Introduction
Il existe trois méthodes relativement directes pour la synthèse du PCP et de ses dérivés : celles qui utilisent un intermédiaire nitrile (schéma I), celles qui utilisent un intermédiaire énamine (schéma II). Le choix de la méthode dépend de l'analogue souhaité et des réactifs disponibles. Il existe d'autres voies prometteuses pour obtenir des analogues du PCP qui sont apparues dans la littérature mais qui n'ont pas reçu autant d'attention de la part des chimistes clandestins. La voie III permet d'obtenir de la 1-phényl-1-cyclohexylamine (PCA), qui est une drogue active en soi et peut également être utilisée comme intermédiaire dans la synthèse du PCP et d'autres analogues plus puissants. Le schéma III implique l'utilisation du 1-phényl-1-cyclohexanol (PCOH) comme intermédiaire. Dans le schéma III, le PCOH réagit avec NaCN et H2SO4 pour donner du N-formyl PCA (réaction de Ritter), qui peut ensuite être hydrolysé en PCA à l'aide d'un acide ou d'une base. Le PCOH utilisé pour ces réactions peut être préparé à partir de cyclohexanone et de bromure de phénylmagnésium ou de phényllithium, ou être obtenu commercialement. L'autre méthode de synthèse probablement la plus prometteuse est présentée dans le schéma IV. Dans cette méthode, la N-benzoyl piperidine réagit avec le dérivé de lithium ou de magnésium du 1,5-dibromopentane pour donner du PCP en une seule étape.
Point d'ébullition : 340 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 233-235 °C (sel de chlorhydrate) ;
Poids moléculaire : 279,85 g/mole ;
Densité : 1,013 g/mL (20 °C) ;
Numéro CAS : 956-90-1.
Point d'ébullition : 340 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 233-235 °C (sel de chlorhydrate) ;
Poids moléculaire : 279,85 g/mole ;
Densité : 1,013 g/mL (20 °C) ;
Numéro CAS : 956-90-1.
Schéma I. Synthèse du PCC
La méthode la plus couramment utilisée pour la production de PCP dans les laboratoires clandestins est basée sur la réaction de Bruylants, c'est-à-dire le déplacement d'un nitrile alpha-aminé par un réactif organométallique. Les grandes lignes de cette réaction sont présentées dans le schéma I. Elle comporte deux étapes : la préparation d'un intermédiaire nitrile (PCC) et la réaction de cet intermédiaire avec un réactif de Grignard. L'intermédiaire PCC peut être synthétisé par plusieurs voies, dont deux sont illustrées ici. Une opération clandestine par lots typique peut être effectuée à une échelle de 3 à 5 molaires et est généralement limitée par la quantité de pipéridine à utiliser (généralement un maximum de 500 g). Cette voie a un rendement global de ~60%, avec une note de difficulté de 2 sur 10 et une note de danger de 4 sur 10.
Méthode 1 :
La première méthode consiste à faire réagir la cyclohexanone avec le sel de chlorhydrate de pipéridine et du NaCN ou du KCN aqueux (réf. 11). Il s'agit de la méthode la plus directe et la plus couramment utilisée dans les laboratoires clandestins. Bien que cela n'ait pas été signalé, il semble qu'il y ait un certain risque de dégagement de gaz HCN mortel lorsque l'on suit cette procédure. Pour réduire ce risque, la réaction doit être effectuée avec une très bonne ventilation et la quantité d'acide doit être soigneusement régulée afin que la solution se situe dans la plage de pH correcte. Si la solution devient trop acide, le risque de dégagement de HCN augmente. Après avoir laissé reposer la solution pendant une nuit, le PCC se cristallise généralement sous la forme d'une belle glace. Si le PCC n'a pas cristallisé après une nuit de repos, la procédure courante dans les laboratoires clandestins consiste à extraire la solution avec de l'essence blanche (Coleman's fuel) ou du benzène, et à sécher la solution en y ajoutant un sel anhydre tel que le sulfate de magnésium, le chlorure de calcium ou le carbonate de potassium. Cette solution de PCC dans le solvant peut maintenant être utilisée directement dans l'étape suivante pour être ajoutée au bromure de phénylmagnésium.
Procédure
La pipéridine, 85 g (99 ml, 1 mole) est soigneusement mélangée avec 84 ml de HCl conc. et 200 g d'eau glacée, et le pH est ajusté à 3-4. A cette solution, 98 g (104 mL, 1 mole) de cyclohexanone sont ajoutés, suivis de 68 g (1,0 mole) de KCN dans 150 mL de H2O (ou 116 mL de NaCN aqueux à 40%) sans refroidissement externe mais avec une agitation efficace. Après 2 heures, la solution est laissée au repos pendant une nuit, le précipité cristallin est recueilli, lavé à l'eau froide et séché. Le rendement du PCC suffisamment pur pour l'étape suivante est de 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
Méthode 1 :
La première méthode consiste à faire réagir la cyclohexanone avec le sel de chlorhydrate de pipéridine et du NaCN ou du KCN aqueux (réf. 11). Il s'agit de la méthode la plus directe et la plus couramment utilisée dans les laboratoires clandestins. Bien que cela n'ait pas été signalé, il semble qu'il y ait un certain risque de dégagement de gaz HCN mortel lorsque l'on suit cette procédure. Pour réduire ce risque, la réaction doit être effectuée avec une très bonne ventilation et la quantité d'acide doit être soigneusement régulée afin que la solution se situe dans la plage de pH correcte. Si la solution devient trop acide, le risque de dégagement de HCN augmente. Après avoir laissé reposer la solution pendant une nuit, le PCC se cristallise généralement sous la forme d'une belle glace. Si le PCC n'a pas cristallisé après une nuit de repos, la procédure courante dans les laboratoires clandestins consiste à extraire la solution avec de l'essence blanche (Coleman's fuel) ou du benzène, et à sécher la solution en y ajoutant un sel anhydre tel que le sulfate de magnésium, le chlorure de calcium ou le carbonate de potassium. Cette solution de PCC dans le solvant peut maintenant être utilisée directement dans l'étape suivante pour être ajoutée au bromure de phénylmagnésium.
Procédure
La pipéridine, 85 g (99 ml, 1 mole) est soigneusement mélangée avec 84 ml de HCl conc. et 200 g d'eau glacée, et le pH est ajusté à 3-4. A cette solution, 98 g (104 mL, 1 mole) de cyclohexanone sont ajoutés, suivis de 68 g (1,0 mole) de KCN dans 150 mL de H2O (ou 116 mL de NaCN aqueux à 40%) sans refroidissement externe mais avec une agitation efficace. Après 2 heures, la solution est laissée au repos pendant une nuit, le précipité cristallin est recueilli, lavé à l'eau froide et séché. Le rendement du PCC suffisamment pur pour l'étape suivante est de 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
La deuxième méthode de synthèse du PCC implique l'addition de cyclohexanone à une solution aqueuse de bisulfite de sodium (NaHSO3), produisant l'adduit bisulfite. L'ajout de KCN ou de NaCN entraîne la formation de PCC. Cette méthode est très facile et évite la possibilité d'un dégagement de HCN.
Procédure
12,6 g de bisulfite de sodium sont dissous dans 42 ml de H2O. 10,6 g de cyclohexanone sont ajoutés sous forte agitation. Le produit d'addition du bisulfite se forme immédiatement sous la forme d'une boue blanche épaisse. La suspension est ensuite refroidie dans un bain de glace et une solution de 7,86 g de KCN et 9,48 g de pipéridine est ajoutée. Après une nuit d'agitation à température ambiante suivie d'un refroidissement dans un bain de glace, le PCC cristallise. Le produit est ensuite filtré, lavé à l'eau et séché (sous vide à 30 °C si possible) pour donner 10,9 g (86,6 %) de matière, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). La distillation n'est ni recommandée ni nécessaire. Si le PCC ne cristallise pas, il peut être extrait avec un solvant et séché, comme indiqué ci-dessus.
Procédure
12,6 g de bisulfite de sodium sont dissous dans 42 ml de H2O. 10,6 g de cyclohexanone sont ajoutés sous forte agitation. Le produit d'addition du bisulfite se forme immédiatement sous la forme d'une boue blanche épaisse. La suspension est ensuite refroidie dans un bain de glace et une solution de 7,86 g de KCN et 9,48 g de pipéridine est ajoutée. Après une nuit d'agitation à température ambiante suivie d'un refroidissement dans un bain de glace, le PCC cristallise. Le produit est ensuite filtré, lavé à l'eau et séché (sous vide à 30 °C si possible) pour donner 10,9 g (86,6 %) de matière, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). La distillation n'est ni recommandée ni nécessaire. Si le PCC ne cristallise pas, il peut être extrait avec un solvant et séché, comme indiqué ci-dessus.
1-phénylcyclohexylpipéridine (PCP) par la méthode du nitrile
ProcédureUne solution de 39 g (0,203 mole) de PCC est préparée dans 50:50 éther:benzène ou de meilleurs solvants tels que THF, hexanes/éther, ou toluène/éther . Ce mélange est ajouté lentement au bromure de phénylmagnésium préparé à partir de 79 g (57 ml, 0,53 mole) de bromobenzène et de 12,3 g (0,505 mole) de tournures de Mg dans 200 ml d'éther sec. Le mélange est ensuite chauffé et agité pendant 3 heures et refroidi. Après refroidissement, 175 ml (0,7 équivalents) de HBr aqueux 4 N sont lentement ajoutés, suivis d'un refroidissement d'une nuit au réfrigérateur. L'hydromromide de PCP précipité est filtré, séché à l'air et dissous dans une quantité minimale d'éthanol chaud. La solution chaude est basifiée avec du NaOH éthanolique, ce qui produit une huile jaune lourde qui cristallise rapidement. Après refroidissement, les cristaux de PCP base avec des quantités mineures de substances inorganiques sont filtrés, séchés et dissous dans du benzène (ou du toluène). Un tiers du benzène est distillé pour éliminer l'eau de la solution par séchage azéotropique. Après refroidissement, la solution est diluée avec 2 volumes d'éther sec. La saturation avec du HCl sec dépose le chlorhydrate de PCP, qui est filtré pour donner environ 40 g (70 %), mp 243-244 °C.
Les propriétés physiques de l'analogue de la pyrrolidine (PCPy) préparé par cette méthode sont bp 114-123 °C à 0,14 mm Hg, et mp. 44-45 °C après recristallisation à partir d'isooctane. Le mp du sel de chlorhydrate est de 235-237 °C.
Les propriétés physiques de l'analogue de la pyrrolidine (PCPy) préparé par cette méthode sont bp 114-123 °C à 0,14 mm Hg, et mp. 44-45 °C après recristallisation à partir d'isooctane. Le mp du sel de chlorhydrate est de 235-237 °C.
Notes sur la réaction.
Formation du réactif de Grignard: La réaction s'effectue le plus commodément dans un ballon à deux cols, mais un ballon à un seul col convient également. Des copeaux de magnésium et une barre d'agitation magnétique sont introduits dans un ballon à fond rond préalablement séché. Le ballon est ensuite placé au-dessus d'une flamme de gaz et tourné jusqu'à ce que le magnésium soit très chaud. Cette opération permet d'éliminer l'eau présente à sa surface. Un condensateur et un tube de séchage sont attachés au ballon et on le laisse refroidir. Dans un second ballon, le bromobenzène (ou une quantité équimolaire de chlorobenzène) est mélangé avec du THF ou de l'éther et versé dans un entonnoir à addition. Une quantité suffisante de solvant est ajoutée au ballon pour couvrir les copeaux de Mg. Environ un quart de la solution de bromobenzène est ajouté au ballon sous agitation et l'eau de refroidissement du condenseur est mise en marche. Si la réaction ne commence pas dans les 10 minutes, des mesures sont prises pour la déclencher (note 1). Le début de la réaction se manifeste par la présence de bulles, la formation d'un précipité grisâtre et le début du reflux du solvant.
Une fois que la réaction se déroule sans problème, l'éther/bromobenzène est ajouté lentement à un taux suffisant pour maintenir le reflux sans chauffage externe. Une fois que tout a été ajouté, le ballon est doucement chauffé à reflux jusqu'à ce que presque tout le magnésium ait disparu.
Note 1. Déclenchement de la réaction de Grignard : Si la réaction ne commence pas dans les 10 minutes, il y a plusieurs façons de la déclencher. Il est important de ne pas ajouter de bromobenzène tant que la réaction n'a pas commencé. Sinon, la réaction peut se déclencher soudainement et devenir violemment incontrôlable. Un récipient rempli d'eau glacée doit être à portée de main pour refroidir le ballon au cas où cela se produirait. Il convient également de noter que le réactif peut réagir violemment avec l'eau une fois formé, et éventuellement s'enflammer. Si la fiole venait à se briser à l'intérieur du bain-marie, les résultats pourraient être désastreux.
Différentes techniques sont utilisées pour initier la réaction.
Une fois que la réaction se déroule sans problème, l'éther/bromobenzène est ajouté lentement à un taux suffisant pour maintenir le reflux sans chauffage externe. Une fois que tout a été ajouté, le ballon est doucement chauffé à reflux jusqu'à ce que presque tout le magnésium ait disparu.
Note 1. Déclenchement de la réaction de Grignard : Si la réaction ne commence pas dans les 10 minutes, il y a plusieurs façons de la déclencher. Il est important de ne pas ajouter de bromobenzène tant que la réaction n'a pas commencé. Sinon, la réaction peut se déclencher soudainement et devenir violemment incontrôlable. Un récipient rempli d'eau glacée doit être à portée de main pour refroidir le ballon au cas où cela se produirait. Il convient également de noter que le réactif peut réagir violemment avec l'eau une fois formé, et éventuellement s'enflammer. Si la fiole venait à se briser à l'intérieur du bain-marie, les résultats pourraient être désastreux.
Différentes techniques sont utilisées pour initier la réaction.
- Une tige de verre sec est insérée dans le col du ballon et utilisée pour écraser quelques copeaux de Mg contre le fond.
- Plusieurs grammes de copeaux de Mg sont ajoutés à un tube à essai séché à la flamme, suivis de plusieurs ml d'éther et de bromobenzène. Une tige de verre sec est ensuite insérée dans le tube et quelques copeaux de Mg sont écrasés contre le fond. Cette réaction à petite échelle devrait commencer presque immédiatement. Une fois qu'elle a commencé, le contenu est versé dans le récipient de réaction.
- On arrête l'agitation, on ajoute un minuscule cristal d'iode dans la fiole et on laisse la réaction se poursuivre jusqu'à ce qu'elle commence.
- Le ballon est chauffé doucement jusqu'à ce que le solvant commence à refluer. On enlève alors la chaleur et on surveille les signes de réaction dans la fiole.
Remarques sur la réaction du PCC et du réactif de Grignard:
Si le solvant utilisé est le THF, le PCC y est dissous dans un petit ballon. Si l'on utilise de l'éther, un co-solvant sera nécessaire pour dissoudre la PCC. Les solvants appropriés sont l'hexane sec, le toluène, le benzène, le naphta ou l'essence blanche (distillée). L'essence blanche est un solvant couramment utilisé dans les laboratoires clandestins. Un rapport de 1,25 moles de réactif de Grignard pour 1 mole de PCC est le minimum à utiliser. Si le rapport de Grignard peut être augmenté à 2 pour 1, le rendement du produit final peut atteindre 65% sur la base de la quantité de pipéridine utilisée.
Une quantité suffisante de solvant est ajoutée à un ballon pour dissoudre le PCC, et environ la moitié de l'éther est ajoutée. La solution de PCC est ensuite ajoutée à la réaction par l'entonnoir d'addition, lentement et sous agitation. Lorsque tout a été ajouté, la chaleur est appliquée au ballon, qui est maintenu à reflux pendant au moins 3 heures. Il est à noter que l'utilisation du phényl lithium au lieu du bromure de phénylmagnésium entraîne un échec par addition au nitrile plutôt que par déplacement. Cependant, en présence d'un acide de Lewis, le phényl lithium déplace le groupe nitrile et donne le produit désiré. Les analogues aminés primaires du PCC, tels que le N-éthylamino cyclohexanecarbonitrile, produiront les analogues PCP souhaités par réaction avec 3 moles de phényllithium.
Notes sur l'extinction de la réaction et l'isolement du composé final.
Si le solvant utilisé est le THF, le PCC y est dissous dans un petit ballon. Si l'on utilise de l'éther, un co-solvant sera nécessaire pour dissoudre la PCC. Les solvants appropriés sont l'hexane sec, le toluène, le benzène, le naphta ou l'essence blanche (distillée). L'essence blanche est un solvant couramment utilisé dans les laboratoires clandestins. Un rapport de 1,25 moles de réactif de Grignard pour 1 mole de PCC est le minimum à utiliser. Si le rapport de Grignard peut être augmenté à 2 pour 1, le rendement du produit final peut atteindre 65% sur la base de la quantité de pipéridine utilisée.
Une quantité suffisante de solvant est ajoutée à un ballon pour dissoudre le PCC, et environ la moitié de l'éther est ajoutée. La solution de PCC est ensuite ajoutée à la réaction par l'entonnoir d'addition, lentement et sous agitation. Lorsque tout a été ajouté, la chaleur est appliquée au ballon, qui est maintenu à reflux pendant au moins 3 heures. Il est à noter que l'utilisation du phényl lithium au lieu du bromure de phénylmagnésium entraîne un échec par addition au nitrile plutôt que par déplacement. Cependant, en présence d'un acide de Lewis, le phényl lithium déplace le groupe nitrile et donne le produit désiré. Les analogues aminés primaires du PCC, tels que le N-éthylamino cyclohexanecarbonitrile, produiront les analogues PCP souhaités par réaction avec 3 moles de phényllithium.
Notes sur l'extinction de la réaction et l'isolement du composé final.
Méthode 1 : Il s'agit de la méthode la plus simple et la plus couramment utilisée dans les laboratoires clandestins. Un inconvénient est le risque de formation d'émulsions gênantes à partir des sels de Mg précipités à un pH basique lors de l'extraction. Cela peut être particulièrement problématique si de l'éther/benzène a été utilisé pour dissoudre le PCC dans la réaction.
Plusieurs centaines de cm3 de glace pilée sont placés dans un bécher, avec ~15 g de chlorure d'ammonium et 10 mL d'hydroxyde d'ammonium. L'hydroxyde d'ammonium peut être laissé de côté, mais il est bénéfique. Le contenu du ballon de réaction est lentement versé sur la glace/NH4Cl sous agitation. Lorsque le bouillonnement a cessé et que la glace a fondu, le bécher est versé dans une ampoule à décanter avec 30 ml de solvant tel que l'hexane, le toluène, le chloroforme, le dichlorométhane, etc. Pour la première extraction, l'entonnoir est agité doucement, ce qui permet d'éviter la formation d'une émulsion. La couche aqueuse est extraite deux fois de plus avec du solvant et les couches de solvant sont regroupées. Les couches organiques combinées sont ensuite extraites 3 fois avec du HCl dilué. Les couches acides sont basifiées avec du NaOH et le produit est extrait avec un solvant organique. L'évaporation du solvant permet d'obtenir la base libre huileuse de PCP, qui peut cristalliser lentement, éventuellement après plusieurs jours ou semaines.
Si la méthode d'administration souhaitée est le tabagisme, le composé est laissé à l'état de base libre. Si le composé doit être administré par voie nasale, par injection ou par voie orale, la base est cristallisée sous forme de sel HCl. Pour ce faire, la base est dissoute dans de l'éther et du gaz HCl est introduit par barbotage. Le sel HCl précipite, est lavé avec de l'éther et mis à sécher. Une autre méthode, peu technique et sale, couramment utilisée dans les laboratoires clandestins, consiste à ajouter la quantité calculée de HCl concentré, puis à procéder à l'évaporation pour obtenir le sel.
Méthode 2 : Le HBr aqueux peut également être utilisé pour hydrolyser le mélange réactionnel. Cette méthode est illustrée ci-dessus. Elle présente le net avantage de permettre la séparation de tout PCC n'ayant pas réagi. Elle évite également la possibilité d'émulsions gênantes dues à la précipitation des sels de magnésium au cours de la préparation. Cependant, il peut être moins approprié si le THF a été utilisé comme solvant pour la réaction de Grignard. Dans ce cas, le THF peut dissoudre une partie du bromhydrate de PCP et réduire les rendements. En outre, le sel HBr du PCP peut être extrait du mélange réactionnel éteint avec du chloroforme.
Méthode 3 : le produit peut également être isolé par simple décantation du solvant du mélange réactionnel, suivie de l'addition de HCl concentré pour former le sel HCl, puis de la purification par extraction acide/base. Cette méthode a été utilisée dans de grands laboratoires clandestins de PCP de faible technicité.
Précurseurs
La principale pierre d'achoppement pour la synthèse clandestine du PCP aux États-Unis est l'acquisition de pipéridine. La pipéridine est un produit chimique étroitement surveillé et est généralement obtenue par détournement auprès de fabricants en gros. Elle a peu d'utilisation légitime en dehors de la fabrication de produits pharmaceutiques. Une bouteille propre (c'est-à-dire non surveillée ou non traçable) peut se vendre jusqu'à 1000 dollars le kg sur le marché noir. Elle peut être synthétisée par réduction de la pyridine, mais il convient de noter que la pyridine elle-même est quelque peu surveillée en raison de son utilisation dans la synthèse de la méthamphétamine. Elle peut également être obtenue par hydrolyse de la pipérine, un constituant majeur de l'huile de poivre noir, par hydrolyse avec du KOH aqueux ou par cyclisation du 1,5-diaminopentane. Bien entendu, la nécessité de la pipéridine peut être éliminée par la synthèse d'un analogue du PCP qui ne contient pas le cycle pipéridine, tel que le PCPy. Le cycle pipéridine peut également être construit par alkylation du PCA avec le 1,5-dibromopentane, comme indiqué dans le schéma V.
Cyclohexanone. Bien que la cyclohexanone ne soit pas surveillée d'aussi près que la pipéridine, il est bien connu qu'elle est un ingrédient essentiel pour la fabrication du PCP. Elle est couramment disponible en vrac dans l'industrie des résines, où elle est utilisée comme solvant, et est également utilisée en grandes quantités dans la fabrication de plusieurs polymères. Il peut également être synthétisé en laboratoire par oxydation du cyclohexanol.
Cyclohexanone. Bien que la cyclohexanone ne soit pas surveillée d'aussi près que la pipéridine, il est bien connu qu'elle est un ingrédient essentiel pour la fabrication du PCP. Elle est couramment disponible en vrac dans l'industrie des résines, où elle est utilisée comme solvant, et est également utilisée en grandes quantités dans la fabrication de plusieurs polymères. Il peut également être synthétisé en laboratoire par oxydation du cyclohexanol.
Procédure : Ajouter prudemment 20 ml d'acide sulfurique conc. à 60 g de glace pilée et bien mélanger. Ajouter 20 g de cyclohexanol et placer un thermomètre dans le mélange (la température doit être <30 °C). Préparer une solution de 21 g de dichromate de sodium dihydraté dans 10 ml d'eau. Ajouter environ 1 ml de cette solution au ballon de réaction en agitant vigoureusement. Ajouter le reste de la solution de bichromate en agitant continuellement à une vitesse permettant de maintenir la température entre 25 et 35 °C. Une fois l'addition terminée, continuer à agiter jusqu'à ce que la température baisse de 1 ou 2 degrés. Ajouter environ 1 g d'acide oxalique solide pour détruire tout excès de dichromate. Rincer le mélange réactionnel dans un ballon de distillation de 500 ml avec 100 ml d'eau, ajouter une pierre bouillante et distiller rapidement le produit. La cyclohexanone est distillée sous forme de mélange avec l'eau (azéotrope) à environ 95 °C. Poursuivre la distillation jusqu'à l'obtention de 60 à 100 ml de distillat. Ajouter environ 15 g de chlorure de sodium au distillat et agiter jusqu'à dissolution complète. Transférer le mélange dans une ampoule à décanter et jeter la couche aqueuse inférieure. Sécher la couche supérieure avec 1 à 2 g de carbonate de potassium et décanter. Le cyclohexanone sera maintenant suffisamment pur pour être utilisé dans la synthèse du PCP, mais si une purification supplémentaire est souhaitée, il peut être redistillé.
Schéma 2. Synthèse du PCP
Cette méthode est moins fréquemment utilisée dans la synthèse souterraine, mais elle présente l'avantage de ne pas impliquer de composés cyanurés toxiques. La première étape de la réaction est la déshydratation de la pipéridine et de la cyclohexanone pour former une énamine. L'addition d'acide p-toluènesulfonique anhydre ou de HBr sec produit un sel d'imminium intermédiaire. La réaction de ce sel avec le bromure de phénylmagnésium donne le PCP. Cette méthode s'applique surtout aux analogues cycliques d'amines secondaires tels que la pipéridine, la pyrrolidine ou la morpholine, plutôt qu'à un substituant N acyclique tel que l'éthyle ou le diméthyle. Cette voie a un rendement global de ~70%, avec une note de difficulté de 3 sur 10, et une note de danger de 2 sur 10.
Procédure
Etape 1. Préparation de la cyclohexényl pipéridine : Une solution de 98 g (1,0 mole) de cyclohexanone, 100 g (1,17 mole) de pipéridine et 2 g (0,0105 mole) d'acide p-toluènesulfonique dans 300 ml de toluène est portée à reflux dans des conditions de distillation azéotropique jusqu'à ce que l'évolution de l'eau s'arrête (environ 13 h). La meilleure méthode consiste à utiliser un piège à eau de Dean Stark ou de Barrett, mais si l'on n'en dispose pas, on peut l'improviser avec une tête de distillation telle que décrite dans le Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry.
L'acide p-toluènesulfonique ou le gaz HBr sec peuvent être utilisés dans l'étape suivante. L'intermédiaire cyclohexényl-pipéridine (énamine) de l'étape précédente est mieux utilisé brut, mais il peut être distillé avec un vide adéquat.
Étape 2, méthode A. Utilisation de l'acide p-toluènesulfonique : 190 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 250 ml de toluène sont chauffés sous un piège de Dean Stark jusqu'à ce que toute l'eau soit enlevée. Cette solution est ensuite ajoutée à 165 g de cyclohexényl-pipéridine dans 500 ml d'éther avec refroidissement par la glace pour maintenir la température à 0°C. Une solution de 1 mole de bromure de phénylmagnésium est préparée comme dans le schéma I à partir de 157 g de bromobenzène et 24 g de tournures de Mg dans 750 ml d'éther. Ce bromure est ajouté à la cyclohexényl pipéridine tout en maintenant la température entre 0 et 5 °C. Le mélange est agité pendant 30 minutes supplémentaires après l'addition goutte à goutte.
Étape 2, méthode A. Utilisation de l'acide p-toluènesulfonique : 190 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 250 ml de toluène sont chauffés sous un piège de Dean Stark jusqu'à ce que toute l'eau soit enlevée. Cette solution est ensuite ajoutée à 165 g de cyclohexényl-pipéridine dans 500 ml d'éther avec refroidissement par la glace pour maintenir la température à 0°C. Une solution de 1 mole de bromure de phénylmagnésium est préparée comme dans le schéma I à partir de 157 g de bromobenzène et 24 g de tournures de Mg dans 750 ml d'éther. Ce bromure est ajouté à la cyclohexényl pipéridine tout en maintenant la température entre 0 et 5 °C. Le mélange est agité pendant 30 minutes supplémentaires après l'addition goutte à goutte.
Un mélange de chlorure d'ammonium aqueux saturé et d'hydroxyde d'ammonium est ajouté pour neutraliser l'excès de bromure de phénylmagnésium (environ 100 g de NH4Cl et 20 ml de NH4OH fort dans suffisamment d'eau pour obtenir une solution saturée). La couche d'éther est ensuite éliminée dans une ampoule à décanter, séchée par addition de carbonate de potassium, filtrée et évaporée pour donner du PCP. Celui-ci peut être converti en sel de chlorhydrate en le dissolvant dans un excès d'isopropanol saturé de gaz HCl et en le précipitant avec de l'éther, suivi d'une cristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'isopropanol.
Étape 2, méthode B. Utilisation de gaz HBr : Le mélange réactionnel de l'étape 1 est dilué à 2 L avec du toluène sec et du gaz HBr sec est introduit par barbotage jusqu'à ce que la solution soit acide. Le mélange résultant est ajouté en une fois à une solution agitée froide (5 °C) de bromure de phénylmagnésium préparée à partir de 236 g (1,51 moles) de bromobenzène et de 38 g de Mg (1,56 moles) dans 1 L d'éther sec. La température augmente jusqu'à 45 °C et le mélange doit être agité pendant 30 minutes supplémentaires. 300 ml de HBr aqueux à 48 % sont ensuite ajoutés, produisant le sel HBr du PCP, qui est filtré du mélange réactionnel. Le sel HBr brut est ensuite basifié avec du NaOH, extrait avec des hexanes, du toluène, etc., et évaporé pour donner de la PCP freebase ou traité avec de l'isopropanol saturé de HCL, suivi d'une dilution avec de l'éther pour donner du chlorhydrate de PCP.
Schéma 3. Synthèse du PCP
Cette méthode est généralement facile et commence avec le 1-phénylcyclohexène, peu coûteux et disponible dans le commerce, ou alternativement avec le 1-phénylcyclohexanol (PCOH). Le PCOH ou le phénylcyclohexène réagit avec du cyanure de sodium et du H2SO4 pour donner du N-formyl PCA avec un rendement d'environ 50-60%. Le N-formyl PCA est facilement hydrolysé dans des conditions acides ou basiques pour donner du PCA, qui peut ensuite être alkylé pour donner du PCP et d'autres analogues, comme illustré dans le schéma IV. Cette voie a un rendement global de ~30% avec une note de difficulté de 1-2 sur 10, et une note de danger de 3 sur10.
Procédure
Préparation du PCAA un mélange de 15,8 g de 1-phénylcyclohexène (0,1 mole) et de 12,2 g de NaCN (0,25 mole) dans 50 ml d'éther dibutylique, on a ajouté 30 ml de H2SO4 pendant 1 heure. Après avoir agité pendant 1 heure supplémentaire, le mélange réactionnel a été versé dans l'eau et extrait avec de l'éther.
Les solvants ont été éliminés sous vide, 30 ml de HCl ont été ajoutés au résidu et le mélange a été porté à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, la couche aqueuse a été séparée, basifiée avec NaOH et extraite avec de l'éther. Le sel HCl a été préparé en ajoutant du HCl sec dans de l'isopropanol, suivi d'une évaporation. 20 ml d'acétone ont ensuite été ajoutés au résidu, puis recristallisés deux fois à partir de méthanol/éther pour donner des aiguilles (mp 247-248 °С).
Préparation de PCP à partir de PCA
Un mélange de 8,69 g de PCA, 11,5 g de 1,5-dibromopentane et 8,0 g de K2CO3 anhydre dans 50 ml de DMF sec a été agité et chauffé. À 50-55 °С, une réaction exothermique a eu lieu et la température a augmenté jusqu'à 95-100 °С. Le ballon a été chauffé pendant 1 h sur un bain de vapeur, versé dans de l'eau glacée et extrait avec de l'éther, suivi d'une distillation et d'une recristallisation pour donner le composé final.
Un mélange de 8,69 g de PCA, 11,5 g de 1,5-dibromopentane et 8,0 g de K2CO3 anhydre dans 50 ml de DMF sec a été agité et chauffé. À 50-55 °С, une réaction exothermique a eu lieu et la température a augmenté jusqu'à 95-100 °С. Le ballon a été chauffé pendant 1 h sur un bain de vapeur, versé dans de l'eau glacée et extrait avec de l'éther, suivi d'une distillation et d'une recristallisation pour donner le composé final.
Schéma 4. Synthèse du PCP
Il s'agit d'une méthode prometteuse sous-utilisée qui se déroule en une seule étape. Le produit de départ est la N-benzoylpipéridine, qui peut être facilement préparée avec un rendement de ~90% à partir de chlorure de benzoyle et de pipéridine ou achetée dans le commerce. La réaction de la N-benzoylpipéridine avec le dérivé organométallique de lithium ou de magnésium du 1,5-dibromopentane donne du PCP. La seule difficulté de cette voie est la préparation du réactif de Grignard du dibromopentane, qui nécessite des conditions anhydres strictes. Cette voie a un rendement global de ~75% avec une note de difficulté de 2 sur 10, et une note de danger de 2 sur 10. D'autres analogues pourraient également être préparés par cette méthode en remplaçant la pipéridine par une autre amine secondaire (par exemple, la diméthylamine ou la diéthylamine) dans la réaction avec le chlorure de benzoyle.
Mode opératoire
Un réactif de Grignard est préparé à partir de 56 g de tournures de magnésium et de 230 g de 1,5-dibromopentane dans 2 litres d'éther ; le mélange est agité et porté à reflux pendant 3 heures. 151 g de N-benzoyl-pipéridine sont ajoutés et l'éther est éliminé par distillation jusqu'à ce que la température dans la cuve de réaction atteigne environ 83 °С. Le mélange réactionnel est ensuite agité à cette température pendant 16 heures, refroidi et traité avec une quantité suffisante d'hydroxyde d'ammonium et une solution saturée de NH4Cl jusqu'à ce que le précipité se dissolve. La solution est diluée avec 2 litres d'éther et la couche d'éther est éliminée par décantation. La couche d'éther est ensuite lavée, séchée sur de l'hydroxyde de sodium et l'éther est éliminé par distillation. Le résidu est distillé dans le vide pour obtenir le PCP (bp 128-134 °С/0,8 mm Hg).
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