Synthèse de la proscaline
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Ceci est tiré du livre PIHKAL de Shulgin :
-PROPOXYPHENETHYLAMINE
SYNTHESE : Une solution de 5,8 g d'homosyringonitrile (voir sa synthèse sous E), 100 mg d'iodure de décyltriéthylammonium et 10 g de bromure de n-propyle dans 50 mL d'acétone anhydre a été traitée avec 6.9 g de K2CO3 anhydre finement pulvérisé et maintenu à reflux pendant 10 h. 5 g supplémentaires de bromure de n-propyle ont été ajoutés au mélange et le reflux s'est poursuivi pendant 48 h. Le mélange a été filtré, les solides ont été lavés avec de l'acétone et le filtrat et les lavages combinés ont été débarrassés du solvant sous vide. Le résidu a été suspendu dans de l'eau acidifiée et extrait avec 3x175 mL de CH2Cl2. Les extraits réunis ont été lavés avec 2x50 mL de NaOH à 5%, une fois avec du HCl dilué (ce qui a éclairci la couleur de l'extrait), puis débarrassés du solvant sous vide, ce qui a donné 9,0 g d'une huile jaune foncé. Celle-ci a été distillée à 132-142 °C à 0,3 mm/Hg pour donner 4,8 g de 3,5-diméthoxy-4--propoxyphénylacétonitrile sous forme d'huile jaune claire. Anal. (C13H17NO3) C H N.
Une solution de 4,7 g de 3,5-diméthoxy-4--propoxyphénylacétonitrile dans 20 mL de THF a été traitée avec 2,4 g de borohydrure de sodium en poudre. A cette suspension bien agitée, on a ajouté, goutte à goutte, 1,5 ml d'acide trifluoroacétique. La réaction exothermique a donné lieu à un vigoureux dégagement de gaz. L'agitation s'est poursuivie pendant 1 heure, puis le tout a été versé dans 300 ml de H2O. Ce dernier a été acidifié prudemment avec du H2SO4 dilué, et lavé avec 2x75 mL de CH2Cl2. La phase aqueuse a été rendue basique avec du NaOH dilué, extraite avec 2x75 mL de CH2Cl2, les extraits regroupés et le solvant éliminé sous vide. Le résidu a été distillé à 115-125 °C à 0,3 mm/Hg pour donner 1,5 mL d'une huile incolore qui, après dissolution dans 5 mL d'IPA, neutralisation avec 27 gouttes de HCl concentré et dilution avec 25 mL d'Et2O anhydre, a donné 1,5 g de chlorhydrate de 3,5-diméthoxy-4--propoxyphénéthylamine (P) sous forme de cristaux blancs spectaculaires. Le processus d'hydrogénation catalytique pour réduire le nitrile (voir sous E) a également réussi avec ce matériau. La température maximale est de 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.
(voir la première ligne de SYNTHESE ci-dessus pour comprendre pourquoi cette ligne est incluse)
SYNTHESE : A une solution de 72,3 g de 2,6-diméthoxyphénol dans 400 mL de MeOH, on a ajouté 53,3 g d'une solution aqueuse de diméthylamine à 40% suivie de 40 g d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 40%. La solution foncée a été chauffée à reflux pendant 1,5 h sur un bain-marie. Les substances volatiles ont ensuite été éliminées sous vide, ce qui a donné un résidu huileux foncé de 2,6-diméthoxy-4-diméthylaminométhylphénol. Ce résidu a été dissous dans 400 ml d'IPA, auxquels ont été ajoutés 50 ml d'iodure de méthyle. La réaction spontanément exothermique a produit des cristaux en l'espace de 3 minutes, puis a été ramenée à la température ambiante et occasionnellement agitée pendant 4 heures. Les solides ont été éliminés par filtration, lavés avec de l'IPA froid et séchés à l'air, ce qui a donné 160 g de méthiodure de 2,6-diméthoxy-4-diméthylaminométhylphénol sous la forme d'un solide cristallin de couleur crème.
Une suspension de 155 g du méthiodure de 2,6-diméthoxy-4-diméthylaminophénol ci-dessus dans 600 ml d'eau a été traitée avec une solution de 130 g de KCN dans 300 ml d'eau. Le mélange réactionnel a été chauffé sur un bain de vapeur pendant 6 heures au cours desquelles on a observé une dissolution complète, le développement d'une couleur brunâtre avec un film bleu brillant à la surface et sur les parois du ballon, ainsi qu'un léger dégagement de fines bulles de gaz. Le mélange réactionnel chaud a été versé dans 1,2 L de H2O et acidifié avec du HCl concentré (attention au dégagement de HCN). La solution aqueuse a été extraite avec 3x150 mL de CH2Cl2, les extraits ont été regroupés, lavés avec du NaHCO3 saturé qui a éliminé une grande partie de la couleur. Le solvant a été éliminé sous vide, ce qui a permis d'obtenir environ 70 g d'une huile noire visqueuse. Celle-ci a été distillée à 0,4 mm/Hg à 150-160 °C pour fournir 52,4 g d'homosyringonitrile (3,5-diméthoxy-4-hydroxyphénylacétonitrile) sous forme d'huile blanche qui a spontanément cristallisé en cristaux blancs lustrés qui ont fondu à 57-58 °C.
Une solution de 5,75 g d'homosyringonitrile et de 12,1 g d'iodure d'éthyle dans 50 mL d'acétone sec a été traitée avec 6,9 g de K2CO3 anhydre finement pulvérisé et maintenue à reflux pendant 18 heures. Le mélange a été dilué avec 100 mL d'Et2O, filtré et le solvant du filtrat a été éliminé sous vide. Le résidu a été recristallisé à partir d'Et2O/hexane pour donner 5,7 g de 3,5-diméthoxy-4-éthoxyphénylacétonitrile avec un mp de 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Une solution de 2,21 g de 3,5-diméthoxy-4-éthoxyphénylacétonitrile dans 25 mL d'EtOH contenant 2,5 mL de HCl concentré et 400 mg de palladium 10% sur charbon, a été agitée dans une atmosphère d'hydrogène de 50 lb/sq.in. pendant 24 h. De la célite a été ajoutée à la suspension de réaction et, après filtration, les solvants ont été éliminés sous vide. Le résidu a été recristallisé à partir d'IPA/Et2O pour donner 2,14 g de chlorhydrate de 3,5-diméthoxy-4-éthoxyphénéthylamine (E) avec un mp de 166-167 °C.
Synthèse à partir de syringaldéhyde : Une suspension bien agitée de 21,9 g de syringaldéhyde dans 45 ml de H2O a été chauffée à reflux dans un manteau chauffant. On a ensuite ajouté une solution de 15 g de NaOH dans 60 ml de H2O. Le chauffage et l'agitation ont été poursuivis jusqu'à ce que les solides générés se redissolvent. Pendant 10 minutes, 23 g de sulfate de diéthyle ont été ajoutés, puis le reflux a été poursuivi pendant 1 heure. Quatre portions supplémentaires de 5 g de sulfate de diéthyle et de 6 ml de NaOH à 20 % ont été ajoutées alternativement à la solution bouillante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel refroidi a été extrait avec de l'Et2O, les extraits ont été regroupés et séchés sur MgSO4 anhydre, décolorés avec de la Norite et débarrassés du solvant. Le 3,5-diméthoxy-4-éthoxy-benzaldéhyde brut pesait 21,8 g et a fondu à 51-52 °C.
Une solution de 14,7 g de 3,5-diméthoxy-4-éthoxy-benzaldéhyde et de 7,2 mL de nitrométhane dans 50 mL d'acide acétique glacial a été traitée avec 4,4 g d'acétate d'am-monium anhydre et maintenue à reflux pendant 30 minutes. Le refroidissement de la réaction a permis la formation de cristaux jaunes qui ont été éliminés par filtration et lavés avec parcimonie avec de l'acide acétique froid. Le 3,5-diméthoxy-4-éthoxy-bêta-nitrostyrène séché pesait 11,5 g et a fondu à 108-109 °C après recristallisation à partir d'EtOH. (C12H15NO5) C,H. Ce produit peut également être préparé à partir de 3,9 g de 3,5-diméthoxy-4-éthoxybenzaldéhyde dans 60 mL de nitrométhane contenant 0,7 g d'acétate d'ammonium et chauffé sur un bain de vapeur pendant 1 h. Le solvant a été éliminé sous vide et le résidu dissous dans un minimum de MeOH chaud. Le refroidissement a permis d'obtenir, après filtration et séchage à l'air, 2,3 g de cristaux jaune vif de 3,5-diméthoxy-4-éthoxy-bêta-nitrostyrène, avec un mp de 105-107 °C.
Une solution de 2,25 g de LAH dans 45 mL de THF anhydre a été vigoureusement agitée et refroidie à 0 °C sous He. On a ajouté goutte à goutte 1,5 ml de H2SO4 à 100 %, puis 2,3 g de 3,5-diméthoxy-4-éthoxy-bêta-nitrostyrène dans du THF anhydre. Une fois l'addition terminée, le mélange a été laissé sous agitation pendant 30 minutes, puis porté à température ambiante. L'hydrure n'ayant pas réagi a été décomposé avec 2,3 ml de H2O dans du THF, puis 9,2 ml de NaOH à 15 % ont été ajoutés. La suspension blanche a été filtrée, le gâteau de filtre a été lavé avec du THF, le filtrat et les lavages ont été combinés et le solvant a été éliminé sous vide. Le résidu a été dissous dans 300 mL de H2SO4 dilué, lavé avec 2x75 mL de CH2Cl2, rendu basique avec 25% de NaOH, et le produit extrait avec 3x75 mL de CH2Cl2. Après élimination du solvant, le résidu a été distillé à 110-120 °C à 0,3 mm/Hg, donnant 1,4 g d'une huile incolore. Une solution de cette huile dans 20 mL d'IPA a été neutralisée avec 17 gouttes de HCl concentré et diluée avec 100 mL d'Et2O anhydre. Après quelques minutes, on a assisté à la formation spontanée de cristaux blancs de chlorhydrate de 3,5-diméthoxy-4-éthoxyphénéthylamine (E) qui ont été recristallisés à partir de 40 mL d'EtOAc bouillant contenant 1 mL de MeOH. La température maximale est de 165-166 °C.
#140 P
PROSCALINE ; 3,5-DIMETHOXY-4- -PROPOXYPHENETHYLAMINE SYNTHESE : Une solution de 5,8 g d'homosyringonitrile (voir sa synthèse sous E), 100 mg d'iodure de décyltriéthylammonium et 10 g de bromure de n-propyle dans 50 mL d'acétone anhydre a été traitée avec 6.9 g de K2CO3 anhydre finement pulvérisé et maintenu à reflux pendant 10 h. 5 g supplémentaires de bromure de n-propyle ont été ajoutés au mélange et le reflux s'est poursuivi pendant 48 h. Le mélange a été filtré, les solides ont été lavés avec de l'acétone et le filtrat et les lavages combinés ont été débarrassés du solvant sous vide. Le résidu a été suspendu dans de l'eau acidifiée et extrait avec 3x175 mL de CH2Cl2. Les extraits réunis ont été lavés avec 2x50 mL de NaOH à 5%, une fois avec du HCl dilué (ce qui a éclairci la couleur de l'extrait), puis débarrassés du solvant sous vide, ce qui a donné 9,0 g d'une huile jaune foncé. Celle-ci a été distillée à 132-142 °C à 0,3 mm/Hg pour donner 4,8 g de 3,5-diméthoxy-4-
-propoxyphénylacétonitrile sous forme d'huile jaune claire. Anal. (C13H17NO3) C H N.Une solution de 4,7 g de 3,5-diméthoxy-4-
-propoxyphénylacétonitrile dans 20 mL de THF a été traitée avec 2,4 g de borohydrure de sodium en poudre. A cette suspension bien agitée, on a ajouté, goutte à goutte, 1,5 ml d'acide trifluoroacétique. La réaction exothermique a donné lieu à un vigoureux dégagement de gaz. L'agitation s'est poursuivie pendant 1 heure, puis le tout a été versé dans 300 ml de H2O. Ce dernier a été acidifié prudemment avec du H2SO4 dilué, et lavé avec 2x75 mL de CH2Cl2. La phase aqueuse a été rendue basique avec du NaOH dilué, extraite avec 2x75 mL de CH2Cl2, les extraits regroupés et le solvant éliminé sous vide. Le résidu a été distillé à 115-125 °C à 0,3 mm/Hg pour donner 1,5 mL d'une huile incolore qui, après dissolution dans 5 mL d'IPA, neutralisation avec 27 gouttes de HCl concentré et dilution avec 25 mL d'Et2O anhydre, a donné 1,5 g de chlorhydrate de 3,5-diméthoxy-4--propoxyphénéthylamine (P) sous forme de cristaux blancs spectaculaires. Le processus d'hydrogénation catalytique pour réduire le nitrile (voir sous E) a également réussi avec ce matériau. La température maximale est de 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.(voir la première ligne de SYNTHESE ci-dessus pour comprendre pourquoi cette ligne est incluse)
#72 E ; ESCALINE
3,5-DIMETHOXY-4-ETHOXYPHENETHYLAMINESYNTHESE : A une solution de 72,3 g de 2,6-diméthoxyphénol dans 400 mL de MeOH, on a ajouté 53,3 g d'une solution aqueuse de diméthylamine à 40% suivie de 40 g d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 40%. La solution foncée a été chauffée à reflux pendant 1,5 h sur un bain-marie. Les substances volatiles ont ensuite été éliminées sous vide, ce qui a donné un résidu huileux foncé de 2,6-diméthoxy-4-diméthylaminométhylphénol. Ce résidu a été dissous dans 400 ml d'IPA, auxquels ont été ajoutés 50 ml d'iodure de méthyle. La réaction spontanément exothermique a produit des cristaux en l'espace de 3 minutes, puis a été ramenée à la température ambiante et occasionnellement agitée pendant 4 heures. Les solides ont été éliminés par filtration, lavés avec de l'IPA froid et séchés à l'air, ce qui a donné 160 g de méthiodure de 2,6-diméthoxy-4-diméthylaminométhylphénol sous la forme d'un solide cristallin de couleur crème.
Une suspension de 155 g du méthiodure de 2,6-diméthoxy-4-diméthylaminophénol ci-dessus dans 600 ml d'eau a été traitée avec une solution de 130 g de KCN dans 300 ml d'eau. Le mélange réactionnel a été chauffé sur un bain de vapeur pendant 6 heures au cours desquelles on a observé une dissolution complète, le développement d'une couleur brunâtre avec un film bleu brillant à la surface et sur les parois du ballon, ainsi qu'un léger dégagement de fines bulles de gaz. Le mélange réactionnel chaud a été versé dans 1,2 L de H2O et acidifié avec du HCl concentré (attention au dégagement de HCN). La solution aqueuse a été extraite avec 3x150 mL de CH2Cl2, les extraits ont été regroupés, lavés avec du NaHCO3 saturé qui a éliminé une grande partie de la couleur. Le solvant a été éliminé sous vide, ce qui a permis d'obtenir environ 70 g d'une huile noire visqueuse. Celle-ci a été distillée à 0,4 mm/Hg à 150-160 °C pour fournir 52,4 g d'homosyringonitrile (3,5-diméthoxy-4-hydroxyphénylacétonitrile) sous forme d'huile blanche qui a spontanément cristallisé en cristaux blancs lustrés qui ont fondu à 57-58 °C.
Une solution de 5,75 g d'homosyringonitrile et de 12,1 g d'iodure d'éthyle dans 50 mL d'acétone sec a été traitée avec 6,9 g de K2CO3 anhydre finement pulvérisé et maintenue à reflux pendant 18 heures. Le mélange a été dilué avec 100 mL d'Et2O, filtré et le solvant du filtrat a été éliminé sous vide. Le résidu a été recristallisé à partir d'Et2O/hexane pour donner 5,7 g de 3,5-diméthoxy-4-éthoxyphénylacétonitrile avec un mp de 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Une solution de 2,21 g de 3,5-diméthoxy-4-éthoxyphénylacétonitrile dans 25 mL d'EtOH contenant 2,5 mL de HCl concentré et 400 mg de palladium 10% sur charbon, a été agitée dans une atmosphère d'hydrogène de 50 lb/sq.in. pendant 24 h. De la célite a été ajoutée à la suspension de réaction et, après filtration, les solvants ont été éliminés sous vide. Le résidu a été recristallisé à partir d'IPA/Et2O pour donner 2,14 g de chlorhydrate de 3,5-diméthoxy-4-éthoxyphénéthylamine (E) avec un mp de 166-167 °C.
Synthèse à partir de syringaldéhyde : Une suspension bien agitée de 21,9 g de syringaldéhyde dans 45 ml de H2O a été chauffée à reflux dans un manteau chauffant. On a ensuite ajouté une solution de 15 g de NaOH dans 60 ml de H2O. Le chauffage et l'agitation ont été poursuivis jusqu'à ce que les solides générés se redissolvent. Pendant 10 minutes, 23 g de sulfate de diéthyle ont été ajoutés, puis le reflux a été poursuivi pendant 1 heure. Quatre portions supplémentaires de 5 g de sulfate de diéthyle et de 6 ml de NaOH à 20 % ont été ajoutées alternativement à la solution bouillante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel refroidi a été extrait avec de l'Et2O, les extraits ont été regroupés et séchés sur MgSO4 anhydre, décolorés avec de la Norite et débarrassés du solvant. Le 3,5-diméthoxy-4-éthoxy-benzaldéhyde brut pesait 21,8 g et a fondu à 51-52 °C.
Une solution de 14,7 g de 3,5-diméthoxy-4-éthoxy-benzaldéhyde et de 7,2 mL de nitrométhane dans 50 mL d'acide acétique glacial a été traitée avec 4,4 g d'acétate d'am-monium anhydre et maintenue à reflux pendant 30 minutes. Le refroidissement de la réaction a permis la formation de cristaux jaunes qui ont été éliminés par filtration et lavés avec parcimonie avec de l'acide acétique froid. Le 3,5-diméthoxy-4-éthoxy-bêta-nitrostyrène séché pesait 11,5 g et a fondu à 108-109 °C après recristallisation à partir d'EtOH. (C12H15NO5) C,H. Ce produit peut également être préparé à partir de 3,9 g de 3,5-diméthoxy-4-éthoxybenzaldéhyde dans 60 mL de nitrométhane contenant 0,7 g d'acétate d'ammonium et chauffé sur un bain de vapeur pendant 1 h. Le solvant a été éliminé sous vide et le résidu dissous dans un minimum de MeOH chaud. Le refroidissement a permis d'obtenir, après filtration et séchage à l'air, 2,3 g de cristaux jaune vif de 3,5-diméthoxy-4-éthoxy-bêta-nitrostyrène, avec un mp de 105-107 °C.
Une solution de 2,25 g de LAH dans 45 mL de THF anhydre a été vigoureusement agitée et refroidie à 0 °C sous He. On a ajouté goutte à goutte 1,5 ml de H2SO4 à 100 %, puis 2,3 g de 3,5-diméthoxy-4-éthoxy-bêta-nitrostyrène dans du THF anhydre. Une fois l'addition terminée, le mélange a été laissé sous agitation pendant 30 minutes, puis porté à température ambiante. L'hydrure n'ayant pas réagi a été décomposé avec 2,3 ml de H2O dans du THF, puis 9,2 ml de NaOH à 15 % ont été ajoutés. La suspension blanche a été filtrée, le gâteau de filtre a été lavé avec du THF, le filtrat et les lavages ont été combinés et le solvant a été éliminé sous vide. Le résidu a été dissous dans 300 mL de H2SO4 dilué, lavé avec 2x75 mL de CH2Cl2, rendu basique avec 25% de NaOH, et le produit extrait avec 3x75 mL de CH2Cl2. Après élimination du solvant, le résidu a été distillé à 110-120 °C à 0,3 mm/Hg, donnant 1,4 g d'une huile incolore. Une solution de cette huile dans 20 mL d'IPA a été neutralisée avec 17 gouttes de HCl concentré et diluée avec 100 mL d'Et2O anhydre. Après quelques minutes, on a assisté à la formation spontanée de cristaux blancs de chlorhydrate de 3,5-diméthoxy-4-éthoxyphénéthylamine (E) qui ont été recristallisés à partir de 40 mL d'EtOAc bouillant contenant 1 mL de MeOH. La température maximale est de 165-166 °C.