Synthèse de la phénazocine (Prinadol, Narphen)

[G.Patton]

Introduction

La phénazocine (marques Prinadol, Narphen) est un analgésique opioïde, apparenté à la pentazocine et présentant un profil d'effets similaire. Les effets de la phénazocine comprennent l'analgésie et l'euphorie, ainsi que la dysphorie et les hallucinations à fortes doses, probablement en raison de l'action sur les récepteurs κ-opioïdes et σ. La phénazocine semble être un analgésique beaucoup plus puissant avec moins d'effets secondaires que la pentazocine, probablement en raison d'un rapport de liaison μ/κ plus favorable. La phénazocine est un analgésique beaucoup plus puissant que la pentazocine et d'autres médicaments de la série des benzomorphanes, très probablement en raison de la présence d'une substitution N-phénéthyle, connue pour renforcer l'activité μ-opioïde dans de nombreuses classes d'analgésiques opioïdes. Par conséquent, la phénazocine est un analgésique quatre fois plus puissant que la morphine.

Matériel et verrerie:

• Fioles à fond rond de 250 et 100 ml ;
• Fioles à fond rond de 50 ml à deux cols ;
• Agitateur magnétique;
• Fiole de Buchner et entonnoir (le filtre de Schott peut être utilisé à la place de l'entonnoir de Buchner) 100-500 ml ;
• Baguette de verre et spatule ;
• Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
• Balance de laboratoire (de 0,01 à 100 g) ;
• 500 ml x 1, 250 ml x2 ; 100 ml x2 Béchers ;
• Bain d'eau glacée ;
• Pipette Pasteur ;
• Condenseur à reflux;
• Entonnoir séparateur, 500 ml ;
• Bouchon à septum ;
• Bulleur d'azote avec ballon ~10-20 L (1 atm) ;
• Thermomètre de laboratoire (-20 °C à 200 °C) avec adaptateur pour ballon à trois cols ;
• Bain Dewar (pour une fabrication à -78 degrés) et glace sèche (CO2) ;
• Kit dechromatographie flash (colonne et gel de silice) ;
• Machine Rotovap;
• Source de vide.

Réactifs.

• 3,4-lutidine (1) 5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol ;
• Éther diéthylique (Et2O) 450 mL ;
• Bromure de 2-phényléthyle (2 ) 8,25 g, 44,5 mmol ;
• Borohydrure de sodium (NaBH4) 2.98 g, 80 mmol ;
• Méthanol (MeOH) 100 mL ;
• Eau distillée (H2O) 300 mL ;
• Sulfate de sodium (Na2SO4) anhydre ~100 g ;
• Chlorure de sodium ~50 g ;
• Étherate de trifluorure de bore (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 mL, 4,91 mmol ;
• sec-Butyllithium (s-BuLi) 1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol ;
• chlorure de p-méthoxybenzyle 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol ;
• Acide chlorhydrique 5% (HCl) ;
• Carbonate de sodium (Na2CO3) ;
• Chloroforme (CHCl3) 140 mL ;
• Hexane ~200 mL ;
• Acétate d'éthyle (EtOAc) ~200 mL ;
• Acide bromhydrique 48% (HBr) 10 mL ;
• Hydroxyde d'ammonium (NH4OH) ;
• Triéthylamine ~10 ml ;

2′-Hydroxy-5,9-diméthyl-2-phénéthyl-6,7-benzomorphe :
Point d'ébullition : 461,0±45,0 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 181-182 °C ;
Poids moléculaire : 321,46 g/mole ;
Densité : 1,1±0,1 g/mL ;
Numéro CAS : 127-35-5.

Procédure

N-(2-Phényléthyl)-3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine (3)

À une solution agitée de 3,4-lutidine (1) (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) refroidie à la glace dans de l'éther diéthylique sec (100 ml), on a ajouté du bromure de 2-phényléthyle (2 ) (8,25 g, 44,5 mmol), et la solution résultante a été agitée pendant 24 heures à température ambiante dans un ballon à fond arrondi de 250 ml. Le sel de pyridinium qui a précipité a été filtré et lavé soigneusement avec de l'éther diéthylique. Le borohydrure de sodium (2,98 g, 80 mmol) a été ajouté par petites portions à une solution de ce sel (10 g, 40,1 mmol) refroidie à la glace dans du méthanol aqueux à 80 % (100 ml). Une fois l'addition terminée, la solution a été chauffée à reflux pendant 1 heure. Le métanol a été éliminé sous pression réduite et de l'eau (50 ml) a été ajoutée à la masse résiduelle. Elle a été extraite avec de l'éther diéthylique (5 x 40 ml) et la couche organique combinée a été lavée avec de la saumure et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée dans le vide. Lerésidu a été distillé sous pression réduite pour donner (3) comme liquide jaune pâle (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-Phényléthyl)-2-(4'-méthoxybenzyl)-3,4-diméthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine (4)

Dans un ballon à fond rond de 50 ml à deux cols, séché à la flamme, équipé d'une barre d'agitation, d'un bouchon septum et d'un barboteur d'azote, une solution d'amine (3) (0,5 g, 2,35 mmol) a été refroidie à -78°С sous atmosphère d'azote et BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 ml, 4,91 mmol) a été ajouté. Le contenu a été agité pendant 10 minutes et s-BuLi (1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol) a été ajouté et l'agitation s'est poursuivie pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été dilué avec du chlorure de p-méthoxybenzyle (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol). Après 10 minutes d'agitation à -78°С, la température a été portée à -30°С pendant 30 minutes. Le contenu a ensuite été versé dans de l'éther diéthylique (50 ml) et extrait avec du HCl à 5 % (4 x 10 ml). La couche acide combinée a été rendue basique avec du Na2CO3 solide et extraite avec du chloroforme (3 x 20 mL). La couche organique combinée a été lavée avec de l'eau, de la saumure et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été évaporé dans le vide et l'huile résiduelle a été soumise à une chromatographie sur colonne de gel de silice. L'élution avec l'hexane-acétate d'éthyle (6:4) a donné l'amine a-alkylée (3) (0,49 g, 64 %) sous la forme d'un liquide visqueux.

(+/-)Phénazocine (5)

La réaction de l'amine (4) (0,3 g, 8,9 mmol) avec 48 % de HBr (10 ml) a été chauffée à 135°С pendant 24 h dans un ballon à fond rond de 100 ml. La solution refroidie a été diluée avec de l'eau (20 ml) et rendue basique avec de l'hydroxyde d'ammonium. Le mélange a été extrait avec du chloroforme (4 x 20 ml) et la couche organique combinée a été lavée avec de la saumure et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été éliminé sous vide et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. L'élution avec l'hexane-éthylacétate-triéthylamine (60:35:5) a donné la (+/-)-Phénazocine (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

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Cela pourrait en fait être un bon synthé car les réactifs semblent faciles à trouver hmmm