Les psychédéliques sont une révolution dans le monde de la drogue

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Les "triples" médicaments pourraient ouvrir de nouvelles perspectives à la psychiatrie. Il suffit de ne pas les appeler psychédéliques.

Aujourd'hui, la renaissance des psychédéliques s'appuie sur une liste de drogues qui se comptent sur les doigts d'une main. La MDMA, la psilocybine, le LSD et le DMT révolutionnent la psychiatrie et la médecine des dépendances, ouvrant de nouveaux horizons à l'exploration de la conscience. Si l'on ajoute la kétamine et l'ibogaïne aux drogues susmentionnées, ce petit groupe de substances recèle suffisamment de mystères pour occuper les chercheurs pendant des décennies.

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Et s'il y en avait des centaines ou des milliers d'autres ? Les drogues sont comme de minuscules éléments de construction LEGO qui peuvent être réarrangés de multiples façons. Les chimistes commencent à peine à découvrir toutes les formes moléculaires infinies contenues dans l'arène psychédélique. Dans les années 1960, le biochimiste Alexander Shulgin, qui a fait connaître la MDMA au monde entier, a inventé environ 200 psychédéliques (principalement dans son laboratoire de jardin, où il utilisait de la tôle pour empêcher les protéines d'entrer). Lorsque le président Richard Nixon a interdit les psychédéliques en 1970, la découverte de médicaments s'est arrêtée.

Près de vingt ans après la résurgence de la recherche sur les psychédéliques, les portes de la découverte de médicaments sont à nouveau grandes ouvertes, et des développements récents ont remué les psychédéliques, exposant les lignes de faille qui ont divisé le domaine en deux.


Question : peut-on modifier la structure moléculaire des composés psychédéliques suffisamment pour conserver leurs bienfaits thérapeutiques, tout en renonçant à l'expérience ? Et devons-nous le faire ? Pour beaucoup, c'est le voyage qui compte. De nombreux chercheurs pensent qu'en plus du flux d'expériencesinhabituelles et profondes, la connaissance que les gens acquièrent lors de leurs voyages est nécessaire pour fournir des avantages à long terme qui peuvent aller d'expériences personnellement significatives au traitement de conditions telles que la dépression ou la dépendance.

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En 2020, un groupe de chercheurs dirigé par
David Olson, cofondateur et chimiste de Delix , a publié un article suggérant que les triples psychédéliques sont possibles. Dans ce cas, une forme modernisée d'ibogaïne - une substance psychoactive aux propriétés dissociatives trouvée dans un arbuste d'Afrique de l'Ouest, traditionnellement utilisée par la religion Bwiti au Gabon, et actuellement étudiée pour son potentiel anti-dépendance - montrait encore des effets thérapeutiques sans tenir compte de la distorsion de la conscience, du moins chez les souris.

Au fil des ans, d'autres articles ont été publiés, démontrant que les psychédéliques modernisés, tels que le LSD, pouvaient conserver leurs effets thérapeutiques tout en perdant le trip - mais là encore, toujours chez les souris.

Ces médicaments psychédéliques à triple action sont désormais testés chez l'homme pour la première fois. En juin, Delix Therapeutics a annoncé le succès de la première dose de l'essai clinique de phase I du DLX-001, une version "non hallucinogène" de la MDMA. Si les résultats se répètent chez l'homme, les conséquences pourraient être importantes.

S'il n'y avait pas le voyage, ces médicaments pourraient s'avérer sûrs et efficaces sur le plan thérapeutique à prendre à la maison, sans qu'il soit nécessaire (et coûteux) d'organiser de multiples séances en personne et de recruter des participants. Mais même si ces drogues s'avèrent efficaces pour soulager des troubles tels que la dépression, l'anxiété ou la toxicomanie, selon d'autres spécialistes, il vous manque ce qui fait que les psychédéliques changent la vie de manière aussi fiable.

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Pourquoi faut-il des psychédéliques dépourvus d'effets de trip ?
Malgré tout ce qui se dit sur la renaissance des psychédéliques, il est facile de se faire de fausses idées. Selon un récent sondage YouGov, 68 % des Américains n'ont jamais essayé les psychédéliques. Une enquête menée auprès d'usagers de services de santé mentale a révélé que 20 % d'entre eux considèrent encore les psychédéliques comme dangereux, même sous surveillance médicale, en raison des effets secondaires qu'ils peuvent provoquer (parmi d'autres craintes telles que le manque de connaissances et l'illégalité). D'éminents chercheurs se préparent déjà à "l'éclatement de la bulle psychédélique".

Cependant, la grande majorité des voyages psychédéliques cliniques sont positifs par nature. Les utilisateurs les citent systématiquement comme l'un des événements les plus marquants de leur vie, au même titre que la naissance de leur premier enfant. Et la liste des applications thérapeutiques prometteuses ne cesse de s'allonger. Bien que rares, les bad-trips et les effets secondaires négatifsse produisent, et les effets peuvent persister pendant des semaines, voire des années.

Après avoir pris de la mescaline (un psychédélique proche du LSD que l'on trouve dans plusieurs espèces de cactus), le philosophe existentialiste français Jean-Paul Sartre a vu un ensemble de crustacés hallucinatoires qui l'ont hanté pendant des semaines. "Après avoir pris de la mescaline, j'ai commencé à voir des crabes autour de moi en permanence. Je veux dire qu'ils me suivaient à l'extérieur, dans la salle de classe" -
se souvient-il. Aujourd'hui, nous appellerions cet épisode un troublepersistant de la perception hallucinogène, un effet secondaire extrêmement rare et l'une des raisons pour lesquelles les essais cliniques testent des participants prédisposés aux troubles psychotiques.

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Indépendamment du nouveau paradigme de santé mentale que les psychédéliques peuvent catalyser, entre ceux qui souffrent de maladies qui augmentent le risque de voyage et ceux qui préfèrent simplement l'éviter, il y aura de nombreuses personnes qui pourraient bénéficier d'une variété d'options de traitement.

Si les scientifiques peuvent éliminer les psychédéliques tout en conservant certains avantages thérapeutiques, les patients pourront prendre ces médicaments à la maison à une fraction du coût et du temps requis pour la thérapie psychédélique, élargissant ainsi la gamme d'options de traitement pour servir les plus de
50 millions d'Américains qui déclarent une maladie mentale quelconque en 2020.

N'appelez pas cela des psychédéliques
Olson a inventé le terme "psychoplastogène", qui définit une classe de médicaments capables d'augmenter rapidement la neuroplasticité après une seule dose. Cela les distingue des traitements de la dépression à base d'ISRS tels que le Prozac, qui n'augmentent la neuroplasticité qu'avec une administration à long terme. Mais tant les psychédéliques classiques que leurs triples parents plus récents répondent à la définition des psychoplastogènes. Pour qualifier la triple variété, vous rencontrerez le terme désagréable de "psychoplastogène non hallucinogène", qui ne risque pas de se répandre au-delà des cercles scientifiques. Certains en sont venus à les appeler psychédéliques de deuxième génération ou "psychédéliques non hallucinogènes" : ce qui contredit le sens même du mot "psychédélique".

Étymologiquement, le mot "psychédélique" vient du grec ancien qui signifie "manifestation de l'esprit", ce qui renvoie directement à ce que les scientifiques appellent aujourd'hui les "expériences subjectives aiguës". Le psychiatre Humphrey Osmond a inventé ce nom lors d'une conversation avec le philosophe et écrivain Aldous Huxley dans les années 1950, en écrivant: "Pour comprendre l'enfer ou s'élever angéliquement / Il suffit de prendre une pincée de psychédéliques". Un psychédélique non hallucinogène, ne présentant subjectivement rien d'inhabituel, est un oxymore.

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Cela ne pose pas de problème à Russ et Olson. Ils travaillent dans le domaine des psychoplastogènes, pas des psychédéliques. Ce qui compte, c'est le potentiel thérapeutique inexploité des poussées rapides de neuroplasticité, et non la façon dont leurs nouveaux médicaments se comparent aux psychédéliques traditionnels.

En ce qui concerne le nom, le terme "neuroplastogène" commence à s'imposer pour décrire la triple catégorie des psychoplastogènes. Une intervention littéraire dans l'esprit d'Huxley et d'Osmand pourrait encore être nécessaire pour trouver un nom plus lisse, mais en attendant, c'est une amélioration.

Qu'ont fait les chercheurs ?
Bien que le cerveau soit encore entouré de nombreux mystères, on sait que les psychédéliques classiques - champignons à psilocybine, DMT, LSD et mescaline - se lient au même récepteur de sérotonine 2A, dont on pense qu'il est l'un des principaux mécanismes à l'origine des changements dans l'activité des circuits cérébraux clés associés à l' expérience consciente.

Une équipe de biochimistes de l'Institut de biochimie et de biologie cellulaire de Shanghai a publié l'année dernière une approche permettant de distinguer le trip de la thérapie, en se concentrant sur une couche plus profonde. Au lieu de s'arrêter à l'observation du récepteur auquel les médicaments se lient, ils ont examiné la façon dont les molécules s'insèrent dans la courbure du récepteur. L'ajustement n'étant pas exactement serré, ils ont utilisé une technique connue sous le nom de cristallographie aux rayons X pour voir où se trouvent les points de contact.

En faisant passer des rayons X à travers une copie cristallisée d'un composé, et en se basant sur la façon dont les rayons se tordent et passent à travers le cristal, on peut déterminer comment tous les atomes sont arrangés, créant ainsi une sorte de carte atomique. Sheng Wang, coauteur de l'étude, a appliqué cette méthode pour la première fois en 2017, afin de déterminer comment le LSD s'insère dans le récepteur 2B de la sérotonine et a découvert qu'il s'insère dans une cavité connue sous le nom de poche de liaison orthostérique (OBP).
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Dans la publication de 2022, Wang et ses collègues ont créé six nouvelles copies cristallines de médicaments, cette fois liés au récepteur 2A. Ils ont constaté qu'en plus de l'OBP, certains composés, mais pas tous, résidaient également dans une seconde cavité voisine, la poche de liaison étendue (EBP).

Ils ont ensuite injecté chacun des médicaments à des souris. Chez les souris, les secousses de la tête sont considérées comme un signe de voyage, alors que l'augmentation du temps pendant lequel elles essaient de rester à flot dans un cylindre d'eau avant de se laisser noyer est un signe d'effet antidépresseur (c'est ce qu'on appelle le test de la nage forcée) et nous devrions cesser de le faire. Wang et al. ont appris que les drogues qui entrent dans la catégorie EBP ont des effets hallucinatoires, tandis que les drogues qui entrent uniquement dans la catégorie OBP, comme la sérotonine, n'ont que des effets antidépresseurs.


Forts de cette constatation, ils ont créé de nouvelles variantes du LSD conçues pour s'éloigner de l'EBP et se concentrer sur l'OBP. En conséquence, du moins chez les souris, les deux variantes du LSD ont obtenu le résultat escompté : pas de secousses de la tête, mais plus de temps passé à flot dans le bassin de dépression ; en d'autres termes, en tant que variante de la MDMA Delix, un nouveau neuroplastogène potentiel.


Dans quelle mesure la thérapie sera-t-elle perdue sans le voyage ?
Malgré les progrès récents, passer de la contraction de la tête et de la marche sur l'eau chez les souris à des expériences psychédéliques dans le cadre du traitement de la dépression chez l'homme est un grand pas en avant." Il me semble tout simplement incroyable que l'on puisse bénéficier pleinement et durablement des effets des psychédéliques sans les effets subjectifs aigus (du trip) " - David Yaden, professeur adjoint à l'université Johns Hopkins, qui travaille au Centre d'études psychédéliques et de la conscience (Center for Psychedelic and Consciousness Studies ) .

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Dans un article paru en 2021, Yaden et son collègue Roland Griffiths soutiennent que le voyage est nécessaire pour obtenir tous les effets bénéfiques des psychédéliques. Même Olson, cofondateur de Delix, qui a publié un contrepoint le même jour, est d'accord. Le voyage peut être "crucial pour maximiser l'efficacité thérapeutique ", écrit-il. Néanmoins, Olson affirme que tout bénéfice laissé par l'absence de voyage peut encore être précieux, en particulier parce qu'il permet d'atteindre des populations de patients plus larges.

L'ampleur des bénéfices dépend d'une question non résolue dans le monde des thérapies psychédéliques : Une augmentation rapide de la neuroplasticité est-elle en soi un bon traitement ? Olson pense que oui, et certaines études précliniques de médicaments tels que la kétamine, la MDMA et l'ibogaïne vont dans ce sens. Cependant, une étude très récente a montré que la kétamine était administrée à des sujets sous anesthésie ( à l'exclusion de tout voyage associé) et qu'elle ne présentait aucune différence avec le placebo, ce qui suggère que quelque chose dans l'expérience compte.

À l'université du Wisconsin-Madison, le professeur d'anesthésiologie Matthew Banks réfléchit à quelque chose entre l'abandon d'un voyage seul et l'anesthésie : que se passerait-il si vous laissiez les gens vivre l'expérience psychédélique complète, mais que vous effaciez ensuite complètement leur souvenir du voyage ?Faut-il se souvenir du voyage pour que les effets bénéfiques persistent ?

Dans le cadre d'une étude pilote menée sur huit personnes au Centre transdisciplinaire de recherche sur les substances psychoactives de l'université, les participants ont reçu de la psilocybine et du midazolam, un médicament amnésiant qui laisse intacte l'expérience consciente mais efface les souvenirs (il est souvent utilisé pour aider les patients). "C'est comme si vous étiez un de ces zombies philosophiques. Vous êtes conscient et vous parlez, mais le lendemain vous ne vous souvenez de rien ", explique Banks.

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Il explique qu'il est difficile de trouver le bon dosage, car la psilocybine semble former des souvenirs durables, ce qui, selon Banks, est dû à une neuroplasticité accrue. Une fois que les chercheurs ont augmenté la dose suffisamment pour effacer la majeure partie du voyage de la mémoire, le bénéfice a semblé disparaître également. " Il semble qu'il se passe quelque chose lorsque nous éliminons certains des effets comportementaux à long terme de la drogue ", a déclaré Banks.

Cela s'explique probablement en partie par le fait que les participants étaient des volontaires en bonne santé et non des patients souffrant de maladies telles que la dépression résistante au traitement. Les neuroplastogènes étant considérés comme des agents thérapeutiques, la recherche sur l'amnésie nous apprend peu de choses sur leur rôle dans le traitement des maladies mentales.

Bien que Banks reconnaisse que les études précliniques réussies sur les souris "ouvrent la possibilité que tous les hallucinogènes soient largement sans intérêt" pour les résultats thérapeutiques, il pense que
"ce qui compte vraiment, c'est ce que l'on fait de toute cette plasticité".

Si les neuroplastogènes deviennent des pilules que l'on peut prendre chez soi, ils feront disparaître les deux aspects de la thérapie psychédélique : l'expérience psychédélique et la thérapie elle-même. Robin Carhart-Harris, professeur de neurosciences à l'université de Californie à San Francisco, a fait remarquer dans une interview au New York Times l'année dernière que la plasticité est simplement une plus grande capacité à changer de forme. Le meilleur ou le pire peut dépendre de ce qui se passe après la prise du médicament.

La combinaison d'un voyage et d'une thérapie permet d'orienter la plasticité vers des résultats favorables. Sans le voyage, a déclaré Carhart-Harris au Times, le résultat aurait pu être accablant : un médicament qui crée "un peu de plasticité mais ne transforme pas réellement".

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Cependant, le fait que les neuroplastogènes soient complètement différents de la thérapie psychédélique ne signifie pas qu'ils ne peuvent pas offrir leurs propres avantages. Plutôt que d'utiliser la plasticité pour reprogrammer une habitude particulière, et encore moins pour changer une visionmétaphysique de l'univers, Roos a décrit comment ils peuvent aider à réparer l'usure des neurones associée à tout ce qui va du stress chronique aux maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer.

Un stress soutenu peut détruire les neurones et affecter la connectivité cérébrale, en particulier dans des zones clés telles que le
cortex préfrontal.Le simple fait d'augmenter la neuroplasticité peut aider à réparer les neurones usés et à remettre en marche les réseaux de communication affaiblis.

"Ces nouveaux psychoplastogènes sont vraiment efficaces pour faire repousser rapidement les pointes [qui relient les neurones] et restaurer les connexions au niveau des circuits. Le degré auquel la connectivité restaurée conduit aux changements de comportement ou aux sentiments recherchés par une personne sera finalement démontré par le temps et les données " - a déclaré Roos.

Personne ne pense que la génération actuelle d'antidépresseurs - les
ISRS tels que le Prozac et le Lexapro - est le summum du traitement de la dépression. Entre le Prozac et la thérapie psychédélique, il y a beaucoup de place pour des traitements médiocres qui améliorent ce que nous avons maintenant, mais qui ne sont pas à la hauteur des voyages transformateurs que l'on pourrait faire en prenant des psychédéliques.

Les essais sur l'homme montreront si les neuroplastogènes peuvent trouver une place dans l'armoire à pharmacie de la culture. Mais il ne s'agit là que d'une catégorie parmi des centaines de milliers de nouvelles drogues psychédéliques potentielles qui attendent d'être découvertes maintenant que la recherche a repris. Notre liste à un chiffre de composés psychoactifs est déjà en train de changer les esprits et les industries. Au fur et à mesure que cette liste s'allonge, nous pourrions découvrir que les psychédéliques que nous connaissons n'étaient qu'un modeste début de ce qui nous attend.
 
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