1-Pentyl-3-(trifluoroacétyl)indole.
1. Une suspension refroidie (0 *C) de NaH (dispersion à 60 % dans de l'huile minérale, 68 g) dans du DMF (1 000 ml) a été traitée avec une solution d'indole (100 g) dans du DMF (200 ml).
2. Chauffer à rt et agiter pendant 10 minutes.
3. Le mélange a été refroidi à 0*C, traité lentement avec le 1-bromopentane approprié (135 g), chauffé à rt et agité pendant 1 h.
4. La solution a été refroidie à 0°C, traitée avec du (CF3CO)2O (300 ml), portée à température ambiante et agitée pendant 1 heure.
5. Le mélange a été versé sur de l'eau glacée (6000 ml) et agité vigoureusement.
6. Le mélange a été filtré et le précipité a été séché pour donner le produit brut sous forme de solide rouge, qui a été utilisé dans l'étape suivante sans purification, pour un rendement de 100 %.
Acide 1-pentylindole-3-carboxylique.
1. A une solution à reflux de KOH (66 g) dans MeOH (120 ml), on a ajouté, par portions, une solution du 1-pentyl-3-trifluoroacétylindole brut approprié (100 g) dans le toluène (300 ml).
2. Après chauffage à reflux pendant 2 h, le mélange est refroidi à la température ambiante et H2O (1000 ml) est ajouté.
3. Les couches ont été séparées et la couche organique a été extraite avec du NaOH 1M (350 ml) aq.
4. Les phases aqueuses combinées ont été acidifiées à pH 1 avec HCl 10M aq., extraites avec Et2O (3x500 ml), et séchées (MgSO4), et le solvant a été éliminé sous pression réduite.
5. Le solide brut a été recristallisé à partir de i-PrOH pour donner l'acide 1-pentylindole-3-carboxylique approprié de 37 g sous forme de cristaux incolores.
AB-PICA ((S)-N-(1-Amino-3-méthyl-1-oxobutan-2-yl)-1-pentyl-1H-indole-3-carboxamide).
1. Une solution d'acide 1-pentylindole-3-carboxylique (100 g) dans du DMF (1 000 ml) a été traitée avec de l'EDC (83 g), du HOBt (59 g), de la DIPEA (190 g), du L-valinamide (100 g) et a été agitée pendant 24 heures.
2. Le mélange a été divisé entre H2O (2000 ml) et EtOAc (1000 ml), les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec EtOAc (2x500 ml).
3. Les phases organiques combinées ont été séchées (MgSO4) et le solvant a été évaporé sous pression réduite.
4. Les produits bruts ont été purifiés par recristallisation pour obtenir 116 g (81%) d'un solide blanc.
1. Une suspension refroidie (0 *C) de NaH (dispersion à 60 % dans de l'huile minérale, 68 g) dans du DMF (1 000 ml) a été traitée avec une solution d'indole (100 g) dans du DMF (200 ml).
2. Chauffer à rt et agiter pendant 10 minutes.
3. Le mélange a été refroidi à 0*C, traité lentement avec le 1-bromopentane approprié (135 g), chauffé à rt et agité pendant 1 h.
4. La solution a été refroidie à 0°C, traitée avec du (CF3CO)2O (300 ml), portée à température ambiante et agitée pendant 1 heure.
5. Le mélange a été versé sur de l'eau glacée (6000 ml) et agité vigoureusement.
6. Le mélange a été filtré et le précipité a été séché pour donner le produit brut sous forme de solide rouge, qui a été utilisé dans l'étape suivante sans purification, pour un rendement de 100 %.
Acide 1-pentylindole-3-carboxylique.
1. A une solution à reflux de KOH (66 g) dans MeOH (120 ml), on a ajouté, par portions, une solution du 1-pentyl-3-trifluoroacétylindole brut approprié (100 g) dans le toluène (300 ml).
2. Après chauffage à reflux pendant 2 h, le mélange est refroidi à la température ambiante et H2O (1000 ml) est ajouté.
3. Les couches ont été séparées et la couche organique a été extraite avec du NaOH 1M (350 ml) aq.
4. Les phases aqueuses combinées ont été acidifiées à pH 1 avec HCl 10M aq., extraites avec Et2O (3x500 ml), et séchées (MgSO4), et le solvant a été éliminé sous pression réduite.
5. Le solide brut a été recristallisé à partir de i-PrOH pour donner l'acide 1-pentylindole-3-carboxylique approprié de 37 g sous forme de cristaux incolores.
AB-PICA ((S)-N-(1-Amino-3-méthyl-1-oxobutan-2-yl)-1-pentyl-1H-indole-3-carboxamide).
1. Une solution d'acide 1-pentylindole-3-carboxylique (100 g) dans du DMF (1 000 ml) a été traitée avec de l'EDC (83 g), du HOBt (59 g), de la DIPEA (190 g), du L-valinamide (100 g) et a été agitée pendant 24 heures.
2. Le mélange a été divisé entre H2O (2000 ml) et EtOAc (1000 ml), les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec EtOAc (2x500 ml).
3. Les phases organiques combinées ont été séchées (MgSO4) et le solvant a été évaporé sous pression réduite.
4. Les produits bruts ont été purifiés par recristallisation pour obtenir 116 g (81%) d'un solide blanc.
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