J'ai téléchargé un PDF de la publication, l'objectif de ce billet est de passer en revue certaines informations clés qui concernent le chimiste clandestin dans le domaine de la synthèse des benzoïdes. J'ai mené une série d'expériences aujourd'hui qui impliquaient la recrystilisation du nordiazépam dans le méthanol et l'éthanol. J'ai tenté un lot de taille moyenne d'une voie de synthèse populaire pour l'alprazolam, mais je me suis concentré sur la partie synthèse du nordiazépam.
Partie I : Petit rapport sur le lot d'aujourd'hui, qui comportait un problème qui a dû être résolu.
Méthode de synthèse :
"Du chlorure de chloroacétyle (316 mL) a été ajouté goutte à goutte à un bécher de 500 mL contenant de la 2-amino-5-chloro benzophénone (62,68 g). Cette addition a eu lieu à température ambiante et après 45 minutes, toute la 2-amino-5-chloro benzophénone a été dissoute. Une fois la réaction terminée, NH4OAc (62 g, 3 mmol) et K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) ont été ajoutés au mélange à température ambiante, sans solvant, et ont été agités pendant 2,5 h . Après 2,5 h, 100 ml d'eau ont été ajoutés et les solides ont été filtrés. Les solides ont ensuite été triturés dans un ballon de 2 litres avec de l'eau, filtrés et séchés dans une étuve à vide à 60°C pendant 3 heures."
La procédure originale est à très petite échelle (on commence avec 0,213 g de 2-amino-5-chloro benzophénone et 1,2 ml de chlorure de chloroacétyle). Maintenant, le point d'erreur que j'ai fait (indiqué en gras). J'ai ajouté le NH4OAc en premier et aucun problème ne s'est produit. Lorsque j'ai ajouté le K2CO3, les problèmes ont commencé. La procédure originale ne mentionnait pas que l'ajout du K2CO3 devait se faire LENTEMENT (je ne l'ai pas ajouté en une seule fois, mais j'aurais dû le faire plus lentement). Lorsque le K2CO3 a été ajouté, la réaction a commencé à bouillir et à produire de la vapeur blanche. Malheureusement, elle a formé des boues noires. J'ai pensé que la synthèse était terminée, mais j'ai quand même continué. Après le lavage à l'eau, j'ai obtenu un matériau semi-cristallin brun clair à brun foncé. Ma première idée a été de recristalliser.
Partie II : Utilisation de la publication ci-jointe pour aider à la résolution des problèmes
LogP de l'alprazolam : 2,37
LogP du nordiazépam : 3.21
Extrait de la publication :
"Des cristaux en forme de plaque d'alprazolam anhydre (connu sous le nom de forme I ou b-alprazolam, point de fusion : 224-228C) sont obtenus par recristallisation à partir de méthanol sec, tandis qu'un dihydrate est formé lorsque cette recristallisation se produit en présence de méthanol mal séché. D'autre part, la désolvatation du solvate d'acétonitrile conduit à la formation d'un polymorphe non identifié. Dans une étude connexe, les structures monocristallines et les données de diffraction des poudres de la forme I, du dihydrate et d'un autre polymorphe (forme II ou a-alprazolam, comme ils l'ont appelé) de ce médicament. Ces auteurs ont rapporté que la forme II peut être obtenue par recristallisation dans l'éthylacétate et la forme I par refroidissement rapide d'une solution d'isopropanol".
Partie III : Résoudre le problème
Le plan : J'allais recristalliser mon nordiazépam sale avec du méthanol et de l'éthanol (échantillons A1 et B1). Pour fixer la couleur, j'ai préparé deux recristallisations (méthanol et éthanol) et ajouté du charbon actif (échantillons A2 et B2). Une fois que j'ai trouvé une combinaison qui me plaisait, j'ai utilisé la méthode pour une recristallisation moyenne (échantillon C1) et une grande recristallisation (C2). Je pourrais peut-être poster des photos des échantillons demain. Tous les échantillons ont été laissés refroidir à température ambiante puis placés au congélateur pendant 10 minutes, avant d'être filtrés et séchés.
Échantillon A1 (recrystilisation au méthanol) :
-Le nordiazépam (300 mg) a été placé dans un erlenmeyer et du méthanol chaud a été ajouté jusqu'à dissolution complète.
-Après la filtration finale, l'échantillon était rouge clair et se composait de cristaux courts ressemblant à des aiguilles.
-270 mg ont été récupérés (90% de récupération)
Échantillon A2 (recrystilisation du méthanol avec du charbon actif par filtration à chaud)
-Le nordiazépam (300 mg) a été placé dans un erlenmeyer et du méthanol chaud a été ajouté jusqu'à ébullition, 15% w/w de charbon actif a été ajouté à la solution bouillante. Une filtration à chaud a ensuite été effectuée, puis placée au congélateur,
-Après la filtration finale, cet échantillon était jaune clair et se composait de cristaux courts ressemblant à des aiguilles.
-240 mg ont été récupérés (80% de récupération)
Échantillon B1 (recristallisation à l'éthanol)
-Le nordiazépam (300 mg) a été placé dans un erlenmeyer et de l'éthanol chaud a été ajouté jusqu'à dissolution complète.
-Après la filtration finale, cet échantillon était brun clair et se composait de cristaux fibreux.
-270 mg ont été récupérés (90% de récupération)
Échantillon B2 (recristallisation à l'éthanol avec du charbon actif par filtration à chaud)
-Le nordiazépam (300 mg) a été placé dans un erlenmeyer et de l'éthanol chaud a été ajouté jusqu'à ébullition, 15% w/w de charbon actif a été ajouté à la solution bouillante. Une filtration à chaud a ensuite été effectuée, puis placée au congélateur,
-Après la filtration finale, cet échantillon était jaune clair et se composait de cristaux courts ressemblant à des aiguilles.
-240 mg ont été récupérés (80% de récupération)
Mon échantillon et ma méthode préférés : échantillon A2 (recrystilisation au méthanol avec du charbon actif par filtration à chaud).
Je n'étais pas fan des aiguilles fibreuses produites par l'utilisation de l'éthanol.
Échantillon C1 (recrystilisation au méthanol de taille moyenne avec du charbon actif via une filtration à chaud)
-Le nordiazépam (5 g) a été placé dans un erlenmeyer et du méthanol chaud a été ajouté jusqu'à ébullition, 15 % p/p de charbon actif a été ajouté à la solution bouillante. Une filtration à chaud a ensuite été effectuée, puis placée au congélateur,
-Après la filtration finale, cet échantillon était jaune clair et se composait de cristaux courts ressemblant à des aiguilles.
-3,75 g ont été récupérés (75 % de récupération).
C'est maintenant que je deviens arrogant...
Echantillon C2 (recrystilisation de méthanol de grande taille avec du charbon actif par filtration à chaud)
-Le nordiazépam (20 g) a été placé dans un erlenmeyer et du méthanol chaud a été ajouté jusqu'à ébullition, 20% w/w de charbon actif a été ajouté à la solution bouillante. Une filtration à chaud a ensuite été effectuée, puis placée au congélateur,
-Après la filtration finale, l'échantillon était jaune-brun clair et se composait de cristaux courts ressemblant à des aiguilles.
-10 g ont été récupérés (50% de récupération), la plus grande partie a été perdue dans l'abîme du PER de carbone noir.
Résumé : il me reste 50 g de nordiazépam brut, je vais donc continuer à ajouter 15 % de charbon actif en poids. Je dois dire que l'échantillon C1 a l'air incroyable ! Des cristaux courts, jaunes et en forme d'aiguille. Je le ferai demain.
Ai-je réussi à produire le polymorphe X avec EtOH et le polymorphe Z avec MeOH ? Je ne peux pas le dire avec certitude (j'aimerais bien avoir un DSC), mais à en juger par les différences d'aspect des cristaux (fibreux ou en forme d'aiguille), il est probable qu'il y ait des polymorphes différents !
Je vais également jouer avec les recrystilisations à l'acétate d'éthyle et à l'ACN.
EXTRAS :
J'ai réussi à convertir 1,08 g de nordiazépam en 0,88 g de 1-acétyl-7-chloro-5-phényl-1H-benzo[e][1,4]- diazépine-2(3H)-one (précurseur final de l'alprazolam !!).
J'espère que vous avez apprécié et que je pourrai bientôt publier un rapport complet sur la synthèse de l'alprazolam (à grande échelle), à partir de la 2-amino-5-chloro benzophénone.
Je veux qu'il y ait plus de production clandestine d'alprazolam, puisque la plupart des gens sont familiers avec cette substance par rapport à une obscure RC.
Je vais également commencer à développer une pastille à libération prolongée pour l'alprazolam ainsi qu'un patch transdermique de 24 heures dans un avenir proche.
Partie I : Petit rapport sur le lot d'aujourd'hui, qui comportait un problème qui a dû être résolu.
Méthode de synthèse :
"Du chlorure de chloroacétyle (316 mL) a été ajouté goutte à goutte à un bécher de 500 mL contenant de la 2-amino-5-chloro benzophénone (62,68 g). Cette addition a eu lieu à température ambiante et après 45 minutes, toute la 2-amino-5-chloro benzophénone a été dissoute. Une fois la réaction terminée, NH4OAc (62 g, 3 mmol) et K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) ont été ajoutés au mélange à température ambiante, sans solvant, et ont été agités pendant 2,5 h . Après 2,5 h, 100 ml d'eau ont été ajoutés et les solides ont été filtrés. Les solides ont ensuite été triturés dans un ballon de 2 litres avec de l'eau, filtrés et séchés dans une étuve à vide à 60°C pendant 3 heures."
La procédure originale est à très petite échelle (on commence avec 0,213 g de 2-amino-5-chloro benzophénone et 1,2 ml de chlorure de chloroacétyle). Maintenant, le point d'erreur que j'ai fait (indiqué en gras). J'ai ajouté le NH4OAc en premier et aucun problème ne s'est produit. Lorsque j'ai ajouté le K2CO3, les problèmes ont commencé. La procédure originale ne mentionnait pas que l'ajout du K2CO3 devait se faire LENTEMENT (je ne l'ai pas ajouté en une seule fois, mais j'aurais dû le faire plus lentement). Lorsque le K2CO3 a été ajouté, la réaction a commencé à bouillir et à produire de la vapeur blanche. Malheureusement, elle a formé des boues noires. J'ai pensé que la synthèse était terminée, mais j'ai quand même continué. Après le lavage à l'eau, j'ai obtenu un matériau semi-cristallin brun clair à brun foncé. Ma première idée a été de recristalliser.
Partie II : Utilisation de la publication ci-jointe pour aider à la résolution des problèmes
LogP de l'alprazolam : 2,37
LogP du nordiazépam : 3.21
Extrait de la publication :
"Des cristaux en forme de plaque d'alprazolam anhydre (connu sous le nom de forme I ou b-alprazolam, point de fusion : 224-228C) sont obtenus par recristallisation à partir de méthanol sec, tandis qu'un dihydrate est formé lorsque cette recristallisation se produit en présence de méthanol mal séché. D'autre part, la désolvatation du solvate d'acétonitrile conduit à la formation d'un polymorphe non identifié. Dans une étude connexe, les structures monocristallines et les données de diffraction des poudres de la forme I, du dihydrate et d'un autre polymorphe (forme II ou a-alprazolam, comme ils l'ont appelé) de ce médicament. Ces auteurs ont rapporté que la forme II peut être obtenue par recristallisation dans l'éthylacétate et la forme I par refroidissement rapide d'une solution d'isopropanol".
Partie III : Résoudre le problème
Le plan : J'allais recristalliser mon nordiazépam sale avec du méthanol et de l'éthanol (échantillons A1 et B1). Pour fixer la couleur, j'ai préparé deux recristallisations (méthanol et éthanol) et ajouté du charbon actif (échantillons A2 et B2). Une fois que j'ai trouvé une combinaison qui me plaisait, j'ai utilisé la méthode pour une recristallisation moyenne (échantillon C1) et une grande recristallisation (C2). Je pourrais peut-être poster des photos des échantillons demain. Tous les échantillons ont été laissés refroidir à température ambiante puis placés au congélateur pendant 10 minutes, avant d'être filtrés et séchés.
Échantillon A1 (recrystilisation au méthanol) :
-Le nordiazépam (300 mg) a été placé dans un erlenmeyer et du méthanol chaud a été ajouté jusqu'à dissolution complète.
-Après la filtration finale, l'échantillon était rouge clair et se composait de cristaux courts ressemblant à des aiguilles.
-270 mg ont été récupérés (90% de récupération)
Échantillon A2 (recrystilisation du méthanol avec du charbon actif par filtration à chaud)
-Le nordiazépam (300 mg) a été placé dans un erlenmeyer et du méthanol chaud a été ajouté jusqu'à ébullition, 15% w/w de charbon actif a été ajouté à la solution bouillante. Une filtration à chaud a ensuite été effectuée, puis placée au congélateur,
-Après la filtration finale, cet échantillon était jaune clair et se composait de cristaux courts ressemblant à des aiguilles.
-240 mg ont été récupérés (80% de récupération)
Échantillon B1 (recristallisation à l'éthanol)
-Le nordiazépam (300 mg) a été placé dans un erlenmeyer et de l'éthanol chaud a été ajouté jusqu'à dissolution complète.
-Après la filtration finale, cet échantillon était brun clair et se composait de cristaux fibreux.
-270 mg ont été récupérés (90% de récupération)
Échantillon B2 (recristallisation à l'éthanol avec du charbon actif par filtration à chaud)
-Le nordiazépam (300 mg) a été placé dans un erlenmeyer et de l'éthanol chaud a été ajouté jusqu'à ébullition, 15% w/w de charbon actif a été ajouté à la solution bouillante. Une filtration à chaud a ensuite été effectuée, puis placée au congélateur,
-Après la filtration finale, cet échantillon était jaune clair et se composait de cristaux courts ressemblant à des aiguilles.
-240 mg ont été récupérés (80% de récupération)
Mon échantillon et ma méthode préférés : échantillon A2 (recrystilisation au méthanol avec du charbon actif par filtration à chaud).
Je n'étais pas fan des aiguilles fibreuses produites par l'utilisation de l'éthanol.
Échantillon C1 (recrystilisation au méthanol de taille moyenne avec du charbon actif via une filtration à chaud)
-Le nordiazépam (5 g) a été placé dans un erlenmeyer et du méthanol chaud a été ajouté jusqu'à ébullition, 15 % p/p de charbon actif a été ajouté à la solution bouillante. Une filtration à chaud a ensuite été effectuée, puis placée au congélateur,
-Après la filtration finale, cet échantillon était jaune clair et se composait de cristaux courts ressemblant à des aiguilles.
-3,75 g ont été récupérés (75 % de récupération).
C'est maintenant que je deviens arrogant...
Echantillon C2 (recrystilisation de méthanol de grande taille avec du charbon actif par filtration à chaud)
-Le nordiazépam (20 g) a été placé dans un erlenmeyer et du méthanol chaud a été ajouté jusqu'à ébullition, 20% w/w de charbon actif a été ajouté à la solution bouillante. Une filtration à chaud a ensuite été effectuée, puis placée au congélateur,
-Après la filtration finale, l'échantillon était jaune-brun clair et se composait de cristaux courts ressemblant à des aiguilles.
-10 g ont été récupérés (50% de récupération), la plus grande partie a été perdue dans l'abîme du PER de carbone noir.
Résumé : il me reste 50 g de nordiazépam brut, je vais donc continuer à ajouter 15 % de charbon actif en poids. Je dois dire que l'échantillon C1 a l'air incroyable ! Des cristaux courts, jaunes et en forme d'aiguille. Je le ferai demain.
Ai-je réussi à produire le polymorphe X avec EtOH et le polymorphe Z avec MeOH ? Je ne peux pas le dire avec certitude (j'aimerais bien avoir un DSC), mais à en juger par les différences d'aspect des cristaux (fibreux ou en forme d'aiguille), il est probable qu'il y ait des polymorphes différents !
Je vais également jouer avec les recrystilisations à l'acétate d'éthyle et à l'ACN.
EXTRAS :
J'ai réussi à convertir 1,08 g de nordiazépam en 0,88 g de 1-acétyl-7-chloro-5-phényl-1H-benzo[e][1,4]- diazépine-2(3H)-one (précurseur final de l'alprazolam !!).
J'espère que vous avez apprécié et que je pourrai bientôt publier un rapport complet sur la synthèse de l'alprazolam (à grande échelle), à partir de la 2-amino-5-chloro benzophénone.
Je veux qu'il y ait plus de production clandestine d'alprazolam, puisque la plupart des gens sont familiers avec cette substance par rapport à une obscure RC.
Je vais également commencer à développer une pastille à libération prolongée pour l'alprazolam ainsi qu'un patch transdermique de 24 heures dans un avenir proche.
