Quelques sels d'amphétamine

[GhostChemist]

Les sels de A suivants, pharmaceutiquement acceptables, sont connus dans la littérature :
2-hydroxyéthanesulfonate, 2-naphtalènesulfonate, 3-hydroxy-2-naphtoate, 3-phénylpropionate, acétate, adipate, alginate, aspartate, benzènesulfonate, benzoate, benzylate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, butyrate, sel de calcium de l'acide éthylènediaminetétraacétique, camphorate, camphorsulfonate, camsylate, caronate, citrate, clavulanate, cyclopentanepropionate, digluconate, sulfate de dodécyle, édétate, estolate, ezylate, éthanesulfonate, finnarate, gluceptate, glucogeptanate, gluconate, glutamate, glycérophosphate, glycolylarsanilate, hémisulfate, heptanoate, hexafluorophosphate, hexanoate, hexylrésorcinate, hydramine, bromure d'hydrogène, chlorure d'hydrogène, hydroiodure, hydroxynaphthoate, iodure, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, laurylsulfonate, malate, maléate, mandélate, mésylate, méthanesulfonate, bromure de méthyle, nitrate de méthyle, sulfate de méthyle, mucate, naphthylate, napsylate, nicotinate, nitrate, sel d'ammonium de N-méthylglucamine, oléate, oxalate, palmitate, pantothénate, pectinate, persulfate, phosphate, phosfatedylphosphate, picrate, pivalate, polygalacturonate, propionate, p-toluènesulfonate, saccharate, salicylate, stéarate, subacétate, succinate, sulfate, sulfosalicylate, suramate, tannate, tartrate, théoclate, thiocyanate, tosylate, iodure de triéthyle, undécanoate, valérate, et ainsi de suite (Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J Pharm. Sci. 66:1-19).

Dans ce travail pratique, la synthèse de 16 sels d'amphétamine a été réalisée.

Il s'agit des sels suivants :
Saccharinate, Adipate, Phosphate, Aspartate monohydraté, Malate, Citrate, Glutamate, Chlorhydrate de glutamate, Benzoate, Acétylsalicylate, Tartrate, Succinate, Propionate, Chlorure, Bromure, Acétate .

Lesparamètres physicochimiques et organoleptiques ont été déterminés pour ces sels.

Préparation d'une solution alcoolique debase libre d'amphétamine avec une concentration standard

Réactifs et matériel :

• 193 g de sulfate d'amphétamine (stocké pendant 1 an)
• 140 g de NaOH dans 600 ml d'eau (la solution doit être à température ambiante, pas chaude)
• 800+800 ml de DCM
• 200 ml d'acide sulfurique à 20
• 1000 ml d'eau distillée
• 70-100 g de sulfate de sodium anhydre
• 200 ml d'éthanol à 88%.
• Papier indicateur de pH
• Béchers
• Flacons
• Agitateur avec chauffage
• Ampoule à décanter de 2000 ml
• Entonnoir
• Papier filtre
• Dispositif de distillation
• Cylindre gradué de 250 ml

Schéma du processus Schéma 1.

Température ambiante de la solution alcaline ajoutée au sulfate d'amphétamine. Fig. 1.

Si nécessaire, de l'eau peut être ajoutée pour diluer la solution. Fig. 2

Le mélange est transféré dans une ampoule à décanter de 2000 ml. La base libre est extraite avec un minimum de trois portions de DCM (idéalement jusqu'à ce qu'aucune odeur d'amine ne subsiste dans une goutte d'extrait de DCM). Fig. 3

La solution d'amine dans le DCM est transférée dans un bécher de 2000 ml. 150 ml d'eau sont ajoutés et, tout en agitant, 50 ml d'acide sulfurique à 20 % sont progressivement ajoutés jusqu'à l'obtention d'un pH acide (ne pas utiliser d'acide concentré). Le mélange est vigoureusement agité pendant 30 minutes. Fig. 4

Le mélange est transféré dans une ampoule à décanter de 2000 ml. La couche de DCM est drainée dans un bécher de 2000 ml, 200 ml d'eau sont ajoutés et 25 ml de solution acide sont ajoutés jusqu'à atteindre un pH acide. Le mélange est vigoureusement agité pendant 30 minutes, puis transféré à nouveau dans l'ampoule à décanter de 2000 ml. La couche de DCM est à nouveau drainée dans le bécher de 2000 ml, 200 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est vigoureusement agité. Si le pH est encore acide, aucun acide supplémentaire n'est ajouté. Le mélange est agité pendant 30 minutes, puis transféré à nouveau dans l'ampoule à décanter de 2000 ml. La couche de DCM est séparée et éliminée. La couche aqueuse acide est filtrée sur papier filtre. Fig. 5

Une solution d'alcali est préparée. La solution aqueuse filtrée est mélangée avec la solution alcaline à température ambiante, et le mélange est transféré dans une ampoule à décanter et extrait avec un minimum de trois portions de DCM neuf. Fig. 6

L'extrait d'amphétamine obtenu dans le DCM est séché avec du sulfate de sodium anhydre. Fig 7

À l'étape suivante, l'extrait est soumis à une distillation à pression atmosphérique à une température de 90-110℃ jusqu'à ce que le DCM cesse de distiller. En outre, le sulfate de sodium est lavé avec plusieurs portions de DCM pour assurer l'extraction complète de l'amine. Le rendement de l'amine sous forme de base libre est de 90 g.
Pour préparer une solution de la concentration désirée, on utilise 70 g de l'amine sous forme de base libre. De l'éthanol à 88% est ajouté à l'amine de base libre en plusieurs portions pour transférer complètement l'amine du ballon au cylindre. Fig 8

Dans le cylindre, le volume est ajusté avec de l'éthanol à 200 ml et soigneusement mélangé. La solution obtenue est conservée dans un récipient en verre foncé avec un col rodé. La concentration d'amine dans la solution est de 0,33-0,34 g/ml. Fig. 9

Obtention de la saccharine sous forme acide H+

Réactifs et matériel :

• 100 g de saccharinate de sodium
• 400-500 ml d'eau
• 100 ml d'acide sulfurique 40-50 %.
• Eau pour le rinçage

Le schéma du processus d'obtention de la saccharine sous forme H+ est présenté dans le schéma 2.

Le saccharinate de sodium se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche. Fig 10

Le sel de sodium de la saccharine est complètement dissous dans l'eau, puis une solution d'acide sulfurique est ajoutée jusqu'à l'obtention d'un pH acide. Fig 11

La saccharine précipitée sous forme H+ est filtrée et séchée à l'air. Fig 12

Obtention de sels d'amphétamine

Informations sur la composition de certains sels d'amphétamine avec des références à des bases de données :

Saccharinate d'amphétamine

Phosphate d'amphétamine
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4890764.htm
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine phosphate
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.56613.html?rid=d886c5ea-1182-4a55-939f-63b31f4f7778
Phosphate d'amphétamine C9H16NO4P
Poids moléculaire : 233,20 g/mol

Adipate d'amphétamine
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001323
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.15186703.html
https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL1200387/
C15H23NO4
Poids moléculaire : 281,35
Solubilité dans l'eau 32,2 mg/mL

Aspartate d'amphétamine
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001345
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7977072.html
C22H33N3O4
Masse moyenne : 403,523
Solubilité dans l'eau 1,74 mg/mL
Numéro CAS 25333-81-7

Sel avec acide malique
(2S)-2-acide hydroxysuccinique - (2R)-2-phényl-1-propanamine (1:2)
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.44209557.html

Benzoate
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/49805693

Adderall est disponible sous forme de comprimés à libération rapide, ainsi qu'en deux versions différentes à libération prolongée. Adderall XR est un médicament dont la durée d'action est de 10 à 12 heures.

Mydayis
https://www.drugs.com/mydayis.html
https://www.drugs.com/medical-answers/mydayis-different-adderall-xr-3331573/
Principes actifs : sulfate de dextroamphétamine et sulfate d'amphétamine, saccharate de dextroamphétamine et aspartate d'amphétamine monohydraté
Principes inactifs : Capsules de gélatine dure, éthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, copolymère d'acide méthacrylique, acrylate de méthyle, méthacrylate de méthyle, opadry beige, sphères de sucre, talc et citrate de triéthyle. Les gélules de gélatine contiennent de la gélatine, du dioxyde de titane, de l'oxyde de fer jaune et des encres comestibles. Les gélules de 12,5 mg et 25 mg contiennent également du FD&C Blue #2.
La gélule de 37,5 mg contient également de l'oxyde de fer rouge. La gélule de 50 mg contient également du D&C Red #28, du D&C Red #33 et du FD&C Blue #1.
Mydayis contient des ingrédients actifs similaires à ceux d'Adderall XR mais est formulé pour durer jusqu'à 16 heures pour le traitement du TDAH. Adderall XR dure jusqu'à 12 heures et est administré une fois par jour. Les gélules d'Adderall XR peuvent être utilisées chez les patients âgés de 6 ans et plus, tandis que les gélules de Mydayis sont utilisées chez les patients âgés de 13 ans et plus. Adderall XR est désormais disponible en version générique.

Schémas communs pour les procédés d'obtention des sels d'amphétamine

La production de saccharinate, d'adipate, de monophosphate et de monohydrate d'aspartate s'effectue selon le schéma 3.

La production de malate, de citrate, de glutamate et de chlorhydrate de glutamate s'effectue selon le schéma 4.

La production de benzoate, d'acétylsalicylate et de tartrate s'effectue selon le schéma 5.

La production de succinate, de propionate, de chlorhydrate et d'hydrobromure s'effectue selon le schéma 6.

La production d'acétate s'effectue selon le schéma 7.

Les calculs de la quantité d'acides et du rendement théorique des sels sont fournis dans le tableau 1.

Tableau 1. La quantité d'acides (1-12) par 15 ml de solution d'amine dans l'éthanol et (13-14) par 10 ml contenant environ 5 et 3,4 g de base libre, respectivement.

Le sel d'amphétamine avec l'acide correspondant	Quantité d'acide, g	Quantité desel (théorie), g	Solvant
Saccharinate	6.8	11.7	EtOH
Adipate	5.4	10.4	EtOH
Monophosphate	4.36 g (85%)	8.6	EtOH
Aspartate monohydraté	2.5	7.7	EtOH
Malate	2.5	7.4	EtOH
Citrate	2.6	7.3	EtOH
Glutamate et chlorhydrate de glutamate	2,7 +1 ml 14% HCl	8,3 (HCl)	EtOH
Benzoate	4.6	9.5	Bnzène, EtOH, DCM
Acétylsalicylate	6.7	11.6	EtOH
Tartrate	2.8	7.7	EtOH+T℃
Succinate	2.2	7.1	EtOH
Propionate	2.7	7.7	-
Chlorhydrate	1	4.3	Н2О
Hydrobromure	2.1	5.4	Н2О
Acétate (11 ml)	1.6	5	-

L'aspect des acides est présenté dans les photos suivantes.

Acide adipique. Fig 13

Acide orthophosphorique. Fig. 14

Acide acétylsalicylique. Fig. 15

Acide aspartique. Fig. 16

Acide benzoïque. Fig. 17

Acide citrique. Fig. 18

Acide glutamique. Fig. 19

Acide bromhydrique. Fig. 20

Acide malique (acide de pomme). Fig. 21

Acide propionique. Fig 22

Acide succinique. Fig. 23

Acide tartrique. Fig. 24

Les sels 12 à 15 sont obtenus en ajoutant goutte à goutte l'acide correspondant à une solution de base libre dans l'éthanol jusqu'à obtention d'une réaction légèrement acide (chlorure, bromure) et, dans le cas du propionate et de l'acétate, jusqu'à l'obtention d'un pH neutre. Fig 25

Le processus d'obtention des sels (1-11) est le même dans tous les cas. Il consiste à placer une partie de l'acide dans un ballon muni d'un agitateur, puis à ajouter 30 ml d'éthanol à 88 %. Fig 26

Ensuite, 15 ml de la solution d'amine sont ajoutés et, sous agitation, le mélange est chauffé à 100°C sous un condenseur à reflux jusqu'à l'obtention d'une solution homogène. Le pH de la solution doit être neutre ou légèrement acide, sans odeur d'amine libre. Fig 27

Si nécessaire, la solution est filtrée puis évaporée jusqu'à cristallisation à une température ne dépassant pas 100°C. Si la solution cristallise mal, on peut ajouter un petit excès de l'acide correspondant. Fig 28

Les cristaux sont lavés avec 30-40 ml d'un des solvants mentionnés (acétate d'éthyle, éther diéthylique, éther de pétrole, benzène, toluène) ou leur mélange avec un petit volume (5-15 ml) d'acétone. Fig. 29

Le sel précipité est filtré ou le solvant est décanté. Fig 30

Les sels sont séchés à l'air ou dans un dessiccateur sur de l'alcali pendant au moins 24 heures. Les rendements des sels sont presque quantitatifs, avec une différence de 3-4% par rapport au rendement théorique.
L'aspect des sels obtenus est illustré dans les photos suivantes.

Acétylsalicylate après séchage dans un dessiccateur pendant 48 heures. Fig 31

Le sel avec l'acide adipique. Fig 32

Le sel avec l'acide aspartique. Fig. 33

Lebenzoate. Fig 34

Citrate après séchage dans un dessiccateur pendant 6 jours. Fig 35

Chlorhydrate après séchage dans un dessiccateur pendant 24 heures. Fig 36

Hydrobromure après séchage dans un dessiccateur pendant 24 heures. Fig 37

Glutamate après séchage dans un dessiccateur pendant 2 jours. Fig 38

Chlorhydrate de glutamate. Fig 39

Malate après séchage pendant 4 jours. Fig 40

Monophosphate. Fig 41

Propionate après séchage dans un dessiccateur pendant 4 jours. Fig 42

Le sel de saccharinate d 'amphétamineaprès séchage pendant 7 jours. Fig43

Succinate après séchage pendant 24 heures. Fig 44

Tartrate. Fig . 45

Acétate après 4 jours de séchage. Fig 46

L'aspect et les propriétés organoleptiques (goût) des sels obtenus sont présentés dans le tableau 2.

Sels d'amphétamine des acides correspondants	Propriétés physiques	Évaluation organoleptique (goût)
1. Saccharinate	Sirop ou cristaux très hygroscopiques, de consistance caramélisée même après séchage en dessiccateur, de teinte jaunâtre.	Sucré
2. Adipate	Cristaux, non hygroscopiques, de couleur blanche, ne doivent pas s'oxyder au stockage	Amer
3. Monophosphate	Cristaux de couleur jaunâtre, hygroscopiques et susceptibles de s'oxyder dans l'air	Aigre, amer
4. Aspartate monohydraté	Poudre cristalline non hygroscopique de couleur crème	Aigre, amer
5. Malate (acide de pomme)	La poudre, après séchage dans le dessiccateur, est de couleur crème et a tendance à être hygroscopique.	Agréablement aigre
6. Citrate	Sirop hygroscopique même après séchage, de couleur jaune	Aigre, avec une légère odeur d'éther sucré
7. Glutamate (I) et chlorhydrate de glutamate (II)	Sirop, après séchage dans le dessiccateur, devient une poudre de couleur crème. (I) Cristaux (II)	Agréablement amer avec une légère sensation d'engourdissement. Chlorhydrate - Acide avec un goût de viande.
8. Benzoate	Sirop ou masse hygroscopique de couleur ambre. Après séchage, cristaux collants	Amer, piquant
9. Acétylsalicylate	Sirop de couleur ambrée	Il estpossible que le sel soit un mélange de salicylate et d'acétate d'amphétamine. Goût : aigre, amer, piquant, avec de légères propriétés anesthésiques. Odeur : acétate d'éthyle
10. Tartrate	Cristaux de couleur blanche ou crème	Aigre
11. Succinate	Poudre cristalline de couleur crème	Aigre, amer
12. Propionate	Sirop de couleur ambre	Amertume très légère, "rafraîchissante".
13. Chlorhydrate	Poudre cristalline blanche. Après séchage dans le dessiccateur	Amer
14. Hydrobromure	Sirop, cristaux hygroscopiques. Après séchage dans le dessiccateur, il devient une masse hygroscopique.	Légèrement amer et non désagréable.
15. Acétate	Cristallin, peu apte au séchage	Légèrement acide

Tableau 3. Conversion de la quantité de sels correspondant aux acides pour une dose standard de 50-200 mg de sulfate d'amphétamine, qui contient 0,0367-0,1468 g de base libre d'amphétamine.

L'acide libre correspondant au sel d'amphétamine	Conversion à la dose standard de sulfate d'amphétamine correspondant à 50-200 mg.
Saccharinate	86-345.7
Adipate	76.4-305.5
Monophosphate	63.3-253.2
Aspartate monohydraté	57.2-228.8
Malate	54.9-219.6
Citrate	54.1-216.3
Glutamate (I) et chlorhydrate de glutamate (II)	56,7-226,7 (I) 61,6-246,5 (II)
Benzoate	69.9-279.4
Acétylsalicylate	85.6-342.4
Tartrate	57.1-228.3
Succinate	52.7-210.9
Propionate	56.8-227.2
Chlorhydrate	46.6-186.4
Hydrobromure	58.7-234.7

Tableau 4. Dosages d'acides libres ou de leurs sels à usage alimentaire

Acide libre ou son sel de sodium	Dosage	Informations complémentaires
Saccharinate	1 kg au lieu de 200 kg de sucre. Mélange de cyclamate et de saccharine 10:1	La dose journalière admissible est de 5 mg par 1 kg de poids corporel.
Adipates	Jusqu'à 10 g/kg de produit
Phosphates	Jusqu'à20 g/kg de produit
Aspartates	3-6 g d'acide par jour	L'aspartate agit comme un transporteur d'ions (tels que le magnésium et le potassium dans le médicament Asparkam) à travers les membranes cellulaires....
Malate	Jusqu'à 20 g/kg de produit
Citrate ou acide citrique	Jusqu'à20 g/kg de produit
Glutamate de sodium ou acide glutamique	Pour l'acide, 120 mg/kg de poids corporel par jour. Jusqu'à 10 g/kg de produit	L'acide est utilisé dans les produits pharmaceutiques pour traiter certains troubles mentaux et nerveux, ainsi que pour réguler le métabolisme des protéines.
Benzoate	Pour l'acide, 5 mg/kg de poids corporel par jour. Jusqu'à 2 g/kg de produit	Conservateur A une activité antimicrobienne.
Acétylsalicylate	Jusqu'à4 g par jour	Analgésique
Tartrate	30 mg/kg de poids corporel par jour. Jusqu'à 5 g/kg de produits	acidifiant
Succinate	3-6 g/kg de produit	acidifier En pharmacie - un médicament anti-stress
Acide propionique et propionate de sodium	Jusqu'à 3 g/kg de produit	Conservateur

Conclusions

• Les meilleurs sels cristallins sans dessiccation sont l'adipate, l'aspartate, le chlorhydrate de glutamate, le monophosphate et le tartrate. Ces sels d'amphétamine ont été lavés du solvant et séchés à l'air après la synthèse. Ces sels n'ont pas de propriétés hygroscopiques.
• Les sels de perspective ayant une bonne structure après séchage dans un dessiccateur sont le chlorhydrate, le bromhydrate, le glutamate, le malate, le succinate, le benzoate et l' acétate. Le malate possède de bonnes propriétés de stabilité pour le stockage sous forme de poudre, mais il a des propriétés hygroscopiques.
• Le sel d'amphétamine avec la saccharine a une forme de caramel intéressante et un goût sucré.
• Tous les sels sont très solubles dans l'eau et les alcools. Non soluble dans le diéthyléther, le benzol, le toluol, l'éther de pétrole, l'acétone sec et froid.

 

[lemon]

C'est quelque chose de tellement rare et précieux, merci pour l'effort !

 

[HIGGS BOSSON]

Très bon travail

 

[hacke8]

J'espère que le forum BB deviendra de plus en plus merveilleux.

 

[Mo0odi]

Merci pour tous ces efforts

 

[bigbadbear]

Merci beaucoup pour tous ces efforts et ce travail acharné.

 

[Melv99]

Si vous ajoutez environ la moitié de la quantité par mole d'acide L-Malique à la DL-Amphétamine FB dans une NP puis ajoutez du DH20. La couche aqueuse ne contiendrait-elle pas principalement du D-Amp Malate, la L restant principalement dans la NP ?

Enfin ! Merci beaucoup ! Article très intéressant. Enfin quelqu'un a fait le travail et a répondu aux questions que nous nous posions tous. Bon travail

 

[GhostChemist]

Au sujet de l'acide malique et de ses isomères, nous ne disposons pas encore d'informations expérimentales.
Peut être plus tard

 

[Pororo]

Vous avez fait un excellent travail, merci beaucoup.

mais vous avez oublié de mentionner un sel important - le lactate. Il pourrait être utile que de tels dérivés de la classe amph soient utilisés pour les liquides de vape.

les lactates de la classe amph sont des liquides ioniques (sel sous forme liquide).

 

[GhostChemist]

Intéressant, nous travaillons aussi dans le domaine des liquides de vapotage.

 

[Pororo]

Quelle est la meilleure méthode de séchage pour ces sels ioniques liquides ?
Je ne sais pas si j'ai besoin d'une traduction en français, mais j'ai besoin d'une traduction en anglais, en français et en allemand.

 

[Papasandalus]

Bon travail, seriez-vous en mesure de poster des photos de ces sels sous lumière UV ?

 

[Mo0odi]

Pourquoi la fenéthylline n'a-t-elle pas été mentionnée ? Il s'agit d'une combinaison d'amphétamine et de théophylline.

 

[G.Patton]

Bonjour, il y a un sujet séparé sur la fénéthylline (Captagon).