L'ibogaïne a-t-elle un potentiel contre la dépendance ?
L'ibogaïne est le principal alcaloïde de l'arbuste Tabernanthe iboga. De faibles doses sont utilisées par certaines tribus d'Afrique équatoriale comme stimulant pour prévenir la fatigue, la faim et la soif lors de la chasse, et de fortes doses lors de rituels religieux (Figure 7).
Cependant, l'ibogaïne a également des effets secondaires négatifs tels que la tachycardie, l'hypotension, les nausées, les vomissements et même la mort. Certains auteurs suggèrent que la noribogaïne, le principal métabolite, pourrait être à l'origine des décès chez l'homme, car l'ibogaïne a une demi-vie de 4 à 7 heures et la mort survient ≥8 heures et 24 à 48 heures après l'ingestion.
L'ibogaïne est le principal alcaloïde de l'arbuste Tabernanthe iboga. De faibles doses sont utilisées par certaines tribus d'Afrique équatoriale comme stimulant pour prévenir la fatigue, la faim et la soif lors de la chasse, et de fortes doses lors de rituels religieux (Figure 7).
Cependant, l'ibogaïne a également des effets secondaires négatifs tels que la tachycardie, l'hypotension, les nausées, les vomissements et même la mort. Certains auteurs suggèrent que la noribogaïne, le principal métabolite, pourrait être à l'origine des décès chez l'homme, car l'ibogaïne a une demi-vie de 4 à 7 heures et la mort survient ≥8 heures et 24 à 48 heures après l'ingestion.
Tabernanthe iboga a été introduit en France au milieu du 19e siècle et son composant psychoactif a été isolé en 1901 à partir de l'écorce de la racine. Entre 1939 et 1970, l'ibogaïne a été commercialisée comme stimulant neuromusculaire sous le nom de Lambarene, recommandé pour le traitement de la fatigue, de la dépression et de la convalescence après des maladies infectieuses. Une grande partie de la popularité de l'ibogaïne provient cependant des effets anti-dépendance de la plante, qui étaient déjà connus auparavant, mais qui ont gagné en popularité grâce à Howard Lotsoff.
Dans les années 1960, le jeune homme a étudié avec un groupe d'amis les effets de l'ibogaïne sur le psychisme - on peut supposer qu'à l'époque, de telles réunions entre amis n'étaient pas surprenantes. De plus, ces événements ont eu lieu quelques années avant que l'ibogaïne ne soit plus légale et que la vente de Lambarene ne soit arrêtée.
Parmi les effets inattendus, on note l'absence de désir de consommer de l'héroïne, alors que G. Lotsof avait auparavant une dépendance aux opioïdes. Pendant le voyage, qui a duré environ un jour, il a eu des visions et, à la fin, il a eu une prise de conscience : "Si avant je voyais l'héroïne comme une drogue qui me procurait un sentiment de confort, maintenant cette vision a changé - l'héroïne était quelque chose qui apportait la mort. J'aialors compris que je préférais la vie à la mort".
Vingt ans après son expérience psychédélique et son travail intensif, G. Lotsof a fondé la Fondation Dora Weiner, une organisation à but non lucratif dont l'objectif est de promouvoir la thérapie par l'ibogaïne.
Au cours de la même période, G. Lotsof a obtenu un brevet pour l'utilisation de l'ibogaïne en tant qu'aide au sevrage. Plus tard, des brevets ont été obtenus pour le traitement de la cocaïne, de l'alcool, de la nicotine et de la polydépendance, et un brevet français a été obtenu par le psychiatre Claudio Naranjo pour l'utilisation psychothérapeutique de l'ibogaïne. En 1991, le National Institute on Abuse (NIDA) a lancé un projet d'évaluation toxicologique de l'ibogaïne et d'élaboration d'un protocole de recherche sur des volontaires. Bien que des réunions aient été organisées pour développer des essais cliniques de phase 1 et de phase 2, le NIDA amis fin au projet en raison des critiques des membres de l'industrie pharmacologique.
18-methoxycoronaridine
Comme tous les psychédéliques connus aujourd'hui, l'ibogaïne a fini par être placée sur la liste des drogues de catégorie 1 aux États-Unis et dans plusieurs autres pays. Cependant, Lotsof n'a pas abandonné ses tentatives d'utiliser l'ibogaïne comme traitement de la dépendance et a convaincu le pharmacologue Stanley Glick de tester la substance sur des rats dépendants de la morphine. L'étude pilote a montré que l'ibogaïne réduisait l'auto-administration de morphine (au moins pour le lendemain). Grâce à la collaboration de S. Glick, M. Kühne et J. Bandaraj, les chercheurs ont synthétisé le composé 18-methoxycoronaridine (figure 9), qui s'est avéré efficace pour traiter la dépendance à la morphine et à la cocaïne chez les rats, étant à la fois moins neurotoxique et n'induisant pas de tremblement, comparé à l'ibogaïne.
Le 18-MC est actuellement testé sur des volontaires sains pour l'évaluation de la sécurité et, à l'avenir, pour le traitement de la dépendance aux opioïdes. La plupart des analogues synthétisés du 18-MC inhibent le récepteur nyctonique de l'acétylcholine α3β4 (situé principalement dans la voie médullaire-médullaire), qui fonctionne comme un second système de récompense - distinct du système mésolimbique. On suppose qu'ils sont réciproquement liés et qu'ils peuvent inhiber l'activité de l'un et de l'autre. Glick et al. ont suggéré que le 18-MC, lorsqu'il se trouve dans la voie médullaire-cérébelleuse, peut atténuer l'activité mésolimbique, réduisant ainsi l'euphorie liée à la consommation de drogues.
Perversions moléculaires
À ce stade, on ne sait pas vraiment si l'ibogaïne a un "récepteur favori", car elle se lie à de nombreux récepteurs avec des affinités différentes. L'ibogaïne, la noribogaïne et le 18-MC se lient aux récepteurs μ-opioïdes (MOR) dans la plage micromolaire. Seule, l'ibogaïne ne présente pas l'effet classique d'analgésie médiée par les MOR, mais le renforce en présence de morphine. La noribogaïne se lie davantage aux récepteurs κ qu'au MOP.
L'ibogaïne inhibe la liaison de la disocilpine (MK-801) marquée au radioligand chez le rat, qui est un antagoniste NMDA non compétitif. Les antagonistes NMDA bloquent les effets de "récompense" (dans lesquels les stimuli environnementaux induisent un désir de consommation) et de renforcement (dans lesquels certains stimuli renforcent ce désir) de drogues telles que la morphine et la cocaïne. On peut supposer que l'inhibition des récepteurs NMDA joue un rôle dans le traitement de la dépendance.
Les antagonistes non compétitifs sont des molécules qui se lient de manière irréversible à un récepteur avec n'importe quelle quantité d'agoniste (une substance qui provoque une réponse physiologique lorsqu'elle se lie au récepteur).
Dans les années 1960, le jeune homme a étudié avec un groupe d'amis les effets de l'ibogaïne sur le psychisme - on peut supposer qu'à l'époque, de telles réunions entre amis n'étaient pas surprenantes. De plus, ces événements ont eu lieu quelques années avant que l'ibogaïne ne soit plus légale et que la vente de Lambarene ne soit arrêtée.
Parmi les effets inattendus, on note l'absence de désir de consommer de l'héroïne, alors que G. Lotsof avait auparavant une dépendance aux opioïdes. Pendant le voyage, qui a duré environ un jour, il a eu des visions et, à la fin, il a eu une prise de conscience : "Si avant je voyais l'héroïne comme une drogue qui me procurait un sentiment de confort, maintenant cette vision a changé - l'héroïne était quelque chose qui apportait la mort. J'aialors compris que je préférais la vie à la mort".
Vingt ans après son expérience psychédélique et son travail intensif, G. Lotsof a fondé la Fondation Dora Weiner, une organisation à but non lucratif dont l'objectif est de promouvoir la thérapie par l'ibogaïne.
Au cours de la même période, G. Lotsof a obtenu un brevet pour l'utilisation de l'ibogaïne en tant qu'aide au sevrage. Plus tard, des brevets ont été obtenus pour le traitement de la cocaïne, de l'alcool, de la nicotine et de la polydépendance, et un brevet français a été obtenu par le psychiatre Claudio Naranjo pour l'utilisation psychothérapeutique de l'ibogaïne. En 1991, le National Institute on Abuse (NIDA) a lancé un projet d'évaluation toxicologique de l'ibogaïne et d'élaboration d'un protocole de recherche sur des volontaires. Bien que des réunions aient été organisées pour développer des essais cliniques de phase 1 et de phase 2, le NIDA amis fin au projet en raison des critiques des membres de l'industrie pharmacologique.
18-methoxycoronaridine
Comme tous les psychédéliques connus aujourd'hui, l'ibogaïne a fini par être placée sur la liste des drogues de catégorie 1 aux États-Unis et dans plusieurs autres pays. Cependant, Lotsof n'a pas abandonné ses tentatives d'utiliser l'ibogaïne comme traitement de la dépendance et a convaincu le pharmacologue Stanley Glick de tester la substance sur des rats dépendants de la morphine. L'étude pilote a montré que l'ibogaïne réduisait l'auto-administration de morphine (au moins pour le lendemain). Grâce à la collaboration de S. Glick, M. Kühne et J. Bandaraj, les chercheurs ont synthétisé le composé 18-methoxycoronaridine (figure 9), qui s'est avéré efficace pour traiter la dépendance à la morphine et à la cocaïne chez les rats, étant à la fois moins neurotoxique et n'induisant pas de tremblement, comparé à l'ibogaïne.
Le 18-MC est actuellement testé sur des volontaires sains pour l'évaluation de la sécurité et, à l'avenir, pour le traitement de la dépendance aux opioïdes. La plupart des analogues synthétisés du 18-MC inhibent le récepteur nyctonique de l'acétylcholine α3β4 (situé principalement dans la voie médullaire-médullaire), qui fonctionne comme un second système de récompense - distinct du système mésolimbique. On suppose qu'ils sont réciproquement liés et qu'ils peuvent inhiber l'activité de l'un et de l'autre. Glick et al. ont suggéré que le 18-MC, lorsqu'il se trouve dans la voie médullaire-cérébelleuse, peut atténuer l'activité mésolimbique, réduisant ainsi l'euphorie liée à la consommation de drogues.
Perversions moléculaires
À ce stade, on ne sait pas vraiment si l'ibogaïne a un "récepteur favori", car elle se lie à de nombreux récepteurs avec des affinités différentes. L'ibogaïne, la noribogaïne et le 18-MC se lient aux récepteurs μ-opioïdes (MOR) dans la plage micromolaire. Seule, l'ibogaïne ne présente pas l'effet classique d'analgésie médiée par les MOR, mais le renforce en présence de morphine. La noribogaïne se lie davantage aux récepteurs κ qu'au MOP.
L'ibogaïne inhibe la liaison de la disocilpine (MK-801) marquée au radioligand chez le rat, qui est un antagoniste NMDA non compétitif. Les antagonistes NMDA bloquent les effets de "récompense" (dans lesquels les stimuli environnementaux induisent un désir de consommation) et de renforcement (dans lesquels certains stimuli renforcent ce désir) de drogues telles que la morphine et la cocaïne. On peut supposer que l'inhibition des récepteurs NMDA joue un rôle dans le traitement de la dépendance.
Les antagonistes non compétitifs sont des molécules qui se lient de manière irréversible à un récepteur avec n'importe quelle quantité d'agoniste (une substance qui provoque une réponse physiologique lorsqu'elle se lie au récepteur).
L'ibogaïne stabilise la conformation ouverte vers l'intérieur des transporteurs de dopamine (DAT) et de sérotonine (SERT) in vitro, agissant à l'inverse des amphétamines. Ces dernières, en se liant au DAT, provoquent l'écoulement de la dopamine hors de la cellule dans la fente synaptique, alors que l'ibogaïne, au contraire, réduit la libération de dopamine.
Le blocage de la recapture de la sérotonine entraîne une augmentation de sa quantité dans la fente synaptique ; son effet antidépresseur, ainsi que l'effet de nombreux stimulants, peuvent y être liés. Chez les rats, l'ibogaïne bloque l'augmentation de la concentration extracellulaire de dopamine provoquée par la cocaïne, la morphine et la nicotine, ce qui pourrait être le mécanisme qui inhibe la consommation.
L'ibogaïne et ses analogues présentent également la propriété inhabituelle de servir de "pharmacoshaperones" du DAT : lorsqu'elle est ajoutée à des transporteurs mutants, l'ibogaïne transforme des protéines immatures en protéines matures, et des protéines mutantes en protéines fonctionnelles à nouveau. Lechimiste français Robert Gutarel a émis l'hypothèse que la thérapie à l'ibogaïne induit un état fonctionnellement similaire à la phase REM du sommeil. Pendant cette phase, il y a reconsolidation des informations apprises : tout ce qui s'est passé pendant la journée est recomposé dans le cerveau et de nouvelles associations émergent. Gutarel suggère que cela correspond à une période de plasticité accrue, au cours de laquelle les connexions pathologiques entre les stimuli clés associés, entre autres, à la consommation, peuvent être affaiblies.
Howard Lotsof about the tabernantalogue
Mais quel est le mystère des propriétés pharmacologiques de l'ibogaïne ?
Les chercheurs du laboratoirede David Olson ont voulu comprendre quel pharmacophore était nécessaire pour présenter des propriétés psychoplastiques (Figure 12). Un analogue intermédiaire dépourvu d'isoquinuclidine a été appelé ibogainalog (ci-après, IBG). Il agissait comme l'ibogaïne, mais avait une structure chimique simplifiée. La molécule choisie avait également une lipophilie plus faible, ce qui signifie (et a été démontré dans des tests in vitro) une cardiotoxicité plus faible. La dernière variante était une molécule appelée tabernanthalog (TBG). Elle a été synthétisée sur le modèle de la 6-MeO-DMT, un analogue de la diméthyltryptamine, un hallucinogène puissant, une molécule censée être dépourvue d'effets hallucinogènes (d'après les tests sur les animaux, elle n'a pas provoqué de secousses de la tête chez les rats).
Laréaction de secousse de la tête (HTR) est un modèle comportemental d'action hallucinogène qui se manifeste par des mouvements rapides de la tête d'un côté à l'autre chez les souris et les rats après l'activation du récepteur 5-HT2A de la sérotonine.Cependant, certains composés (par exemple, le lysuride) n'induisent pas de HTR, bien qu'ils se lient très probablement aux mêmes récepteurs.
Le blocage de la recapture de la sérotonine entraîne une augmentation de sa quantité dans la fente synaptique ; son effet antidépresseur, ainsi que l'effet de nombreux stimulants, peuvent y être liés. Chez les rats, l'ibogaïne bloque l'augmentation de la concentration extracellulaire de dopamine provoquée par la cocaïne, la morphine et la nicotine, ce qui pourrait être le mécanisme qui inhibe la consommation.
L'ibogaïne et ses analogues présentent également la propriété inhabituelle de servir de "pharmacoshaperones" du DAT : lorsqu'elle est ajoutée à des transporteurs mutants, l'ibogaïne transforme des protéines immatures en protéines matures, et des protéines mutantes en protéines fonctionnelles à nouveau. Lechimiste français Robert Gutarel a émis l'hypothèse que la thérapie à l'ibogaïne induit un état fonctionnellement similaire à la phase REM du sommeil. Pendant cette phase, il y a reconsolidation des informations apprises : tout ce qui s'est passé pendant la journée est recomposé dans le cerveau et de nouvelles associations émergent. Gutarel suggère que cela correspond à une période de plasticité accrue, au cours de laquelle les connexions pathologiques entre les stimuli clés associés, entre autres, à la consommation, peuvent être affaiblies.
Howard Lotsof about the tabernantalogue
Mais quel est le mystère des propriétés pharmacologiques de l'ibogaïne ?
Les chercheurs du laboratoirede David Olson ont voulu comprendre quel pharmacophore était nécessaire pour présenter des propriétés psychoplastiques (Figure 12). Un analogue intermédiaire dépourvu d'isoquinuclidine a été appelé ibogainalog (ci-après, IBG). Il agissait comme l'ibogaïne, mais avait une structure chimique simplifiée. La molécule choisie avait également une lipophilie plus faible, ce qui signifie (et a été démontré dans des tests in vitro) une cardiotoxicité plus faible. La dernière variante était une molécule appelée tabernanthalog (TBG). Elle a été synthétisée sur le modèle de la 6-MeO-DMT, un analogue de la diméthyltryptamine, un hallucinogène puissant, une molécule censée être dépourvue d'effets hallucinogènes (d'après les tests sur les animaux, elle n'a pas provoqué de secousses de la tête chez les rats).
Laréaction de secousse de la tête (HTR) est un modèle comportemental d'action hallucinogène qui se manifeste par des mouvements rapides de la tête d'un côté à l'autre chez les souris et les rats après l'activation du récepteur 5-HT2A de la sérotonine.Cependant, certains composés (par exemple, le lysuride) n'induisent pas de HTR, bien qu'ils se lient très probablement aux mêmes récepteurs.
Unespoir pour l'avenir
David Olson, l'un des coauteurs de l'article mentionné ici, est également le cofondateur de Delix Therapeutics, dont le slogan est inspirant : " Rewiring the brain to heal the mind" (Câbler le cerveau pour guérir l'esprit). Ils veulent créer une entreprise de classe mondiale basée sur le potentiel thérapeutique des psychoplastogènes. Ils considèrent que leur mission est d'améliorer l'accès des patients à des médicaments sûrs, à action rapide et durable. Peut-être réussiront-ils, car ils ont beaucoup d'investisseurs prêts à donner de l'argent pour des recherches prometteuses et révolutionnaires.
Les travaux récents de Delix Therapeutics se concentrent sur le développement d'un biocapteur pour déterminer les effets hallucinatoires des composés. PsychLight, un biocapteur basé sur un récepteur chimérique de la sérotonine, permet d'enregistrer les changements de conformation lorsque des hallucinogènes sérotoninergiques se lient à lui. Cette technologie permettra de développer des agents thérapeutiques qui ciblent les récepteurs 5-HT2A mais ne provoquent pas d'hallucinations.
Les travaux présentés dans ce chapitre ont été publiés en 2020 avec le soutien des National Institutes of Health (NIH) et du National Institute on Drug Abuse (NIDA) des États-Unis, ainsi que de nombreuses autres fondations. En décembre 2021, Delix Therapeutics a annoncé un partenariat avec ces instituts pour tester l'un des principaux développements : un analogue non hallucinogène et non toxique de l'ibogaïne, le tabernanthalol.
Dans les études précliniques visant à étudier un médicament potentiel, nous devons déterminer son degré d'innocuité, sa cancérogénicité, ses effets sur la fertilité et toute une série d'autres facteurs liés à la santé. Ce travail ne ressemble pas à une étude préclinique à part entière (qui pourrait bientôt voir le jour, étant donné les partenariats avec les instituts nationaux), mais il en emprunte certains éléments.
Mécanisme des récepteurs
Comme nous l'avons vu précédemment, l'ibogaïne et la noribogaïne se lient à de nombreux récepteurs différents. Nous avons étudié la liaison de leurs analogues IBG et TBG uniquement aux récepteurs sérotoninergiques et opioïdes, et bien qu'il n'y ait pratiquement pas d'activité sur ces derniers, ces molécules agissent parfaitement sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A humains et murins. En ce qui concerne les récepteurs 5-HT2B, le TBG et l'IBG se comportent comme des antagonistes, ce qui réduit la probabilité d'insuffisance cardiaque.
Malgré ces résultats prometteurs, une autre question importante demeure : le TBG ne crée-t-il pas une dépendance ? Bien qu'il soit connu que les substances psychédéliques ne créent (apparemment) pas de dépendance, les auteurs ont effectué un test de sélection de lieu conditionnellement réflexif. Ce test permet de montrer si un animal passe plus ou moins de temps dans le compartiment de la cage où la manipulation expérimentale (dans ce cas, l'administration de TBG) a été effectuée par rapport à l'autre compartiment. En d'autres termes, il s'agit de savoir si la manipulation était agréable ou désagréable et si elle créait une dépendance. Il s'est avéré qu'à faible dose, le TBG n'induisait pas de préférence chez les animaux, et qu'à forte dose, il conduisait même à l'évitement de ce compartiment. Dans ce cas, cela a permis de répondre à la question suivante : la tabernanthaline crée-t-elle une dépendance ?
Réponse : non.
David Olson, l'un des coauteurs de l'article mentionné ici, est également le cofondateur de Delix Therapeutics, dont le slogan est inspirant : " Rewiring the brain to heal the mind" (Câbler le cerveau pour guérir l'esprit). Ils veulent créer une entreprise de classe mondiale basée sur le potentiel thérapeutique des psychoplastogènes. Ils considèrent que leur mission est d'améliorer l'accès des patients à des médicaments sûrs, à action rapide et durable. Peut-être réussiront-ils, car ils ont beaucoup d'investisseurs prêts à donner de l'argent pour des recherches prometteuses et révolutionnaires.
Les travaux récents de Delix Therapeutics se concentrent sur le développement d'un biocapteur pour déterminer les effets hallucinatoires des composés. PsychLight, un biocapteur basé sur un récepteur chimérique de la sérotonine, permet d'enregistrer les changements de conformation lorsque des hallucinogènes sérotoninergiques se lient à lui. Cette technologie permettra de développer des agents thérapeutiques qui ciblent les récepteurs 5-HT2A mais ne provoquent pas d'hallucinations.
Les travaux présentés dans ce chapitre ont été publiés en 2020 avec le soutien des National Institutes of Health (NIH) et du National Institute on Drug Abuse (NIDA) des États-Unis, ainsi que de nombreuses autres fondations. En décembre 2021, Delix Therapeutics a annoncé un partenariat avec ces instituts pour tester l'un des principaux développements : un analogue non hallucinogène et non toxique de l'ibogaïne, le tabernanthalol.
Dans les études précliniques visant à étudier un médicament potentiel, nous devons déterminer son degré d'innocuité, sa cancérogénicité, ses effets sur la fertilité et toute une série d'autres facteurs liés à la santé. Ce travail ne ressemble pas à une étude préclinique à part entière (qui pourrait bientôt voir le jour, étant donné les partenariats avec les instituts nationaux), mais il en emprunte certains éléments.
Mécanisme des récepteurs
Comme nous l'avons vu précédemment, l'ibogaïne et la noribogaïne se lient à de nombreux récepteurs différents. Nous avons étudié la liaison de leurs analogues IBG et TBG uniquement aux récepteurs sérotoninergiques et opioïdes, et bien qu'il n'y ait pratiquement pas d'activité sur ces derniers, ces molécules agissent parfaitement sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A humains et murins. En ce qui concerne les récepteurs 5-HT2B, le TBG et l'IBG se comportent comme des antagonistes, ce qui réduit la probabilité d'insuffisance cardiaque.
Malgré ces résultats prometteurs, une autre question importante demeure : le TBG ne crée-t-il pas une dépendance ? Bien qu'il soit connu que les substances psychédéliques ne créent (apparemment) pas de dépendance, les auteurs ont effectué un test de sélection de lieu conditionnellement réflexif. Ce test permet de montrer si un animal passe plus ou moins de temps dans le compartiment de la cage où la manipulation expérimentale (dans ce cas, l'administration de TBG) a été effectuée par rapport à l'autre compartiment. En d'autres termes, il s'agit de savoir si la manipulation était agréable ou désagréable et si elle créait une dépendance. Il s'est avéré qu'à faible dose, le TBG n'induisait pas de préférence chez les animaux, et qu'à forte dose, il conduisait même à l'évitement de ce compartiment. Dans ce cas, cela a permis de répondre à la question suivante : la tabernanthaline crée-t-elle une dépendance ?
Réponse : non.
Évaluation de la plasticité neuronale
Comme nous l'avons vu plus haut, l'un des signes de la neuroplasticité est un changement dans la structure des branches dendritiques. L'injection de TBG dans des neurones corticaux d'embryons de rats a augmenté la complexité des branches dendritiques (figure 14), mais l'effet a été bloqué par l'agoniste des récepteurs de la sérotonine, la kétansirine, ce qui indique l'implication des récepteurs 5-HT2A dans le processus. Outre la complexité de la ramification, nous avons examiné la densité des épines dendritiques dans les cultures corticales - et elle a augmenté dans la même mesure que lorsque les neurones étaient traités avec de l'ibogaïne. Detels changements pourraient potentiellement être utiles dans le traitement des maladies psychiatriques parce qu'ils stimulent la plasticité, ce qui peut reconnecter les circuits neuronaux qui conduisent à la maladie d'une nouvelle manière.
Comme nous l'avons vu plus haut, l'un des signes de la neuroplasticité est un changement dans la structure des branches dendritiques. L'injection de TBG dans des neurones corticaux d'embryons de rats a augmenté la complexité des branches dendritiques (figure 14), mais l'effet a été bloqué par l'agoniste des récepteurs de la sérotonine, la kétansirine, ce qui indique l'implication des récepteurs 5-HT2A dans le processus. Outre la complexité de la ramification, nous avons examiné la densité des épines dendritiques dans les cultures corticales - et elle a augmenté dans la même mesure que lorsque les neurones étaient traités avec de l'ibogaïne. Detels changements pourraient potentiellement être utiles dans le traitement des maladies psychiatriques parce qu'ils stimulent la plasticité, ce qui peut reconnecter les circuits neuronaux qui conduisent à la maladie d'une nouvelle manière.
Comme les lecteurs s'en souviendront peut-être, une particularité des psychoplastogènes est que les changements qui se sont produits persistent plutôt que d'être un effet temporaire. Cela a été confirmé par l'imagerie transcrânienne à deux photons, qui a montré que les spicules formés ne disparaissaient pas pendant au moins 24 heures après l'administration d'IBG et de DOI (figure 15).
Test de nage forcée de Porsolt
On suppose que l'augmentation de la plasticité structurelle dans les régions cérébrales antérieures (par exemple, le cortex préfrontal) est à l'origine des effets antidépresseurs durables (>24 h) de la kétamine chez les rongeurs, et que la kétamine est un psychoplasticogène. D'après les tests précédents, nous pouvons voir que le TBG affecte également les changements de plasticité, mais cela se manifeste-t-il au niveau comportemental ? Se pourrait-il que le TBG ait également un effet antidépresseur ?
La dépressivité des souris est évaluée par le temps qu'elles passent à essayer de sortir d'un cylindre rempli d'eau. L'effet du TBH sur le comportement a été évalué par immersion forcée après une semaine de stress, au cours de laquelle les souris ne pouvaient pas prédire à quel facteur de stress elles seraient exposées aujourd'hui (Figure 16).
On suppose que l'augmentation de la plasticité structurelle dans les régions cérébrales antérieures (par exemple, le cortex préfrontal) est à l'origine des effets antidépresseurs durables (>24 h) de la kétamine chez les rongeurs, et que la kétamine est un psychoplasticogène. D'après les tests précédents, nous pouvons voir que le TBG affecte également les changements de plasticité, mais cela se manifeste-t-il au niveau comportemental ? Se pourrait-il que le TBG ait également un effet antidépresseur ?
La dépressivité des souris est évaluée par le temps qu'elles passent à essayer de sortir d'un cylindre rempli d'eau. L'effet du TBH sur le comportement a été évalué par immersion forcée après une semaine de stress, au cours de laquelle les souris ne pouvaient pas prédire à quel facteur de stress elles seraient exposées aujourd'hui (Figure 16).
Suite à cette exposition (plutôt inhumaine), le temps pendant lequel les souris sont restées immobiles après avoir cessé d'essayer de sortir a augmenté de manière significative. Et après une dose de TBG, ce temps a de nouveau diminué, c'est-à-dire que les souris ont fait plus d'efforts pour rester à flot ! Cela témoigne peut-être aussi du potentiel antidépresseur du TBG.
Effets du TBH sur la consommation d'alcool et d'héroïne
Une expérience simulant l'ivresse chez l'homme a été réalisée à l'aide du "test des deux bouteilles" : des souris ont accès à des gobelets contenant de l'alcool ou de l'eau (figure 17). Lessouris ont été soumises à des cycles répétés de consommation excessive d'alcool et de sevrage pendant 7 semaines, ce qui a entraîné une consommation élevée d'éthanol et des taux sanguins équivalents à ceux des humains qui consomment régulièrement de l'alcool.
Effets du TBH sur la consommation d'alcool et d'héroïne
Une expérience simulant l'ivresse chez l'homme a été réalisée à l'aide du "test des deux bouteilles" : des souris ont accès à des gobelets contenant de l'alcool ou de l'eau (figure 17). Lessouris ont été soumises à des cycles répétés de consommation excessive d'alcool et de sevrage pendant 7 semaines, ce qui a entraîné une consommation élevée d'éthanol et des taux sanguins équivalents à ceux des humains qui consomment régulièrement de l'alcool.
Verrons-nous une diminution de la quantité d'alcool que nous consommons si nous injectons préalablement du TBG aux souris ? Oui, c'est le cas ! L'injection de TBG trois heures avant l'accès aux buveurs a réduit la consommation d'alcool pendant les quatre premières heures sans affecter la consommation d'eau. Une fois de plus, la question est de savoir si le TBG réduit la consommation d'une autre substance.
Il s'avère quenon, ni le saccharose ni l'eau ne sont modifiés, ce qui indique une réduction sélective de la consommation d'alcool.
Toute sa vie, Lotsof a voulu faire reconnaître la thérapie à l'ibogaïne comme traitement de la dépendance aux substances psychoactives, et bien sûr à l'héroïne. Grâce à sa persévérance et au désir de la communauté universitaire d'aider les personnes dépendantes, les expériences se poursuivent : des rats ont été entraînés à associer la lumière et le son à une dose d'héroïne (figure 18) pour voir si le TBG peut les aider cette fois aussi : Le TBG sera-t-il utile cette fois-ci aussi ?
Il s'avère quenon, ni le saccharose ni l'eau ne sont modifiés, ce qui indique une réduction sélective de la consommation d'alcool.
Toute sa vie, Lotsof a voulu faire reconnaître la thérapie à l'ibogaïne comme traitement de la dépendance aux substances psychoactives, et bien sûr à l'héroïne. Grâce à sa persévérance et au désir de la communauté universitaire d'aider les personnes dépendantes, les expériences se poursuivent : des rats ont été entraînés à associer la lumière et le son à une dose d'héroïne (figure 18) pour voir si le TBG peut les aider cette fois aussi : Le TBG sera-t-il utile cette fois-ci aussi ?
Dans les trois conditions, l'administration de TBG par rapport aux témoins a considérablement réduit le comportement de recherche d'héroïne. Cependant, l'administration de TBG a également fortement réduit l'auto-administration de saccharose dans une expérience similaire, suggérant que la réponse opérante en réponse à la dose de TBG pourrait être altérée de manière non sélective.
Il a également été démontré que la réponse au stimulus conditionné lors de la présentation après extinction était moindre dans les groupes ayant reçu du TBG au préalable. Cependant, le TBG n'a eu aucun effet sur le comportement de recherche de saccharose. Ainsi, une seule administration de TBG induit un effet anti-dépendance qui dure jusqu'à 12-14 jours.
Il a également été démontré que la réponse au stimulus conditionné lors de la présentation après extinction était moindre dans les groupes ayant reçu du TBG au préalable. Cependant, le TBG n'a eu aucun effet sur le comportement de recherche de saccharose. Ainsi, une seule administration de TBG induit un effet anti-dépendance qui dure jusqu'à 12-14 jours.
Conclusion
Les cas issus de la pratique clinique et des études humaines et animales montrent le potentiel des composés psychoplastiques dans le traitement de l'usage problématique de substances et des maladies psychiatriques. Leurprincipal avantage est de fournir un effet thérapeutique durable grâce à la neuroplasticité en l'espace d'une journée et après une seule administration, comparé aux effets à long terme des pharmacothérapies et des psychothérapies.
La simplification de la structure de l'ibogaïne pour obtenir le TBG a rendu le composé non seulement plus sûr, mais aussi synthétisable en une seule étape, contrairement au 18-MC, dont la synthèse nécessite 13 étapes. En outre, on ne sait pas si le 18-MC a un effet psychoplastique comparé à l'effet démontré sur la neuroplasticité du TBG.
Nous avons retracé l'histoire étonnante de l'utilisation de la plante africaine Tabernanthe iboga par le mouvement religieux Bwiti, de sa vente en France comme remède à divers maux, de l'obtention de brevets, de l'interdiction et du début d'années de recherche sur l'ibogaïne grâce à l'incroyable ténacité de Lotsof et d'autres scientifiques passionnés, et nous sommes arrivés au point où cette recherche a atteint un nouveau niveau - les scientifiques ne s'intéressent plus seulement à l'expérience phénoménologique, mais à la façon dont cette expérience peut être démontée et voir si elle fonctionnera.
Nous avons retracé l'histoire étonnante de l'utilisation de la plante africaine Tabernanthe iboga par le mouvement religieux Bwiti, de sa vente en France comme remède à divers maux, de l'obtention de brevets, de l'interdiction et du début d'années de recherche sur l'ibogaïne grâce à l'incroyable ténacité de Lotsof et d'autres scientifiques passionnés, et nous sommes arrivés au point où cette recherche a atteint un nouveau niveau - les scientifiques ne s'intéressent plus seulement à l'expérience phénoménologique, mais à la façon dont cette expérience peut être démontée et voir si elle fonctionnera.
Pour en revenir aux questions posées au début de l'article, on peut provisoirement y répondre positivement : oui, la structure des psychédéliques peut être modifiée de manière à conserver leur effet thérapeutique tout en supprimant leur effet hallucinatoire ; oui, il est également possible que les effets thérapeutiques des psychédéliques soient dus à leur effet sur la neuroplasticité, et non à une profonde expérience mystique.
Le travail associé à l'identification des pharmacophores dans les composés de l'expérience mystique ajoute certainement, voire renverse, notre compréhension de leurs effets sur les fonctions cérébrales. Il nefait guère de doute que d'autres composés susceptibles de traiter un large éventail de troubles psychiatriques suivront, et qu'ils seront plus efficaces que les thérapies actuellement disponibles.
Le travail associé à l'identification des pharmacophores dans les composés de l'expérience mystique ajoute certainement, voire renverse, notre compréhension de leurs effets sur les fonctions cérébrales. Il nefait guère de doute que d'autres composés susceptibles de traiter un large éventail de troubles psychiatriques suivront, et qu'ils seront plus efficaces que les thérapies actuellement disponibles.
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