Pas si intelligents ? Les médicaments "intelligents" augmentent le niveau mais diminuent la qualité de l'effort cognitif
Résumé
L'efficacité des stimulants cognitifs pharmaceutiques dans les tâches complexes de la vie quotidienne reste à établir. En utilisant le problème d'optimisation du sac à dos comme représentation stylisée de la difficulté des tâches rencontrées dans la vie quotidienne, nous découvrons que le méthylphénidate, la dextroamphétamine et le modafinil entraînent une diminution significative de la valeur du sac à dos atteinte dans la tâche par rapport au placebo, même si la probabilité de trouver la solution optimale (~50%) n'est pas réduite de manière significative. L'effort (temps de décision et nombre d'étapes pour trouver une solution) augmente de manière significative, mais la productivité (qualité de l'effort) diminue de manière significative. Dans le même temps, les différences de productivité entre les participants diminuent, voire s'inversent, au point que les participants les plus performants finissent par se retrouver en dessous de la moyenne et vice versa. Ce phénomène peut être attribué à l'augmentation du caractère aléatoire des stratégies de solution. Nos résultats suggèrent que les "drogues intelligentes" augmentent la motivation, mais qu'une réduction de la qualité de l'effort, cruciale pour résoudre des problèmes complexes, annule cet effet.INTRODUCTION
Les médicaments stimulants délivrés uniquement sur ordonnance sont de plus en plus utilisés par les employés et les étudiants en tant que "drogues intelligentes", pour améliorer la productivité sur le lieu de travail ou d'études(1-4). Cependant, même s'il existe une croyance subjective selon laquelle ces médicaments sont efficaces en tant que stimulants cognitifs chez les personnes en bonne santé, les preuves à l'appui de cette hypothèse sont, au mieux, ambiguës(5). Bien que l'on ait constaté une amélioration des capacités cognitives telles que la mémoire de travail, ces effets semblent être plus évidents dans les échantillons cliniques que dans la population générale(6-9), ce qui peut s'expliquer par des effets de plafond. Le plus étonnant est que, même dans les populations cliniques, l'atténuation des déficits cognitifs n'a que de faibles effets bénéfiques sur le fonctionnement, par exemple à l'école ou sur le lieu de travail(4), ce qui pourrait être lié à la constatation, dans les essais cliniques, que l'impact sur les fonctions exécutives est plus faible et/ou lié à la dose(10, 11). Ainsi, l'impact significatif de ces médicaments sur les fonctions réelles n'a pas encore été établi de manière convaincante.On sous-estime souvent la difficulté des tâches auxquelles l'homme est confronté dans la vie moderne. Au niveau abstrait, de nombreuses tâches quotidiennes(Fig. 1A) appartiennent à une classe de problèmes mathématiques considérés comme "difficiles", un niveau de difficulté qui n'est pas pris en compte par les tâches cognitives utilisées dans les études antérieures sur les stimulants [techniquement, ces problèmes appartiennent à la classe de complexité NP (polynôme non déterministe) difficile](12). En règle générale, il s'agit de tâches combinatoires qui nécessitent des approches systématiques ("algorithmes") pour obtenir des résultats optimaux. Dans le pire des cas, le nombre de calculs requis augmente avec la taille de l'instance du problème (nombre de façons de réparer un produit, nombre d'articles disponibles à l'achat, nombre d'arrêts à effectuer lors d'un voyage de livraison, etc. L'approximation des solutions n'est pas une panacée, car elle peut être aussi difficile que la recherche de la solution elle-même(13).
Fig. 1. Pertinence de la tâche, conception de l'expérience et performance globale des participants.
(A) Les tâches difficiles sur le plan informatique sont omniprésentes dans la vie quotidienne.(B) Interface de la tâche avec un exemple (version en niveaux de gris ; original en couleurs). Les éléments sont mis en évidence au fur et à mesure qu'ils sont sélectionnés.(C) Chronologie de l'expérience et randomisation au carré latin sur quatre sessions expérimentales.(D) Proportion de solutions correctes soumises, stratifiées en fonction de la difficulté de la tâche (indice de Sahni-k, de 0 à 4) ; cercle : estimation de la proportion ; barres, ±2 SE.
Nous présentons les résultats d'une expérience conçue pour déterminer si et comment trois médicaments intelligents populaires fonctionnent en utilisant une tâche qui résume la difficulté des tâches quotidiennes de la vie réelle : le problème d'optimisation du sac à dos 0-1 ("tâche du sac à dos"). Les participants devaient choisir, parmi un ensemble de N articles de poids et de valeurs différents, le sous-ensemble qui correspond à un sac à dos de capacité spécifiée (contrainte de poids) tout en maximisant la valeur totale du sac à dos. Nous avons présenté des exemples de la tâche du sac à dos au moyen d'une interface utilisateur qui sollicite moins la mémoire de travail et l'arithmétique que les interfaces purement numériques ou les interfaces qui ne tiennent pas compte des valeurs et des poids des choix en cours(Fig. 1B). Outre le placebo (PLC), les trois médicaments administrés étaient le méthylphénidate (MPH), le modafinil (MOD) et la dextroamphétamine (DEX).
Armés des actions supposées de ces médicaments, nous espérions faire la lumière sur les raisons de nos résultats. Le MPH et la DEX sont principalement des agonistes catécholaminergiques indirects : Ils augmentent l'activité dopaminergique dans les zones corticales et sous-corticales tout en favorisant l'activité de la norépinéphrine(14). Le MPH est un inhibiteur du transporteur de la dopamine ; il inhibe également faiblement le transporteur de la norépinéphrine. La DEX partage ce mécanisme tout en augmentant la libération de dopamine dans la synapse par le biais d'interactions avec un transporteur vésiculaire de monoamines(15). Les effets de la MOD sur les catécholamines corticales et sous-corticales se sont avérés beaucoup plus difficiles à découvrir : Elle a un effet inhibiteur sur le transport de la dopamine(16, 17) tout en influençant également le transport de la norépinéphrine(18), mais elle augmente également le glutamate dans le thalamus et l'hippocampe et réduit l'acide γ-aminobutyrique dans le cortex et l'hypothalamus(19, 20). Nous pensions qu'en raison de l'augmentation de la dopamine, les drogues induites augmenteraient la motivation et, en conjonction avec une augmentation concomitante de la norépinéphrine, provoqueraient une augmentation de l'effort déployé dans la tâche, ce qui à son tour conduirait à une performance plus élevée.
Quarante participants, âgés de 18 à 35 ans, ont participé à un essai randomisé en double aveugle, contrôlé par PLC, portant sur une dose unique de doses adultes standard des trois drogues (30 mg de MPH, 15 mg de DEX et 200 mg de MOD) et de PLC, administrées avant qu'il ne leur soit demandé de résoudre huit cas de la tâche du sac à dos. Les doses se situent à l'extrémité supérieure de celles administrées en pratique clinique, reflétant les doses typiques dans les environnements non médicaux, où l'utilisation tend à être occasionnelle plutôt que chronique. L'approbation éthique a été obtenue de l'Université de Melbourne (HREC 1749142 ; enregistré comme essai clinique PECO : ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Les participants ont essayé chaque instance deux fois. Une limite de temps de 4 minutes a été imposée, qui n'a été respectée que dans ~1% des réponses valides. Les quatre sessions expérimentales ont été espacées d'au moins une semaine. Les participants ont été répartis de manière aléatoire entre les conditions selon un plan en carré latin(Fig. 1C). Afin d'évaluer la comparabilité de nos résultats avec ceux d'expériences antérieures, les participants ont également été invités à effectuer quatre tâches de la batterie cognitive CANTAB (la tâche de temps de réaction simple et à cinq choix, la tâche des bas de Cambridge, la tâche de mémoire de travail spatiale et la tâche du signal d'arrêt)(21).
Étant donné la nature erratique bien documentée des effets des médicaments sur les fonctions cognitives de base(10, 11) et le manque de compréhension de la manière dont les fonctions cognitives de base se traduisent par la réussite de tâches combinatoires complexes telles que la tâche du sac à dos, nous nous abstenons de formuler des hypothèses sur les résultats à attendre. Au lieu de cela, nous nous sommes strictement conformés à un protocole rigoureux de sélection de modèles statistiques, en utilisant les critères d'information d'Akaike et de Bayes, afin de sélectionner les modèles les mieux adaptés. Nous avons ensuite effectué des tests statistiques uniquement sur ces modèles (voir Matériel et méthodes).
RÉSULTATS
Les performances diminuent avec les mesures de difficulté spécifiques à l'instance
Les participants ont résolu correctement 50,3 % des instances (SEM = 0,9 %). Les instances différaient en termes de difficulté. Pour caractériser cette dernière, nous avons utilisé une métrique, Sahni-k, qui a prédit avec succès les performances des participants humains dans la tâche du sac à dos lors d'expériences antérieures(22-24). Selon cette métrique, une instance est "facile" (Sahni-k = 0) si elle peut être résolue à l'aide de l'algorithme gourmand, qui consiste à remplir le sac à dos avec des objets dans l'ordre décroissant du rapport valeur/poids jusqu'à ce que la limite de capacité soit atteinte. Si n objets doivent se trouver dans le sac à dos avant que l'algorithme gourmand puisse être utilisé pour produire la solution, alors Sahni-k = n. La difficulté augmente donc avec Sahni-k. Dans notre expérience, Sahni-k a varié selon les instances, de 0 à 4 (voir Matériel et méthodes). Confirmant les résultats d'expériences antérieures(22-24), nous avons observé une diminution significative des performances (proportion de tentatives correctes) à mesure que Sahni-k augmentait (pente = -0,56, P < 0,0001 ; Fig. 1D et tableau S1).Nous avons utilisé deux mesures supplémentaires de la difficulté : (i) la complexité DP, une mesure de la difficulté dérivée de l'algorithme de programmation dynamique utilisé pour résoudre les problèmes de sac à dos(25), et (ii) les accessoires, le nombre de propagations et, par conséquent, le temps nécessaire à MiniZinc, un solveur universel largement utilisé pour les problèmes de calcul difficiles(26). La performance humaine montre souvent peu de corrélation simple avec ces mesures de difficulté (fig. S1 et S2), mais elles sont incluses dans l'analyse parce qu'elles expliquent une partie de la variance de la performance laissée inexpliquée par Sahni-k. Les paramètres de difficulté sont positivement mais imparfaitement corrélés (voir Matériel et méthodes).
Les drogues n'ont pas affecté les chances de trouver la bonne solution
Nous avons d'abord examiné l'impact des drogues sur la capacité d'un participant à résoudre une instance. À cette fin, nous avons estimé un modèle logistique reliant la performance à la difficulté de l'instance et à la condition du médicament, en tenant compte des interactions possibles et des effets aléatoires propres aux participants. Nous avons toujours envisagé plusieurs spécifications de modèle différentes et nous présentons celle qui présente la meilleure qualité d'ajustement (voir Matériel et méthodes pour plus de détails). Le modèle le mieux ajusté était celui qui regroupait les conditions de médicaments actifs et dans lequel les effets aléatoires sur le terme d'interception au niveau individuel étaient pris en compte, et deux mesures de difficulté étaient incluses comme variables explicatives de la performance, Sahni-k et la complexité du DP. Il n'y a pas eu d'effet significatif de la drogue sur la performance (pente = -0,16, P = 0,11 ; voir tableau S1).Les drogues diminuent la valeur atteinte
Nous avons ensuite étudié l'effet des drogues sur la valeur atteinte lors d'une tentative. Nous avons constaté que les drogues avaient un effet négatif sur la valeur (pente = -0,003, P = 0,02 ; tableau S2), c'est-à-dire que les participants avaient tendance à atteindre une valeur plus faible dans les instances dans les conditions de drogues. Une représentation graphique de la distribution des valeurs atteintes dans les conditions de drogue par rapport à celle sous PLC montre que l'effet négatif s'étend à l'ensemble de la distribution : La probabilité que la réussite soit inférieure à un niveau donné est plus grande avec les drogues qu'avec l'automate (les intervalles de confiance ponctuels à 95 % ne se recoupent généralement pas ; figure 2A).
Fig. 2. Performance, effort et vitesse.
(A à C) Fonction de distribution cumulative empirique sous PLC (bleu) et drogues (rouge) et intervalles de confiance ponctuels à 95% (CB ; basé sur la formule de Greenwood). (A) Valeur du Knapsack atteinte en tant que fraction de la valeur maximale. Le PLC domine stochastiquement les drogues au premier ordre, ce qui implique que la probabilité que les participants atteignent n'importe quelle valeur est uniformément plus faible avec les drogues qu'avec le PLC. (B) L'effort est égal au temps passé jusqu'à la soumission de la solution. Le premier ordre des drogues domine stochastiquement le PLC, ce qui implique que la probabilité de passer n'importe quel temps est uniformément plus élevée dans le cadre des drogues que dans le cadre du PLC. (C) L'effort est égal au nombre de mouvements d'entrée/sortie d'objets du sac à dos jusqu'à la soumission de la solution ; le premier ordre stochastique des drogues domine le PLC, ce qui implique que la probabilité d'exécuter un nombre quelconque de mouvements est uniformément plus élevée dans le cas des drogues que dans celui du PLC.(D) Estimations de la densité de probabilité de la vitesse sous PLC (bleu) et drogues (rouge), où la vitesse est égale au nombre de secondes par mouvement. Comme la densité sous drogues est décalée vers la gauche par rapport à celle sous PLC, la vitesse a tendance à être plus élevée sous drogues que sous PLC.
OUVRIR DANS LA VISIONNEUSE
Les drogues augmentent le temps passé
Nous nous sommes ensuite intéressés à l'effort fourni. Pour ce faire, nous avons examiné le temps que les participants ont passé sur une instance avant de soumettre leur proposition de solution. Les participants ont passé beaucoup plus de temps sur une instance dans les conditions de drogues [pente(DEX) = 18,8 ; pente(MPH) = 29,1 ; toutes deux P < 0,0001 ; pente(MOD) = 9,1, P = 0,10 ; tableau S3]. L'inspection de la fonction de distribution du temps passé révèle un déplacement important et significatif de la distribution sous conditions médicamenteuses vers la gauche par rapport à celle sous PLC (les intervalles de confiance ponctuels à 95% ne se croisent pas sauf dans les queues ; Fig. 2B). L'augmentation du temps passé sous MPH équivaut à une augmentation de la difficulté (Sahni-k) de plus de 4 points. En d'autres termes, les participants ont passé presque autant de temps sur les instances les plus faciles sous MPH que sur les instances les plus difficiles sous PLC, sans amélioration correspondante des performances.Drogues : augmentation du nombre de mouvements
Un autre indice d'effort est le nombre de déplacements d'éléments dans et hors de la solution suggérée lors de la tentative de résolution d'une instance (indiqué en cliquant sur l'icône de l'élément dans l'interface utilisateur ; voir Fig. 1B). Les drogues augmentent le nombre de déplacements d'éléments : DEX, 7,2 déplacements(P < 0,0001) ; MPH, 6,1 déplacements(P < 0,0001) ; et MOD, 1,9 déplacements(P > 0,1 ; tableau S3). La distribution des mouvements se déplace vers la gauche sous l'effet des drogues(Fig. 2C), de manière analogue au déplacement observé par rapport au temps passé(Fig. 2B). L'ampleur de l'effet de la DEX et du MPH sur les déplacements est la même que l'augmentation de la difficulté (Sahni-k) de plus de 2 points. Étant donné que le temps passé et les déplacements effectués augmentent dans les conditions médicamenteuses, l'effet sur la vitesse n'est pas clair. La figure 2D montre que la distribution du nombre de secondes par mouvement s'est déplacée vers la gauche, mais l'analyse de régression (tableau S5) ne produit pas de relations significatives(P > 0,05). Ainsi, si l'on mesure la motivation en termes de temps passé ou de nombre d'objets déplacés, il est clair que les drogues renforcent la motivation. En revanche, si la motivation est mesurée par la vitesse, les résultats sont mitigés.Les drogues diminuent significativement la qualité de l'effort
Nous avons donc étudié la qualité des mouvements effectués par les participants. Nous avons défini la productivité comme le gain moyen de valeur par mouvement des sacs à dos tentés (en tant que fraction de la valeur optimale). La figure 3A présente des diagrammes de violon de la productivité pour le PLC et les trois drogues séparément. La productivité est uniformément plus faible pour toutes les drogues (par rapport au PLC). L'analyse de régression a confirmé une baisse significative et importante de la productivité avec les drogues (tous les P < 0,001 ; voir tableau S6) avec une diminution moyenne de la productivité équivalente à l'augmentation de la difficulté de la tâche de 1,5 (Sahni-k) points.
Fig. 3. Qualité de l'effort.
(A) Diagramme en violon de la productivité, mesurée comme l'augmentation moyenne de la valeur du sac à dos par élément entré ou sorti du sac à dos. Les étoiles indiquent l'importance des différences entre les moyennes sur la base d'un modèle linéaire généralisé qui tient compte des facteurs de confusion et des effets aléatoires spécifiques aux participants pour la productivité moyenne et l'impact des médicaments (tableau S6) ; *P < 0,05 et ***P < 0,001.(B et C) Estimation des écarts de productivité (aléatoires) spécifiques aux participants par rapport à la productivité moyenne. La productivité est mesurée comme l'augmentation moyenne de la valeur du sac à dos par déplacement d'article ; les effets aléatoires ont été estimés à l'aide d'un modèle linéaire généralisé qui tient compte des facteurs de confusion et des effets aléatoires spécifiques aux participants pour la productivité moyenne et l'impact des médicaments (tableau S6). (B) MOD contre DEX. La ligne rouge montre l'ajustement des MCO, avec une pente positive significative(P < 0,001). (C) MPH contre PLC. La ligne rouge montre l'ajustement des MCO, avec une pente négative significative(P < 0,001). Les flèches indiquent la fourchette des écarts de productivité dans le cadre du PLC (horizontal) et du MPH (vertical). La fourchette est plus petite sous MPH que sous PLC, ce qui implique un retour à la moyenne.(D) Réduction de la qualité du premier sac à dos complet choisi dans le cadre des médicaments (à droite) par rapport au PLC (à gauche). La qualité est mesurée par le chevauchement entre le nombre d'éléments du sac choisi et le sac optimal. La diminution de la qualité moyenne est significative à **P < 0,01, sur la base d'un modèle linéaire généralisé qui tient compte de l'effet de la difficulté de l'instance et du chevauchement avec les éléments de la solution Greedy, ainsi que des effets aléatoires spécifiques aux participants pour la qualité moyenne (tableau S7) ; le chevauchement a tendance à être plus faible sous drogues que sous PLC, ce qui implique une moindre qualité de la recherche de solution.
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OUVRIR DANS LA VISIONNEUSE
Les drogues provoquent des inversions dans la qualité de l'effort
L'effet moyen des drogues sur la productivité masque une hétérogénéité substantielle entre les participants. L'étude des écarts de productivité individuelle par rapport à la moyenne sous PLC par rapport à sous médicaments a révélé un resserrement significatif : La fourchette des écarts estimés a été réduite de plus de la moitié. Pour le MPH, la fourchette est passée de [-0,038, 0,0046] à [-0,02, 0,0092] (voir figure 3B). Un test de rang signé de Wilcoxon a confirmé que les écarts de productivité individuels étaient stochastiquement plus faibles sous MPH que sous PLC(P < 0,0001). Ce résultat ne doit pas être interprété comme une régression à la moyenne(27), car l'affectation temporelle des participants au MPH et au PLC était aléatoire. Une réduction stochastique analogue statistiquement significative a été mesurée pour le MOD par rapport au PLC(P = 0,02 ; fig. S4) et pour le DEX par rapport au PLC(P = 0,002 ; fig. S5).Une corrélation négative significative entre la productivité sous MPH et sous PLC est apparue [pente de l'ajustement des moindres carrés ordinaires (MCO)] = -0,13, P < 0,001 sur la base de la statistique z calculée à partir des estimations de l'estimation du maximum de vraisemblance (EMV) de la corrélation des effets aléatoires estimés comme indiqué dans le tableau S6, la corrélation est égale à -0,43 ; Fig. 3B). Nous avons donc observé une inversion troublante des performances. Les participants qui se situaient au-dessus de la moyenne sous PLC ont eu tendance à tomber en dessous de la moyenne sous MPH. De même, des inversions significatives sont apparues sous MOD (corrélation de -0,55, P < 0,001 ; fig. S4 et tableau S6) et sous DEX (corrélation de -0,21, P = 0,01 ; fig. S5 et tableau S6).
D'une drogue à l'autre, une forte corrélation dans les écarts de productivité individuelle des participants par rapport aux effets moyens entre les conditions de la drogue est apparue (tableau S6). La corrélation atteignait 0,70 pour la MOD et la DEX (la pente de la ligne des MCO, proche de 45°, est hautement significative : P < 0,001 ; Fig. 3C). Bien que l'on pense que la DEX et le MPH affectent la neurotransmission de manière analogue, nous avons trouvé une forte corrélation négative entre les effets individuels sous les deux médicaments [voir fig. S6 (pente OLS = -0,29 ; P < 0,0001)].
La qualité de l'effort diminue parce que les mouvements deviennent plus aléatoires
Enfin, nous avons examiné les tentatives à un niveau de granularité plus fin. Des travaux antérieurs ont révélé que la performance d'une tentative de résolution d'une instance dans la tâche du sac à dos dépend de la qualité du premier sac à dos complet qu'un participant compose(23). Nous définissons ici la qualité comme le nombre d'éléments communs au premier sac à dos complet et au sac à dos optimal. La qualité du premier sac à dos était inférieure dans les conditions de drogues par rapport au PLC (pente = -0,176, P = 0,003 ; tableau S8). Le chevauchement moyen est significativement plus faible dans les conditions médicamenteuses que dans les conditions PLC(Fig. 3D).Le premier sac à dos complet se chevauche davantage avec la solution optimale s'il y a plus de points communs entre la solution de l'algorithme gourmand et la solution optimale, et cette corrélation augmente avec la difficulté de l'instance (Sahni-k ; tableau S7). Ceci est cohérent avec les résultats précédents selon lesquels le premier knapsack complet a tendance à être obtenu en utilisant l'algorithme gourmand(23). De toute évidence, les drogues ont tendance à rendre le premier knapsack complet plus aléatoire. Cette constatation, associée à celle de l'augmentation de l'exploration (nombre de mouvements), suggère que l'approche des participants à la résolution d'un problème difficile tel que la tâche du sac à dos devient moins systématique sous l'effet des drogues ; en d'autres termes, si les drogues augmentent la persévérance, elles semblent réduire la qualité de l'effort.
Les scores obtenus aux tâches CANTAB ne permettent pas de prédire les effets des drogues
Nous avons trouvé une corrélation significative entre les scores obtenus à seulement deux tâches CANTAB (tâche de mémoire de travail : P < 0,001 ; tâche de temps de réaction simple : P < 0,01) et la performance dans la tâche du sac à dos (la performance a été évaluée en fonction de la correction de la solution proposée ; voir les fig. S7 et S8). Cependant, il n'y a pas eu d'interaction significative avec les drogues, dans la mesure où les scores aux tâches CANTAB n'ont pas permis de prédire les effets des drogues dans la tâche du sac à dos(P > 0,10 ; exemples : fig. S9 à S12). De même, nous n'avons pas été en mesure de prédire les effets individuels des drogues dans la tâche du sac à dos à partir des effets des drogues sur les scores individuels dans les tâches CANTAB(P > 0,10 ; exemples : fig. S13 à S16).DISCUSSION
Bien que les traitements médicamenteux n'aient pas entraîné une baisse significative de la probabilité moyenne de trouver la solution aux instances du problème knapsack, ils ont entraîné une baisse globale significative de la valeur atteinte. Qu'il soit défini comme le temps passé ou le nombre de mouvements (d'objets dans/hors du sac à dos), l'effort a augmenté de manière significative en moyenne. Comme les deux aspects de l'effort ont augmenté, l'effet sur la vitesse (nombre de secondes par mouvement) est devenu ambigu.L'aspect le plus notable de nos résultats concerne toutefois l'hétérogénéité de la qualité de l'effort. La qualité de l'effort a été définie comme l'augmentation moyenne de la valeur de la knapsack par mouvement. Nous avons constaté une réduction stochastique significative de l'ampleur des écarts individuels par rapport à la qualité moyenne de l'effort dans le cadre de chaque drogue, par rapport au PLC. En d'autres termes, l'hétérogénéité de la qualité de l'effort sous l'effet des drogues a stochastiquement dominé celle sous l'effet des PLC.
En outre, une corrélation négative significative est apparue entre les écarts individuels par rapport à la qualité moyenne de l'effort pour chaque médicament et pour l'automatisation. En d'autres termes, si un individu présente une augmentation supérieure à la moyenne de la valeur de son sac à dos par mouvement dans le cadre du PLC, il a tendance à se situer en dessous de la moyenne dans le cadre du MPH, du DEX et du MOD. Inversement, si un individu a des performances inférieures à la moyenne dans le cadre du PLC, la qualité de son effort est supérieure à la moyenne dans le cadre du MPH, du DEX et du MOD.
Nous avons constaté que cette inversion de la qualité de l'effort était due au fait que les participants devenaient plus irréguliers dans leurs choix lorsqu'ils étaient sous l'emprise de drogues : Le premier sac à dos complet qu'ils ont considéré était plus aléatoire que sous PLC. Ce phénomène a affecté de manière disproportionnée les participants dont les performances étaient supérieures à la moyenne ; ceux dont les performances étaient inférieures à la moyenne sous PLC ont augmenté la qualité de leur effort simplement parce qu'ils ont dépensé plus d'effort (plus de temps).
Notre tâche était difficile sur le plan informatique et, par conséquent, les choix optimaux nécessitent une réflexion systématique. L'exploration aléatoire n'est pas efficace dans cette tâche, contrairement aux tâches probabilistes, où des stratégies telles que epsilon-greedy ou softmax peuvent être optimales(28). La qualité du choix étant secondaire dans les tâches probabilistes, on s'attend à ce que des médicaments tels que le MPH ou le MOD améliorent les performances, bien que légèrement(29-34).
Une bonne répartition des efforts est primordiale pour la tâche du sac à dos. Il a été avancé que la dopamine et la norépinéphrine, deux neuromodulateurs ciblés par les médicaments administrés dans cette étude, régulent le compromis entre la récompense et le coût de l'effort(35) et que ce compromis est régi par l'objectif global de maximisation de la valeur attendue du contrôle ; ce dernier oriente non seulement la quantité d'effort mais aussi le type d'effort choisi (appelé efficacité). Il est évident que cette théorie élucide le fonctionnement des drogues que nous avons administrées : Elles augmentent la récompense subjective tout en réduisant l'effort perçu, mais elles ont un effet néfaste sur l'efficacité.
Les drogues que nous avons administrées sont connues pour réduire les performances des participants sains dans certaines des tâches CANTAB que nous avons incluses dans notre expérience(6-9). Nous avons confirmé ces effets et les avons étendus à la tâche du sac à dos. Cependant, nous n'avons pas réussi à prédire les effets individuels des médicaments dans la tâche du sac à dos à partir des scores obtenus dans les tâches CANTAB ou des effets des médicaments dans les tâches CANTAB.
Si l'on compare les effets enregistrés sur la cognition de base (tâches CANTAB) chez les patients souffrant de trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité(TDAH)(8, 10, 11), il semble y avoir un chevauchement : Les preuves d'effets sont éparses et, si elles apparaissent, les effets sont caractérisés par une hétérogénéité considérable. Par conséquent, les données provenant de participants sains semblent être une extension de celles de la population clinique, de sorte que le TDAH n'est peut-être pas un trouble catégorique, mais plutôt un trouble dimensionnel(36, 37).
Étant donné que la tâche du sac à dos englobe les difficultés rencontrées dans la résolution de problèmes quotidiens, notre paradigme pourrait contribuer à éclairer la façon dont les médicaments tels que le MPH améliorent le fonctionnement quotidien des patients souffrant, par exemple, de TDAH. En outre, la tâche du sac à dos facilite la comparaison indispensable entre les populations cliniques et subcliniques(36). Enfin, pour les populations subcliniques, notre paradigme fournit un cadre pratique pour découvrir les médicaments véritablement intelligents, c'est-à-dire les médicaments qui non seulement augmentent l'effort mais améliorent également la qualité de l'effort.
MATÉRIEL ET MÉTHODES
Protocole expérimental
Quarante volontaires sains, hommes(n = 17) et femmes(n = 23), âgés de 18 à 35 ans (moyenne de 24,5 ans) ont été recrutés par le biais d'annonces publicitaires sur les campus. Tous les volontaires ont été sélectionnés par un clinicien au moyen d'un entretien semi-structuré et d'un examen avant de s'inscrire à l'étude. Les critères d'exclusion de l'étude comprenaient les antécédents de maladie psychiatrique ou neurologique, y compris l'épilepsie ou les traumatismes crâniens, l'utilisation antérieure de médicaments psychotropes, les antécédents de consommation importante de drogues, les problèmes cardiaques (y compris l'hypertension artérielle, définie comme une pression systolique supérieure à 140 mm/Hg et/ou une pression diastolique supérieure à 90 mm/Hg, mesurées lors de la session d'évaluation initiale), la grossesse, ou le glaucome. Un bref examen cardiaque a été effectué, et tout antécédent familial de mort subite d'un parent au premier degré pour des causes cardiaques ou inconnues avant l'âge de 50 ans a également exclu le participant. Il a été demandé aux participants de s'abstenir de consommer de l'alcool et de la caféine à partir de minuit la veille de chaque session de test.Les participants devaient assister à quatre sessions de test, chaque session étant espacée d'au moins 7 jours par rapport à la session précédente. À chaque séance, les participants recevaient soit 200 mg de MOD, soit 30 mg de MPH, soit 15 mg de DEX, soit de la cellulose microcristalline (Avicel) PLC. Tous les médicaments ont été distribués sous forme de gélules blanches identiques dans un emballage en double aveugle. Les participants ont été répartis au hasard en quatre groupes, chaque groupe recevant une séquence différente de médicaments et de PLC au cours des sessions, selon un plan en carré latin contrebalancé (voir Fig. 1B). Les séquences de randomisation ont été générées par le Centre d'essais cliniques de Melbourne (Melbourne Children's Campus).
Les participants arrivaient le matin sur le lieu de l'étude et leur pression artérielle était mesurée après au moins 5 minutes passées assis au calme. La capsule pour la session a été donnée avec un verre d'eau, et une période d'attente de 90 minutes a commencé. Les participants étaient encouragés à apporter de quoi étudier ou lire tranquillement pendant cette période. Après 90 minutes, la pression artérielle des participants a été mesurée, puis ils ont effectué les tâches cognitives et d'optimisation complexes. Une fois toutes les tâches terminées, la pression artérielle des participants a été mesurée une dernière fois, puis les participants ont été libres de partir. L'expérience a été enregistrée en tant qu'essai clinique (PECO : ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). L'approbation éthique a été obtenue de l'Université de Melbourne (HREC1749142).
La tâche du sac à dos
Le problème d'optimisation du sac à dos ("tâche du sac à dos") est une tâche d'optimisation combinatoire dans laquelle le participant se voit présenter un certain nombre d'éléments, chaque élément ayant un poids et une valeur associés. L'objectif est de trouver la combinaison d'objets qui maximise la valeur combinée des objets sélectionnés, tout en maintenant le poids combiné des objets en deçà d'une limite de poids donnée. La tâche du sac à dos fait partie de la classe des problèmes difficiles NP-temps.Les participants ont été confrontés à huit instances uniques de la tâche du sac à dos, chaque instance contenant 10 ou 12 articles différents et une limite de poids différente. La tâche a été présentée via un ordinateur portable et les participants ont cliqué sur les éléments pour les sélectionner ou les désélectionner de leur solution. La limite de poids du problème ainsi que le poids et la valeur cumulés des objets sélectionnés étaient affichés en haut de l'écran. Les participants étaient empêchés de sélectionner des éléments qui dépasseraient la limite de poids. Une limite de 4 minutes était imposée à chaque présentation du problème, et les participants pouvaient soumettre leur solution à tout moment pendant ces 4 minutes en appuyant sur la barre d'espacement. Les participants ne savaient pas si leur solution était optimale ou non, et chaque cas était présenté deux fois. Chaque sélection ou désélection d'un élément avant la soumission, ainsi que le moment de chaque choix, sont enregistrés pour une analyse ultérieure.
Les huit instances utilisées sont les mêmes que celles mentionnées dans(23). Les détails des instances, y compris les solutions, peuvent être trouvés dans cet article. Le tableau 1 énumère les instances ainsi que les mesures de difficulté utilisées ici. Les instances sont numérotées comme dans l'article.
Tâches CANTAB
Tâches de temps de réaction à choix simple et à choix multiple
Les tâches de temps de réaction évaluent la vitesse de réaction des participants à un repère visuel situé soit dans un endroit prévisible (variante simple), soit dans l'un des cinq endroits proposés (variante à cinq choix). La durée moyenne entre le moment où l'on relâche le bouton de réponse et celui où l'on touche le bouton de la cible, calculée sur l'ensemble des essais corrects, est le principal résultat d'intérêt.Les bas deCambridge
La tâche des bas de Cambridge examine la planification spatiale et, dans une moindre mesure, la mémoire de travail spatiale. Le participant doit faire correspondre un modèle séquentiel de boules tout en suivant des règles concernant le mouvement autorisé des boules dans l'espace. La difficulté de la tâche varie en fonction du nombre minimum de mouvements requis pour faire correspondre le modèle donné et va de deux à cinq mouvements. Le principal résultat qui nous intéresse est le nombre de motifs correspondant au nombre minimum de mouvements, calculé sur l'ensemble des essais corrects. L'évolution du nombre d'essais corrects en fonction de la difficulté peut également être examinée. Notez qu'à une occasion, la tâche basée sur l'application n'a pas fonctionné, ce qui fait qu'il n'y a pas de données pour cette tâche pour cette session.Mémoire de travail spatiale
La tâche de mémoire de travail spatiale est un test de la capacité du participant à retenir des informations spatiales dans la mémoire de travail. Le participant doit collecter des jetons cachés dans un ensemble de boîtes placées au hasard, où un jeton trouvé ne réapparaîtra jamais dans la même boîte. La difficulté de la tâche est accrue en augmentant le nombre de jetons et de boîtes, en commençant par 4, puis en passant par 6, 8 et 12 boîtes. La performance est le plus souvent calculée comme un "score de stratégie", c'est-à-dire le nombre de fois où la recherche du jeton a commencé à partir de la même boîte, ce qui implique l'utilisation d'une stratégie spatiale spécifique. Le nombre d'erreurs entre et au sein d'une même erreur est également souvent examiné, c'est-à-dire le nombre de fois qu'une boîte dans laquelle un jeton a déjà été trouvé est revisitée, le nombre de fois qu'un participant revisite une boîte qui s'est déjà révélée vide.Tâche de signal d'arrêt
La tâche du signal d'arrêt est un test d'inhibition de la réponse, qui permet d'estimer le temps de réaction au signal d'arrêt à l'aide de fonctions en escalier. Le participant appuie sur un bouton gauche lorsqu'une flèche indique la gauche et sur un bouton droit lorsque la flèche indique la droite, sauf lorsqu'il entend un signal sonore. Si une tonalité est entendue, le participant doit s'abstenir d'appuyer sur le bouton. La durée de la tonalité par rapport à l'indice est ajustée tout au long de l'essai, en fonction de la performance, jusqu'à ce que le participant ne puisse s'arrêter que dans environ 50 % des essais. Cette durée entre l'indice et le signal sonore est la principale mesure d'intérêt.Analyse statistique
Les tests statistiques formels des effets du médicament, à la fois au niveau de la population et, si cela est jugé approprié, au niveau individuel, sont basés sur la modélisation linéaire généralisée à effets aléatoires à l'aide de la fonction MATLAB glmfit dans la version 2022b (The MathWorks Inc., MA, USA). En l'absence d'hypothèses spécifiques, la spécification du modèle, y compris la question de savoir si les effets aléatoires (individuels) devaient être inclus et à quel niveau (par médicament), ou pour tous les traitements médicamenteux combinés, était basée sur une adhésion stricte à la sélection du modèle en utilisant les critères d'information d'Akaike et de Bayes.Le code MATLAB qui génère les statistiques et les figures, ainsi que les données sous-jacentes, se trouve dans les carnets "figures.mlx" et "SOM.mlx" du dépôt GitHub bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). Le code MATLAB permet au lecteur de comprendre exactement la nature du modèle estimé. Le code facilite également la réplication. La combinaison du code et des données permet au lecteur de reproduire tous les résultats statistiques rapportés dans l'article et ses matériaux supplémentaires, ainsi que de générer tous les tableaux et figures. Les tests de dominance stochastique des effets aléatoires individuels sous médicaments par rapport à ceux sous PLC étaient basés sur le test de rang signé de Wilcoxon de la nullité selon laquelle les tailles (carrés) des effets aléatoires individuels sont interchangeables sous les traitements.
Remerciements
Financement : Ce travail a été soutenu par la chaire R@MAP de l'université de Melbourne (pour P.B.).Contributions des auteurs : Conceptualisation : E.B., D.C., C.M. et P.B. Méthodologie : E.B., D.C., C.M. et P.B. Collecte des données : E.B. Analyse statistique : P.B., C.M. et EB. Rédaction (projet original) : P.B. Rédaction (révision et édition) : P.B., E.B., C.M. et D.C.
Intérêts concurrents : D.C. a été, au cours des trois dernières années, consultant, membre du conseil consultatif et/ou conférencier pour Takeda/Shire, Medice, Novartis et Servier et a reçu des royalties d'Oxford University Press et de Cambridge University Press. Tous les autres auteurs déclarent ne pas avoir d'intérêts concurrents.
Disponibilité des données et du matériel : Toutes les données nécessaires pour évaluer les conclusions de l'article sont présentes dans l'article et/ou dans le matériel supplémentaire. Les données et les programmes permettant de reproduire tous les résultats sont disponibles à l'adresse suivante : https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
