Procédé d'extraction et de purification de la morphine à partir de l'opium
Résumé
Un procédé d'extraction de la morphine de l'opium est décrit. Dans ce procédé, l'opium est extrait à l'aide d'une solution alcoolique de base. La solution alcoolique basique est filtrée et l'alcool est retiré du filtrat pour laisser un résidu. Le résidu est ensuite extrait avec une solution aqueuse basique ayant un pH d'au moins 11. La solution aqueuse basique peut être filtrée pour éliminer toute matière solide restant après l'étape d'extraction aqueuse, puis être agitée avec une quantité suffisante de sel pour éviter la formation d'une émulsion. La solution aqueuse basique ou le filtrat est ensuite extrait avec du benzène ou du toluène. Ensuite, l'ajustement du pH du filtrat aqueux basique à un pH de 8,5 à 9,5 permet à la morphine de précipiter et d'être récupérée.
Domaine de l'invention
La présente invention concerne un procédé amélioré d'extraction et de purification de la morphine de l'opium. L'objet de cette invention est de fournir une méthode plus économique de préparation de la morphine qui utilise des solvants moins toxiques pour l'environnement.
Contexte
La morphine est un médicament analgésique utile. Elle est également utilisée comme matière première pour la préparation de la codéine, qui est un autre analgésique et antitussif. La morphine est naturellement présente dans l'opium à hauteur de 9 à 17 % en poids, selon la source d'opium. Il existe de nombreuses méthodes alternatives pour extraire et purifier la morphine de l'opium. Toutefois, ces méthodes présentent plusieurs inconvénients, tels que des temps d'extraction prolongés, de faibles rendements et l'utilisation de produits chimiques dangereux tels que le chloroforme et l'anhydride sulfureux. Ce qu'il faut, c'est un processus rentable qui ne nécessite pas de grandes quantités de solvants potentiellement toxiques ou dangereux. De ce point de vue, aucune des méthodes actuelles n'est entièrement satisfaisante.
En général, les méthodes actuelles extraient les alcaloïdes présents dans l'opium avec de l'eau ou une solution acide (par exemple l'acide oxalique). En raison de la solubilité limitée des alcaloïdes dans les solutions aqueuses, l'extrait est très dilué. Il en résulte une grande quantité d'extrait aqueux. La récupération des alcaloïdes à partir de l'extrait aqueux nécessite également de grandes quantités de solvants organiques. Le processus est également long et nécessite beaucoup de main-d'œuvre. Un lot d'opium doit généralement être extrait quatre fois sur une période de quatre jours pour une récupération complète des alcaloïdes. La séparation et la purification de la morphine des autres alcaloïdes présents dans l'extrait aqueux prennent également du temps et sont relativement compliquées en raison des propriétés physiques de l'extrait et de la nature des substances présentes.
Résumé de l'invention
La présente invention concerne un procédé d'extraction de la morphine de l'opium. Le procédé de l'invention répond aux insuffisances des procédés de l'art antérieur. Dans ce procédé, l'opium est extrait à l'aide d'une solution alcoolique basique. La solution alcoolique basique est filtrée et l'alcool est éliminé du filtrat pour laisser un résidu qui est ensuite extrait avec une solution aqueuse basique ayant un pH d'au moins 11. La solution aqueuse basique peut être filtrée pour éliminer toute matière solide restant après l'étape d'extraction aqueuse, et peut ensuite être agitée avec une quantité suffisante de sel pour éviter la formation d'une émulsion. La solution aqueuse basique est ensuite extraite à l'aide d'un solvant sensiblement non miscible à l'eau, tel que le benzène ou le toluène. Ensuite, l'ajustement du pH de la solution aqueuse basique à un pH compris entre 8,5 et 9,5 permet à la morphine de précipiter et d'être récupérée.
Description de l'invention
Selon l'invention décrite ici, la morphine est extraite de l'opium par agitation et/ou chauffage, ou de préférence par reflux, de l'opium dans une solution basique d'un alcool, de préférence le méthanol, à un pH d'environ 9. Le pH peut être ajusté par l'ajout d'une base inorganique (hydroxyde alcalin ou carbonate), d'ammoniaque et d'autres substances similaires. Les bases inorganiques préférées comprennent, entre autres, l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium. Une fois l'extraction terminée, l'extrait d'alcool est filtré pour éliminer les particules non dissoutes. L'alcool lui-même est ensuite retiré des alcaloïdes extraits, de préférence par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu, qui contient les alcaloïdes, est mélangé ou extrait avec une solution aqueuse basique ayant un pH d'au moins 11, de préférence une solution aqueuse d'hydroxyde alcalin. La base libre de morphine présente est ainsi transformée en sa forme anionique (morphinate), qui est soluble dans des solutions basiques d'un pH égal ou supérieur à 11. Les autres alcaloïdes de l'opium sont relativement insolubles et, en général, précipitent au moins partiellement dans la solution aqueuse basique. Après élimination de tout précipité, de préférence par filtration, les alcaloïdes restants sont séparés de la solution aqueuse basique contenant de la morphine par extraction à l'aide d'un solvant pratiquement non miscible à l'eau, tel que le toluène ou le benzène. Enfin, la base exempte de morphine est précipitée hors de la solution aqueuse résultante en ajustant le pH du filtrat aqueux à un pH compris entre 8,5 et 9,5. De préférence, le pH pour précipiter la morphine se situe entre 9 et 9,3 environ, et de préférence à 9,1 environ. Pour ce faire, on ajoute un acide organique ou un acide minéral. Le rendement et la pureté de la morphine produite par ce procédé sont économiquement satisfaisants. La morphine obtenue par ce procédé peut ensuite être purifiée par des méthodes connues ou utilisée directement dans un autre procédé pour la convertir en codéine.
Comme indiqué ci-dessus, l'extraction de la morphine de l'opium peut être réalisée en agitant et/ou en chauffant, de préférence à reflux, l'opium avec une solution basique d'un alcool capable de dissoudre la morphine sous sa forme neutre, cationique et/ou anionique. De préférence, l'alcool est un alcool en C1-C4. Les alcools particulièrement préférés sont le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol. Des mélanges d'alcools peuvent également être utilisés. Le méthanol, le solvant préféré pour l'invention, est un excellent solvant pour l'extraction des alcaloïdes de l'opium. Presque tous les alcaloïdes, en particulier la morphine, sont très solubles dans le méthanol. Avantageusement, les alcaloïdes sont solubles dans le méthanol sous leur forme neutre, cationique ou anionique. L'ajout d'un alcalin, d'un alcalino-terreux ou d'une autre base appropriée pour ajuster le pH de l'alcool à environ 9 rend le processus d'extraction plus efficace. Cela permet d'extraire plus d'alcaloïdes et moins d'impuretés dans l'alcool. Le reflux de l'opium dans une solution basique d'alcool, de préférence du méthanol à un pH d'environ 9, pendant environ une à deux heures, permet d'extraire plus de 90 % de la morphine présente.
Dans un mode de réalisation préféré, 5 g d'opium, coupé en petits morceaux, peuvent être extraits par reflux avec 0,2 à 0,6 g, de préférence 0,4 g, d'hydroxyde de sodium dans 25 ml de méthanol pendant 1 à 2 heures. Une extraction supplémentaire de l'opium avec un alcool basique, tel que le méthanol à pH 9, permet de récupérer la quasi-totalité des alcaloïdes de l'opium. Le deuxième extrait peut être combiné avec le premier extrait ou être utilisé pour extraire un autre lot d'opium. La séparation de l'extrait alcoolique du résidu non dissous par filtration ou par d'autres moyens similaires est généralement facile et rapide. Contrairement au processus d'extraction aqueuse, l'utilisation d'un adjuvant de filtration à ce stade n'est généralement pas nécessaire.
L'élimination de l'alcool par distillation, sous pression réduite, à des températures élevées ou par d'autres techniques connues est beaucoup plus facile et rapide que la concentration d'extraits aqueux ou de solutions organiques (par exemple le toluène) habituellement requise dans les méthodes de l'art antérieur. Une petite quantité d'adjuvant de filtration peut être ajoutée à l'extrait d'alcool avant la distillation afin d'empêcher l'extrait d'alcool de mousser et de se heurter. Autre avantage, l'alcool récupéré, en particulier le méthanol, peut être recyclé et utilisé pour une autre extraction sans purification supplémentaire.
Dans les méthodes d'extraction de l'art antérieur, la morphine est généralement conservée sous forme de sel acide en raison de préoccupations concernant la stabilité de la morphine dans les solutions basiques. Pour tester la stabilité du morphinate dans des solutions aqueuses basiques, le morphinate a été analysé par chromatographie liquide à haute performance (HPLC), puis on l'a laissé reposer à température ambiante. Le morphinate a ensuite été analysé à nouveau par HPLC. Aucune perte de morphine n'a été constatée.
Selon l'invention, le résidu restant après élimination de l'alcool est ensuite extrait avec une solution aqueuse basique ayant un pH d'au moins 11. De préférence, la solution aqueuse basique est une solution d'hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. Des solutions d'autres bases peuvent également être utilisées. Le maintien du pH de l'extrait aqueux à ce niveau et, de préférence, dans une fourchette relativement étroite, permet d'obtenir de la morphine de haute qualité avec une bonne récupération. À des valeurs de pH inférieures, de plus grandes quantités de morphine peuvent être perdues dans le précipité initial. À des valeurs de pH plus élevées, moins d'impuretés peuvent être extraites dans le toluène. Il est donc préférable de maintenir le pH entre 11,5 et 11,9.
La solution aqueuse basique peut éventuellement être filtrée pour éliminer toute matière solide restant après l'étape d'extraction aqueuse. Le filtrage de la solution aqueuse basique à ce stade permet d'éliminer les alcaloïdes non morphiniques insolubles. Tout précipité peut être lavé avec une quantité supplémentaire de solution aqueuse basique pour garantir une meilleure récupération de la morphine.
La solution aqueuse basique ou le filtrat, s'il est filtré, est ensuite extrait à l'aide d'un solvant organique sensiblement non miscible à l'eau afin d'éliminer les alcaloïdes restants du filtrat aqueux basique. Les solvants appropriés comprennent, entre autres, le benzène, le toluène, le xylène, l'éther diéthylique et le chloroforme. La séparation des phases aqueuse et organique résultantes peut être réalisée par des techniques connues dans l'art.
En théorie, les alcaloïdes non morphiniques sont censés précipiter hors des solutions aqueuses concentrées à des pH d'environ 11-12. Toutefois, la présence d'ions morphinate concentrés peut augmenter la solubilité des autres alcaloïdes. Ainsi, des quantités substantielles d'alcaloïdes non morphiniques peuvent rester en solution. L'extraction directe de la solution aqueuse basique ou du filtrat, s'il est filtré, à l'aide d'un solvant sensiblement non miscible à l'eau peut éliminer ces alcaloïdes, mais peut entraîner la formation d'une émulsion. Pour éviter la formation d'une émulsion, la solution aqueuse/le filtrat peut, avant l'extraction avec le solvant sensiblement non miscible à l'eau, être traitée avec une quantité suffisante de sel de métal alcalin ou de sel de métal alcalino-terreux, par exemple de 0,5 à 5 grammes de sel pour 5 grammes d'opium. Les sels préférés sont, par exemple, le chlorure de lithium, le bromure de lithium, l'acétate de lithium, le chlorure de sodium, le bromure de sodium, l'acétate de sodium, le chlorure de potassium, le bromure de potassium ou l'acétate de potassium. La quantité préférée de sel est de 0,5 à 2 grammes pour 5 grammes d'opium. Le chlorure de sodium et l'acétate de sodium sont des sels préférés, l'acétate de sodium étant particulièrement préféré. L'extrait peut ensuite être filtré à nouveau pour éliminer tout précipité gommeux ou autre avant d'être extrait avec un solvant essentiellement non miscible à l'eau, tel que le benzène ou le toluène.
La séquence de la procédure de purification de la morphine peut toutefois affecter la récupération de la morphine. Par exemple, si, pour éviter la formation d'une émulsion lors de l'extraction, un sel est ajouté à la solution aqueuse basique avant qu'elle ne soit filtrée après l'étape d'extraction aqueuse, jusqu'à environ 20 % de la morphine peut précipiter avec les autres alcaloïdes. Par conséquent, la récupération de la morphine sera nettement inférieure.
Lors de l'extraction de la solution aqueuse/du filtrat avec un solvant pratiquement non miscible à l'eau, tel que le toluène ou le benzène, une petite quantité, généralement environ 8 %, de morphine peut être extraite dans le solvant. Cette quantité peut être récupérée par rétro-extraction avec une solution basique supplémentaire, par exemple une solution d'hydroxyde de sodium. Toute perte de morphine dans la liqueur mère aqueuse, soit environ 2 %, peut être récupérée par extraction supplémentaire avec le solvant. Pour des raisons de santé, l'utilisation du toluène est préférable, en particulier au benzène, dans le procédé de l'invention. Les alcaloïdes précipités sur un adjuvant de filtration ou un papier au cours du procédé peuvent être récupérés par extraction à l'aide d'un alcool, de préférence le méthanol. L'adjuvant de filtration peut être réutilisé sans purification supplémentaire. Les autres alcaloïdes opiacés qui ont été extraits dans le solvant sensiblement non miscible à l'eau peuvent être combinés avec les alcaloïdes qui ont précipité de l'extrait aqueux à un pH compris entre 11,5 et 11,9 et purifiés par d'autres méthodes connues.
Après l'extraction avec le solvant sensiblement non miscible à l'eau, le pH de la solution aqueuse basique/filtrat est ajusté à environ 8,5 à 9,5 pour précipiter la morphine. De préférence, le pH est ajusté entre 9 et 9,3 et plus préférentiellement à 9,1. Le pH peut être ajusté à l'aide d'un acide tel que, par exemple, l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique. De préférence, on utilise une solution d'acide acétique à 50 % dans l'eau.
La morphine précipitée peut ensuite être récupérée à l'aide de techniques connues dans l'art, telles que la filtration ou la décantation. La morphine récupérée est de préférence lavée à l'eau avant d'être séchée.
La procédure décrite ci-dessus constitue un procédé rentable pour isoler la morphine de l'opium. Cette procédure permet une bonne récupération et un produit de haute qualité. FIG. 1 décrit un procédé préféré de l'invention. L'ensemble du processus, de l'extraction de l'opium à la précipitation de la morphine purifiée, peut généralement être réalisé en une journée. Ce procédé est beaucoup plus efficace que les autres méthodes de purification commerciales existantes.
L'exemple spécifique suivant illustre l'invention, mais ne vise pas à en limiter la portée.
Exemple
5 g d'opium ont été coupés en petits morceaux et extraits à reflux avec 0,4 g d'hydroxyde de sodium dans 25 ml de méthanol pendant 1 à 2 heures. L'extrait de méthanol a ensuite été filtré pour éliminer les particules. Après addition de 1 g d'adjuvant de filtration à l'extrait de méthanol, qui contenait 465 à 485 mg de morphine, le méthanol a été éliminé sous pression réduite. Le résidu a ensuite été mélangé avec 5,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1,0 N à 35°C pendant 10 minutes et le pH a été ajusté à environ 11,5 à 11,9 avec 50 % d'acide acétique dans de l'eau. Cet extrait aqueux a ensuite été filtré et le précipité a été lavé avec 5,5 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,01 N. Le filtrat aqueux combiné a été lavé avec 5,5 ml de solution d'hydroxyde de sodium 0,01 N. Le filtrat aqueux combiné a été agité avec 0,5 g d'acétate de sodium pendant 10 minutes et filtré à nouveau. Le filtrat a ensuite été extrait deux fois avec 5 ml de toluène et le pH du filtrat aqueux a été ajusté à 9,1 avec de l'acide acétique à 50 % dans de l'eau. Le mélange a été laissé à température ambiante pendant 6 à 10 heures pour obtenir une précipitation complète, puis il a été filtré. Ce précipité a été lavé à l'eau et séché à température ambiante. Ce précipité final contenait 400-426 mg de morphine, ce qui représentait une récupération de 86-88% sur la base de la quantité de morphine dans l'extrait initial de méthanol. La pureté de la morphine après cette procédure était de 84 à 86 % en poids.
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