neurotransmetteurs du système de récompense du cerveau. En outre, ESR1 joue également un rôle important dans le processus d'apoptose. ARRB1 et ARRB2 sont largement utilisés comme protéines de construction. Ils peuvent réguler plusieurs protéines de signalisation intracellulaire impliquées dans la prolifération et la différenciation cellulaires, et jouent un rôle essentiel dans les propriétés mitogènes et anti-apoptotiques de la nicotine. Des expériences ont été menées sur des rats avec exposition à la nicotine, puis arrêt brutal de sa prise (3,2 mg / kg / jour, 14 jours) : les femelles intactes ont montré de l'anxiété et une augmentation de l'expression des gènes CRF, UCN et DRD1. Pendant l'administration de nicotine, les femelles intactes ont montré une diminution de l'expression des gènes CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 et une augmentation du CRF-BP. Ce schéma de résultats était absent chez les femelles ayant subi une ovariectomie.
Ces processus sont localisés dans le noyau accumbens. En d'autres termes, lorsque l'administration de nicotine a été interrompue, les gènes associés au stress ont été activés dans le noyau accumbens. La relation avec la nicotine est également déterminée de manière significative par un polymorphisme mononucléotidique dans le gène rs16969968, un gène codant pour la sous-unité α5 du récepteur de l'acétylcholine. Les sujets ont été invités à fumer régulièrement des cigarettes contenant de la nicotine (0,60 mg) et un placebo (<0,05 mg). Les homozygotes porteurs de l'allèle analysé (G : G) ont montré un volume de bouffée significativement réduit, tandis que les porteurs d'allèles polymorphes (A : G ou A : A) ont inhalé un volume équivalent de placebo et de vraies cigarettes. Lesdonnées obtenues suggèrent que le volume d'une bouffée peut être un critère phénotypique objectif plus utile que le nombre de cigarettes par jour.
Comme la nicotine a un effet direct sur le système nerveux central, les gens ont commencé à en chercher la raison, et ils l'ont trouvée. Et pas une seule. Les généticiens omniprésents ont également joué un rôle : abordant la situation de leur point de vue, ils ont trouvé bien plus d'un gène lié au développement de la dépendance à la nicotine. Les biologistes moléculaires n'ont pas été en reste : ils ont trouvé les objets de leur attention dans le système nerveux central et au-delà.
L'une des raisons les plus populaires est la similitude de la nicotine avec l'acétylcholine. Dans le système nerveux central, la plupart des nAChR sont situés au niveau présynaptique et modulent la libération d'acétylcholine, de dopamine, de sérotonine, de glutamate, d'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et de norépinéphrine. Les nAChR peuvent également être situés au niveau postsynaptique, par exemple sur les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (ATV). Les deux nAChRs les plus couramment exprimés dans le cerveau sont les nAChRs α4β2 ou α7. La stimulation des nAChRs α4β2 situés sur les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale fait passer leur production de neurotransmetteurs du mode tonique au mode phasique. Cet événement entraîne, par exemple, une augmentation de la libération de dopamine dans les noyaux adjacents et dans l'aire tegmentale ventrale, qui est le point de départ des voies dopaminergiques mésocorticales et mésolimbiques. L'aire tegmentale ventrale est largement impliquée dans les systèmes de récompense, ou plutôt, c'est un ensemble de nombreuses voies nerveuses.
L'hippocampe.
L'hippocampe fait partie du système limbique. Il participe à la formation des émotions, à la rétention de l'attention, au stockage de la mémoire à court terme et à sa traduction en mémoire à long terme. Il forme également la mémoire spatiale, qui nous permet de mieux naviguer sur le terrain et de trouver le chemin le plus court vers notre destination. En même temps, elle remplit les fonctions opposées : l'oubli, le filtrage des informations nécessaires et des informations inutiles. Il convient de mentionner que l'un des premiers signes diagnostiques de la maladie d'Alzheimer est la perte de volume du tissu de l'hippocampe. Cette belle structure exprime de grandes quantités de nAchR (la plasticité synaptique et l'activité à long terme de l'hippocampe sont associées à leur activation) : l'effet de la nicotine sur ces récepteurs imite l'action d'un médiateur normal. L'hippocampe reçoit des projections afférentes cholinergiques du gyrus denté, des noyaux basaux, du frenulum (habenula) et de l'aire tegmentale. En outre, il est démontré que les récepteurs glucocorticoïdes sont exprimés dans l'hippocampe, ainsi que tout un ensemble de récepteurs métabotropiques du glutamate, divisés en AMPA et NMDA en fonction de leur effet, ainsi qu'en fonction de leur effet sur l'excitotoxicité en 3 groupes : le premier groupe - mGlu1, mGlu5 ; le deuxième groupe - mGlu2, mGlu3 ; le troisième groupe - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
La stimulation de ces récepteurs a un effet excitant sur les neurones, qui s'accompagne en outre d'une augmentation de la teneur en Ca2+. La densité des récepteurs ionotropiques du glutamate AMPA et NMDA y est encore plus élevée. Il est intéressant de constater que les récepteurs métabotropiques régulent le travail des récepteurs ionotropiques, activent des cascades de signalisation intracellulaire conduisant à la modification d'autres protéines, par exemple les canaux ioniques. Cela peut éventuellement modifier l'excitabilité de la synapse, par exemple en inhibant la neurotransmission, ou en modulant ou même en induisant des réactions postsynaptiques : le premier groupe augmente l'activité des récepteurs NMDA et le risque d'excitotoxicité, tandis que les groupes 2 et 3 inhibent ces processus. L'excitotoxicité est un processus pathologique qui conduit à la détérioration et à la mort des cellules nerveuses sous l'influence de neurotransmetteurs qui peuvent hyperactiver les récepteurs NMDA et AMPA. Parallèlement, l'apport excessif de calcium dans la cellule active un certain nombre d'enzymes (phospholipases, endonucléases, protéases) qui détruisent les structures cytosoliques. L'apport excessif de calcium conduit également au déclenchement de l'apoptose cellulaire, qui joue sans doute un rôle dans la pathogenèse de diverses maladies neurodégénératives.
Par ailleurs, l'hippocampe exprime des récepteurs d'orexine du premier type (OX1) (aux orexines sécrétées par l'hypothalamus et jouant un des rôles clés dans la régulation du sommeil/de l'éveil, mais aussi du métabolisme général), ainsi que des récepteurs de leptine, qui seront donc décrits dans le contexte de l'hypothalamus. Des travaux prouvent que la prise aiguë et chronique de nicotine améliore la mémoire de travail, et que le blocage des récepteurs provoque au contraire un affaiblissement de l'assimilation et de la mémorisation des informations chez les sujets expérimentaux. Outre ces observations, certains symptômes cognitifs de la maladie d'Alzheimer sont améliorés par l'utilisation clinique d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase. Cependant, des niveaux élevés de nicotine n'affectent pas sélectivement les nAChR, et il existe des preuves de l'implication des deux récepteurs (nicotine et muscarinique) dans les processus d'apprentissage et de mémoire.
Par hybridation de l'ARNm, on a constaté que les sous-unités α7 et β2 sont exprimées en plus grand nombre que les autres, bien que tous les types de sous-unités soient généralement présents. Parallèlement, leur expression est plus élevée au sein des interneurones, mais la plupart des pyramidaux s'avèrent présenter un taux élevé de ces sous-unités. Ceci est important car c'est la composition des nAChRs qui dicte leurs propriétés pharmacologiques et détermine l'évolution des changements du potentiel membranaire, y compris l'ampleur relative des changements du Ca2+ intracellulaire. Le flux de calcium provenant de l'extérieur stimule sa libération à partir des réserves intracellulaires. C'est le rôle de la nicotine en tant que régulateur et, si nécessaire, amplificateur de la libération du neurotransmetteur. Bien que les nAChR soient des canaux ioniques pour le Na+ et le K+, c'est une augmentation de la concentration de calcium intracellulaire qui affecte la libération des transmetteurs : il y a une augmentation du glutamate, une diminution du GABA et une augmentation du niveau d'adrénaline.
Il est intéressant de noter que la combinaison de la libération présynaptique de glutamate induite par la nicotine et de la dépolarisation postsynaptique (via la nicotine seule) donne une augmentation stable et élevée de la concentration de calcium intracellulaire, qui assure la fameuse plasticité synaptique.
Les récepteurs ionotropiques du glutamate AMPA et NMDA sont exprimés sur le neurone postsynaptique, entre autres. Deux formes de potentialisation à long terme (LTP) dépendante du NMDA dans les synapses hippocampiques de la région C1 peuvent être classées en fonction de leur sensibilité aux inhibiteurs de la protéine kinase A (PKA). Le niveau de PKA joue un rôle clé dans la formation de la mémoire à long terme, dont l'hippocampe est responsable. Les mécanismes moléculaires de l'action de la nicotine sur la formation de la mémoire ne sont pas encore totalement élucidés, mais certaines conclusions s'imposent : la mémoire à court terme est estimée dans l'intervalle de temps allant jusqu'à 2 heures après l'entraînement, la mémoire à long terme dépasse 4 heures. Ainsi, lors de l'exposition à la nicotine, le niveau de PKA a été mesuré à différents intervalles de temps, et il s'est avéré qu'il n'a pratiquement pas changé depuis le niveau initial jusqu'à 2 ou 3 heures. Mais juste après 4 heures, il a augmenté assez fortement. Cette augmentation a également été enregistrée après 8 et 24 heures.
Dépendance du niveau de la protéine kinase A par rapport au temps écoulé depuis l'administration de nicotine (à gauche - hippocampe postérieur, à droite - hippocampe antérieur). Au cours de l'expérience, une solution saline et de la nicotine ont été administrées : ST, NT - administration de solution saline et de nicotine suivie d'un entraînement, SH, NH - introduction de nicotine et de solution saline suivie d'un maintien dans des conditions normales.
Il a donc été suggéré que la nicotine stimule la mémoire à long terme, bien que la manière dont elle le fait ne soit pas très claire : si elle se concentre sur la mémoire à court terme, qui renforce ensuite la mémoire à long terme, ou si elle influe directement sur cette dernière. Une chose est sûre : la nicotine potentialise l'accumulation, le stockage et la reproduction des informations de la mémoire à long terme. Cela est également prouvé par la mesure du niveau des kinases de signalisation à régulation extracellulaire (ERK½), qui jouent à leur tour l'un des principaux rôles dans la formation de la mémoire, et leur inhibition ne permet pas à la nicotine de moduler l'hippocampe, ce qui confirme une fois de plus leur rôle dans la formation de la mémoire. Jusqu'à présent, toutes les explications se résument au fait que les récepteurs α4β2 sont exprimés en grandes quantités dans l'hippocampe, faisant passer le calcium à l'intérieur, ce qui provoque non seulement une dépolarisation, mais sert aussi dans certains cas de messager intracellulaire, activant des voies de signalisation impliquant la PKA et l'ERK½, conduisant aux effets mentionnés ci-dessus.
Ainsi, la transmission d'un signal excitant est suivie d'une augmentation du calcium intracellulaire, qui améliore toutes les fonctions de l'hippocampe. Le rôle de la nicotine dans la modulation des processus cognitifs est également déterminé par l'induction d'oscillations de fréquence gamma dans le cortex (30-80 Hz) par l'intermédiaire des récepteurs de la nicotine. L'activation des récepteurs kaïnates a un effet similaire : elle est corrélée à l'amélioration de l'apprentissage, de la mémoire et de l'attention. Parallèlement, la stimulation des récepteurs D3 à la dopamine inhibe ce rythme. Et en général, leur stimulation agit "à l'opposé" de l'acétylcholine, provoquant une dépression cognitive, une détérioration de la mémoire de travail et est généralement soupçonnée d'être l'une des causes de la maladie d'Alzheimer, de la schizophrénie et de la maladie de Parkinson. Les antagonistes de ces récepteurs sont utilisés dans certains cas comme antipsychotiques.
Outre les nAChR, les récepteurs des glucocorticoïdes sont exprimés dans l'hippocampe : la nicotine active le système sympathique, sous son influence les glandes surrénales sont activées, libérant les fameux glucocorticoïdes. Outre leurs rôles bien connus, tels que l'augmentation de la pression artérielle, de la glycémie et de la fréquence cardiaque, il existe un effet plus intéressant : les glucocorticoïdes augmentent la sensibilité du myocarde aux catécholamines, mais ont en même temps un effet systémique sur les récepteurs des catécholamines, avec de nombreux ligands, empêchant leur désensibilisation. Les récepteurs de kaïnate forment des canaux ioniques perméables aux ions sodium et potassium. La quantité de sodium et de potassium qui peut traverser le canal par seconde (leur conductivité) est similaire aux canaux des récepteurs AMPA. Cependant, l'augmentation et la diminution des potentiels postsynaptiques générés par le récepteur kaïnate sont plus lentes que celles du récepteur AMPA. Les récepteurs kaïnates jouent un rôle sur les membranes extra-synaptiques, notamment les axones. L'activation de ces récepteurs extra-synaptiques entraîne une facilitation du potentiel d'action dans les fibres moussues et les interneurones de l'hippocampe. Leur activation se produit de la même manière que celle des NMDA - une augmentation de fond du calcium intracellulaire due à l'action des nAChRs, ainsi que d'autres récepteurs ionotropiques du glutamate en général, ce qui, bien sûr, rend le travail des neurones plus "dynamique".
Il est prouvé que le tabagisme inhibe la MAO, mais il a été démontré que d'autres produits de combustion du tabac l'inhibent également, bien qu'il ne soit pas évident de savoir lesquels. Néanmoins, si la nicotine est administrée en fumant, l'inhibition de la MAO est évidente dans les deux cas. On peut donc parler d'un effet même sur les récepteurs métabotropiques de la sérotonine 5-HT4, qui sont présents en petit nombre dans l'hippocampe. Plus précisément, nous ne devrions pas parler des récepteurs eux-mêmes, mais de l'inhibition de la dégradation de la sérotonine, qui est à l'origine de ses effets. Il existe également de nombreux récepteurs cannabinoïdes situés dans l'hippocampe. Pour en savoir plus à leur sujet, nous pouvons nous référer à une étude qui a montré que l'activation des récepteurs cannabinoïdes contribue à l'augmentation de la production d'acétylcholine dans les neurones où ils sont exprimés ensemble - principalement dans le cortex, l'hippocampe et le striatum. Ainsi, l'effet de la nicotine entraîne une diminution de l'inhibition des neurones de l'hippocampe. Une exposition régulière à la nicotine entraîne également une augmentation du nombre de récepteurs. Par conséquent, lorsque la prise de nicotine est interrompue, l'hippocampe est déprimé. Il en résulte une diminution de la concentration, de l'attention, une détérioration de la mémoire, des troubles de l'humeur et du métabolisme, ainsi qu'un dérèglement des cycles veille-sommeil.
Cortex préfrontal.
Le cortex préfrontal dorsal est le plus interconnecté avec les régions du cerveau responsables de l'attention, de l'activité cognitive et de la motricité, tandis que le cortex préfrontal ventral est interconnecté avec les régions du cerveau chargées de l'émotion. Le cortex préfrontal médian participe à la génération des troisième et quatrième phases du sommeil lent (ces phases sont appelées "sommeil profond"), et son atrophie est associée à une réduction du rapport entre le temps de sommeil profond et le temps de sommeil total. Cela entraîne une détérioration de la consolidation de la mémoire, c'est-à-dire de son transfert du court terme au long terme. L'une des fonctions fondamentales du cortex préfrontal est la gestion complexe de l'activité mentale et motrice conformément aux objectifs et aux plans internes. Il joue un rôle majeur dans la création de structures cognitives et de plans d'action complexes, la prise de décision, le contrôle et la régulation des activités internes et externes, comme le comportement et les interactions sociales.
Les fonctions de contrôle du cortex préfrontal se manifestent dans la différenciation de pensées et de motifs contradictoires et le choix entre eux, la différenciation et l'intégration d'objets et de concepts, la prédiction des conséquences de cette activité et son ajustement en fonction du résultat souhaité, la régulation émotionnelle, le contrôle volitif, la concentration de l'attention sur les objets nécessaires. Le cortex préfrontal est fortement connecté au système limbique, bien qu'il ne lui appartienne pas tout à fait : il est plus "rationnel". Il envoie des signaux d'interdiction qui l'aident à maintenir le système limbique sous contrôle. En d'autres termes, il détermine la possibilité de penser rationnellement, et pas seulement avec les émotions. Lorsque l'activité de cette région du cerveau diminue ou qu'elle est endommagée, en particulier dans sa partie gauche, le cortex préfrontal n'est plus en mesure d'influencer correctement le système limbique, ce qui peut entraîner une prédisposition accrue à la dépression, mais uniquement si le système limbique devient hyperactif. Les patients ayant subi une hémorragie dans le lobe frontal gauche du cerveau en sont une illustration classique. Soixante pour cent de ces patients développent une dépression sévère dans l'année qui suit l'accident vasculaire cérébral. À cet égard, une corrélation est mise en évidence entre le tabagisme et la dépression, le trouble déficitaire de l'attention et d'autres troubles similaires. Le cortex préfrontal a également des liens mutuels avec le système d'activation du tronc, et le fonctionnement des régions préfrontales dépend fortement de l'équilibre activation/inhibition. Le cortex préfrontal est riche en récepteurs d'acétylcholine, de D4, de glutamate et de GABA. Le fait est que le cortex préfrontal remplit de nombreuses fonctions complexes, qu'il faut les assembler et les trier, et qu'il vaut donc la peine d'activer le glutamate ou l'acétylcholine quelque part, et de les ralentir ailleurs.
Amygdale.
En raison de ses connexions avec l'hypothalamus, l'amygdale affecte le système endocrinien, ainsi que le comportement reproductif. Les fonctions de l'amygdale sont associées à la mise en place de comportements défensifs, de réactions végétatives, motrices et émotionnelles, à la motivation de comportements réflexes conditionnés. De toute évidence, elles sont directement liées à l'humeur d'une personne, à ses sentiments, à ses instincts et, éventuellement, à la mémoire d'événements récents. L'amygdale réagit avec plusieurs de ses noyaux aux irritations visuelles, auditives, interoceptives, olfactives, cutanées. Toutes ces irritations ont un impact sur l'activité des noyaux de l'amygdale, c'est-à-dire que les noyaux de l'amygdale sont polysensoriels. La réaction du noyau aux stimuli externes dure, en règle générale, jusqu'à 85 ms, c'est-à-dire beaucoup moins longtemps que la réaction du nouveau cortex à de tels stimuli. L'amygdale joue un rôle important dans la formation des émotions.
Chez l'homme et l'animal, cette structure cérébrale sous-corticale est impliquée dans la formation des émotions négatives (peur) et positives (plaisir), dans la formation de la mémoire, notamment récente et associative. Les troubles du fonctionnement de l'amygdale sont à l'origine de diverses formes de peur pathologique, d'agressivité, de dépression, de choc post-traumatique chez l'homme. L'amygdale est riche en récepteurs aux glucocorticoïdes et est donc particulièrement sensible au stress. Il existe également des récepteurs opioïdes delta (δ) (DOP) responsables de l'analgésie, des effets antidépresseurs, de la dépendance physique et des récepteurs opioïdes kappa (KOP) qui provoquent l'aphorie, la myose, l'inhibition de la production d'ADH. Lorsque le récepteur opioïde est activé, l'adénylate cyclase est inhibée, ce qui joue un rôle important dans la synthèse du messager secondaire AMPc (AMPc), ainsi que dans la régulation des canaux ioniques. La fermeture des canaux calciques dépendants du potentiel dans le neurone présynaptique entraîne une diminution de la libération des neurotransmetteurs excitateurs (tels que le glutamate). L'activation des canaux potassiques dans le neurone postsynaptique entraîne une hyperpolarisation de la membrane. Cela réduit la sensibilité du neurone aux neurotransmetteurs excitateurs. L'administration systémique de nicotine provoque la libération d'opioïdes endogènes (endorphines, enképhalines et dinorphines).
En outre, l'administration systémique de nicotine induit la libération de méthionine-enképhaline dans les cornes dorsales de la moelle épinière. Ainsi, la nicotine a des effets neurophysiologiques aigus, notamment un effet antinociceptif, et a également la capacité d'activer l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). L'implication du système opioïde endogène dans l'analgésie est médiée par les nAChRs α4β2 et α7, tandis que l'activation de l'axe HGH est médiée par les α4β2, et non par les α7. Cela amène les chercheurs à penser que les effets de la nicotine sur les systèmes opioïdes endogènes sont médiés par l'α7 et non par l'α4β2. La naloxone (NLX), antagoniste des récepteurs opioïdes, provoque le sevrage de la nicotine après une administration répétée, et le sevrage de la nicotine induit par la NLX est inhibé par l'introduction d'un antagoniste des récepteurs opioïdes. Le sevrage de la nicotine induit par la NLX est également inhibé par l'administration d'un antagoniste α7, mais pas d'un antagoniste α4β2. En résumé, ces données indiquent que l'analgésie induite par NLX et le développement de la dépendance physique sont médiés par les systèmes opioïdes endogènes, par l'intermédiaire des nAchRsF a7. Les récepteurs AMPA du glutamate, ainsi que les récepteurs de l'ocytocine, activant l'amygdale par le biais de ses récepteurs, et le fait même d'activer l'amygdale, provoquent les mêmes effets : réduction de l'anxiété et promotion des interactions sociales, effet stimulant. Il est intéressant de noter que les récepteurs du neuropeptide Y modulent le travail des récepteurs GABA et NMDA, ce qui a finalement l'effet stimulant déjà mentionné.
Dans l'amygdale, il y a une forte densité de récepteurs D1 associés aux protéines G et activant l'adénylate cyclase. Ils présentent également une inhibition postsynaptique, ce qui constitue un excellent "fusible" étant donné que la surstimulation de l'amygdale dans des conditions de dépression et de stress chronique est associée à une augmentation de l'anxiété et de l'agressivité. C'est précisément en raison de la formation d'émotions en réponse à l'administration de nicotine, et de la formation de la mémoire, des réactions, des réflexes. L'amygdale joue un rôle important dans la dépendance à la nicotine et la médiation de ses effets.
Hypothalamus.
La dernière des cibles les plus importantes de la nicotine dans le système nerveux central est l'hypothalamus. Le contact avec la nicotine active les neurones POMK qui, selon un article paru dans Science, réduisent l'appétit par leur activation. Les neurones POMK sont également impliqués dans les réactions analgésiques décrites ci-dessus. En outre, la nicotine augmente la sécrétion du neuropeptide Y. Cependant, tout n'est pas clair à propos de ce neuropeptide, ce qui sera examiné plus loin. L'hypothalamus exprime également des récepteurs pour la leptine, pour les orexines (OX2) et, en outre, il sécrète des orexines. Les orexines (également appelées hypocrétines 1 et 2) jouent un rôle dans la régulation de l'appétit, du sommeil et de la dépendance à certaines substances narcotiques. En cas de manque d'orexines, la narcolepsie et l'obésité se développent, malgré une éventuelle perte d'appétit. En cas d'excès d'orexines, au contraire, l'insomnie et l'anorexie sont présentes. L'activité des orexines est également associée à des processus métaboliques (lipolyse), à l'augmentation de la pression artérielle et même aux processus de régulation du cycle menstruel chez la femme et de régulation de l'expression des gènes dans les cellules de Sertoli chez l'homme. Elles semblent également réagir à la glycémie.
Il a été démontré que la consommation chronique de nicotine augmente le taux d'orexines, sans que l'on sache comment. Les auteurs se limitent à penser que l'effet se produit par le biais d'un mécanisme dépendant de l'α4β2, qui a été révélé par plus d'une méthode d'immunohistochimie. Le principal indicateur était le niveau des sous-unités MRNA du récepteur de la nicotine. Personnellement, je suppose que tout cela est dû à l'activation des neurones à orexine (d'ailleurs, ils ne sont pas très nombreux, seulement quelques milliers par cerveau, mais ils ont des projections vers d'autres zones importantes).
Il convient de mentionner que la prise de nicotine entraîne la libération de norépinéphrine par le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus. D'ailleurs, la même chose se produira simultanément dans l'amygdale par le biais de la potentialisation NMDA et de cascades impliquant l'oxyde nitrique. L'hypothalamus étant très étroitement lié à l'hypophyse, il est essentiel de noter que des expériences sur l'interaction de l'hypophyse avec la nicotine ont finalement révélé que l'ocytocine est libérée séparément de la vasopressine et que la nicotine provoque spécifiquement une augmentation de la libération de cette dernière. Cette information était importante pour l'humanité, car elle expliquait les effets peu clairs : l'administration intra-carotidienne ou intraveineuse de nicotine s'accompagnait d'une augmentation de la pression artérielle, et l'administration intraspinale de petites doses s'accompagnait de sa diminution, nous reviendrons sur ces effets dans la partie suivante de l'article.
Effets "périphériques" de la nicotine.
On sait que la nicotine active le système sympathique et, en général, tous les événements suivants sont prévisibles : la pression artérielle augmente, le rythme cardiaque augmente, la mobilité et l'anxiété augmentent en raison de la production de glucocorticoïdes par les glandes surrénales. Par ailleurs, les glucocorticoïdes ont la propriété de réguler l'inflammation et la réponse immunitaire. Ils augmentent la neutrophilopoïèse et le nombre de granulocytes neutrophiles dans le sang. Ils améliorent également la réponse du développement des cellules neutrophiles dans la moelle osseuse aux facteurs de croissance G-CSF et GM-CSF et aux interleukines, réduisent l'effet néfaste des radiations et de la chimiothérapie des tumeurs malignes sur la moelle osseuse et réduisent le degré de neutropénie causé par ces effets. Pour cette raison, les glucocorticoïdes sont largement utilisés en médecine pour traiter la neutropénie causée par la chimiothérapie et la radiothérapie, ainsi que les leucémies et les maladies lymphoprolifératives. Mais ce n'est pas tout : l'acétylcholine est un médiateur préganglionnaire du système sympathique, qui provoque la libération d'adrénaline et ses effets sympathiques. Ils inhibent l'activité de diverses enzymes détruisant les tissus - protéases et nucléases, métalloprotéinases matricielles, hyaluronidase, phospholipase A2 et autres, inhibent la synthèse des prostaglandines, des kinines, des leucotriènes et d'autres médiateurs inflammatoires à partir de l'acide arachidonique. Ils réduisent également la perméabilité des barrières tissulaires et des parois vasculaires, inhibent l'exsudation de liquide et de protéines dans le foyer d'inflammation, la migration des leucocytes vers le foyer (chimiotaxie) et la prolifération du tissu conjonctif dans le foyer, stabilisent les membranes cellulaires, inhibent la peroxydation des lipides, la formation de radicaux libres dans le foyer d'inflammation et bien d'autres processus qui jouent un rôle dans le développement de l'inflammation. La manifestation des effets immunostimulants ou immunosuppresseurs dépend de la concentration des hormones glucocorticoïdes dans le sang. Le fait est que la sous-population des T-suppresseurs est significativement plus sensible aux effets dépressifs de faibles concentrations de glucocorticoïdes que les sous-populations des T-helpers et des T-killers, ainsi que les cellules B.
Il convient également de mentionner que la nicotine ayant un effet vasoconstricteur particulier, certains problèmes peuvent être directement liés à un apport sanguin insuffisant au fœtus chez les femmes enceintes. Il existe une corrélation entre le tabagisme pendant la grossesse et le développement de l'obésité chez l'enfant, en moyenne, à l'âge de 9 ans. On ne sait pas si cela est dû à l'effet de la nicotine sur l'hypothalamus en développement et, par conséquent, sur les troubles du système endocrinien, mais jusqu'à présent, cette hypothèse est la plus répandue. Un exemple confirmé de l'effet endocrinologique de la nicotine sur le fœtus (dans toutes les expériences présentées, des femelles enceintes ou allaitantes sont injectées avec des sels de nicotine de différentes manières) peut être le fait qu'elle provoque des perturbations dans l'activité des cellules parathyroïdiennes du fœtus ainsi qu'une augmentation de l'activité des cellules thyroïdiennes. Avec l'activation des systèmes sympathiques de la mère et du fœtus, cela peut expliquer pourquoi les enfants de mères exposées à la nicotine sont souvent hyperactifs, capricieux et irritables. Cet effet reste évident pendant le premier mois de vie chez les rats, mais aucune autre étude n'a été menée.
D'autres problèmes surviennent associés à l'hyperactivité en bas âge : l'activité des fonctions promotrices neuronales est inhibée ; l'enfant pleure excessivement, puis devient apathique et léthargique ; pâleur ; dans les cas graves, l'enfant est privé de sommeil ; retard de mémoire et problèmes d'apprentissage (comme l'hyperactivité, l'asthme chez les enfants est également considéré comme étant causé par la nicotine. Cependant, ce phénomène se produit également chez les enfants de mères ayant subi un stress pendant la grossesse).
En outre, la nicotine entraîne une augmentation du nombre de neurones dopaminergiques et de récepteurs de dopamine pendant la période prénatale, ce qui n'est pas un événement positif pour le fœtus : après la naissance, tôt ou tard (pendant l'allaitement et après son arrêt, alors que la consommation de nicotine de la mère se poursuit), sa consommation sera interrompue, la quantité de dopamine diminuera, ce qui serait préjudiciable à toutes les personnes concernées. Les mères exposées à la nicotine donnent naissance à des enfants dont le poids corporel est réduit. Mais ce n'est pas aussi intéressant que le fait qu'ils présentent également une teneur accrue en TGF-β et en oxyde nitrique - des marqueurs de l'inflammation. L'oxyde nitrique est vraisemblablement libéré par le mécanisme évoqué dans l'article. Les conséquences tardives comprennent également le fait que la progéniture des "consommateurs de nicotine" est plus susceptible de présenter un phénotype hypertendu : l'exposition prénatale à la nicotine active le mécanisme de méthylation de l'ADN, qui régule l'expression des gènes des récepteurs de l'angiotensine II (AT-1aR, mais pas AT-1bR).
Stress oxydatif et apoptose dus à la consommation de nicotine.
La fumée de cigarette contient des monoxydes d'azote et de carbone, ainsi que de nombreuses autres substances (dont certaines figurent sur la liste des substances cancérigènes). Il y a également des résines, qui ne permettent tout simplement pas aux échanges gazeux de se produire normalement dans les poumons. L'apoptose se produit spécifiquement en raison de l'activation de la caspase-3 par des formes actives d'oxygène ; cette cascade est d'ailleurs bloquée avec succès par l'acide ascorbique. La nicotine elle-même ne figure pas sur la liste des substances cancérigènes et non seulement elle ne provoque pas l'apoptose, mais elle la prévient. Elle a un effet plus cytoprotecteur, en particulier sur les neurones. Le tabagisme lui-même est une sorte de facteur immunosuppresseur et, en supprimant la réponse immunitaire, le risque de développer diverses tumeurs augmente.
Les processus de dysplasie se développent chez les patients ayant des antécédents de tabagisme en raison du fait que les résines se déposent sur les parois des bronches, des alvéoles, que les échanges gazeux deviennent difficiles - et que les cellules commencent alors à proliférer. De plus, une étude montre que si une personne continue à fumer pendant une chimiothérapie/radiothérapie, l'efficacité du traitement est significativement réduite en raison de la résistance induite par la nicotine. En supprimant le système immunitaire, la nicotine et les autres produits de combustion du tabac augmentent le risque de prolifération des cellules cancéreuses déjà existantes, où qu'elles se trouvent. En outre, les cellules tumorales vivent principalement de la glycolyse, de sorte que la vasoconstriction provoque l'hypoxie de l'organe, l'altération de sa fonction, tandis que les cellules cancéreuses s'y développent. Le cancer le plus fréquent chez les fumeurs est le cancer du poumon, car c'est là que se déposent les principaux produits de combustion, en plus de la nicotine.
L'effet de la nicotine sur le système immunitaire est entre autres d'un grand intérêt. Vous pouvez trouver diverses déclarations à ce sujet, ce qui peut facilement vous embrouiller. Par exemple, la nicotine est utilisée pour traiter la maladie de Crohn, c'est-à-dire la colite causée par la toxine Clostridium Difficile (mais pas l'iléite), en augmentant le niveau d'IL-4, de substance P et d'autres peptides pro-inflammatoires. En revanche, en cas de brûlures, il réduit la quantité de cytokines pro-inflammatoires, qui se forment de manière excessive dans les lésions thermiques (nous entendons par là des groupes de contrôle ayant subi des brûlures sur au moins 30 % de la surface corporelle, de sorte que la réaction pro-inflammatoire avait un caractère systémique). Les récepteurs Toll-like jouent un rôle important dans le développement de la septicémie. L'administration intrapéritonéale de nicotine (400 µg/kg) a permis de découvrir qu'elle inhibe ces récepteurs par l'intermédiaire d'a7nAchR en activant la phosphoinositide-3 kinase. On peut toutefois se demander si cela est bon ou mauvais en présence d'une infection. De manière assez surprenante, le même a7nAchR réduit l'évolution de l'obésité.
En outre, les diabétiques/obèses fumeurs sont moins susceptibles de souffrir de colite ulcéreuse, qui apparaît également à la suite d'une inflammation locale. De la même manière, l'α7nAchR protège les reins de l'ischémie en réduisant la quantité de facteur de nécrose tumorale alpha et de diverses chimiokines, et en empêchant l'infiltration des neutrophiles. Malgré cela, la question de la naissance d'enfants présentant une teneur accrue en marqueurs inflammatoires reste ouverte.
En ce qui concerne la génétique, les données actuelles indiquent que la nicotine peut réguler l'expression de gènes/protéines impliqués dans diverses fonctions, comme ERK1/2, CREB et C-FOS, et également moduler certaines voies biochimiques, par exemple, avec la protéine kinase A activée par les mitogènes (MARK), la signalisation de la phosphatidylinositol phosphatase, un facteur de croissance de signalisation, et les voies de l'ubiquitine-protéasome. Les trois gènes associés à la dépendance à la nicotine sont le récepteur d'œstrogène 1 (ESR1), l'arrestine bêta 1 (ARRB1) et l'ARRB2. L'ESR1, en tant que récepteur nucléaire spécifique de l'hormone sexuelle, est largement répandu dans les neurones dopaminergiques du mésencéphale et peut moduler la libération des neurotransmetteurs du système de récompense du cerveau. En outre, ESR1 joue également un rôle important dans le processus d'apoptose. ARRB1 et ARRB2 sont largement utilisés comme protéines de construction. Ils peuvent réguler plusieurs protéines de signalisation intracellulaire impliquées dans la prolifération et la différenciation cellulaires, et jouent un rôle essentiel dans les propriétés mitogènes et anti-apoptotiques de la nicotine. Des expériences ont été menées sur des rats avec exposition à la nicotine, puis arrêt brutal de sa prise (3,2 mg / kg / jour, 14 jours) : les femelles intactes ont montré de l'anxiété et une augmentation de l'expression des gènes CRF, UCN et DRD1. Pendant l'administration de nicotine, les femelles intactes ont montré une diminution de l'expression des gènes CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 et une augmentation du CRF-BP. Ce schéma de résultats était absent chez les femelles ayant subi une ovariectomie.
Ces processus sont localisés dans le noyau accumbens. En d'autres termes, lorsque l'administration de nicotine a été interrompue, les gènes associés au stress ont été activés dans le noyau accumbens. La relation avec la nicotine est également déterminée de manière significative par un polymorphisme mononucléotidique dans le gène rs16969968, un gène codant pour la sous-unité α5 du récepteur de l'acétylcholine. Les sujets ont été invités à fumer régulièrement des cigarettes contenant de la nicotine (0,60 mg) et un placebo (<0,05 mg). Les homozygotes porteurs de l'allèle analysé (G : G) ont montré un volume de bouffée significativement réduit, tandis que les porteurs d'allèles polymorphes (A : G ou A : A) ont inhalé un volume équivalent de placebo et de vraies cigarettes. Lesdonnées obtenues suggèrent que le volume d'une bouffée peut être un critère phénotypique objectif plus utile que le nombre de cigarettes par jour.
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