Synthèse du Clonazolam (installation de laboratoire nécessaire)
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ÉDITÉ EN RAISON D'UNE FAUSSE INFORMATION DANS LE MESSAGE ORIGINAL :
Voici un brevet pour la production de composés similaires. Bien qu'il ne s'agisse pas exactement d'une description de la synthèse du clonazelam, il permet d'illustrer la complexité de la réaction : https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en
Il faut les précurseurs 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzophénone et le borohydrure de sodium pour commencer, puis c'est une synthèse vraiment longue et complexe à partir de là. Ce n'est pas vraiment un produit clandestin.
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Voici un brevet pour la production de composés similaires. Bien qu'il ne s'agisse pas exactement d'une description de la synthèse du clonazelam, il permet d'illustrer la complexité de la réaction : https://patents.google.com/patent/EP0072029B1/en
Il faut les précurseurs 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzophénone et le borohydrure de sodium pour commencer, puis c'est une synthèse vraiment longue et complexe à partir de là. Ce n'est pas vraiment un produit clandestin.
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- A une solution de 124,8 g de 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzophénone dans 1,1 l d'éthanol est ajoutée une solution de 18,5 g de borohydrure de sodium dans 125 ml d'eau à 20-25° en 20 minutes au goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures supplémentaires. Ensuite, 250 ml de méthanol sont ajoutés et le mélange est chauffé à ébullition sous reflux pendant 15 minutes. Après évaporation du solvant organique, le résidu est dilué avec de l'eau, puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les solutions d'acétate d'éthyle sont lavées, séchées, concentrées à 100 ml dans le vide et mélangées à 300 ml d'éther de pétrole. On obtient le 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzhydrol cristallin dont le point de fusion est de 97-99°.
- b) 100 g de 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzhydrol, 45,6 g d'acide 3-mercaptopropionique et 200 ml d'acide chlorhydrique 6N sont agités ensemble à 100 ° pendant 1,5 heure. Après refroidissement du mélange réactionnel, les cristaux précipités sont filtrés et lavés avec de l'acide chlorhydrique 6N. On obtient le chlorhydrate d'acide 3 - [(2-Amino-5-chlorophényl) (2-fluorophényl) méthylthio] propionique dont le point de fusion est de 139-141°.
- c) 140 g de chlorhydrate d'acide 3-[2-amino-5-chlorophényl] (2-fluorophényl) méthylthio] propionique sont mis en suspension dans 1,4 l de chlorure de méthylène. La suspension est refroidie à 0°. A cette température, 104 ml de triéthylamine sont d'abord ajoutés, puis une solution de 37,1 ml de chloroformate d'éthyle dans 150 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte en l'espace de 45 minutes. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est filtré. Le filtrat est lavé plusieurs fois avec de l'acide sulfurique dilué puis avec de l'eau, séché et évaporé. Le résidu est dissous dans du toluène chaud et la fraction insoluble est filtrée. Le filtrat est fortement concentré et de l'éther de pétrole est ajouté. La 8-chloro-6- (2-fluorophényl) -1,3,4,6-tétrahydro-2H-5,1-benzothiazocine-2-one cristallise à partir du point de fusion 222°.
- d) 65 g de 8-chloro-6- (2-fluorophényl) -1,3,4,6-tétrahydro-2H-5,1-benzothiazocin-2-one sont dissous dans 1,95 l de chloroforme. Une solution de 83,2 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 520 ml de chloroforme est ajoutée goutte à goutte en refroidissant pendant 40 minutes. La température est maintenue entre 20 et 22°. Le mélange est agité pendant 90 minutes supplémentaires à température ambiante, puis la solution de réaction est filtrée à travers 800 g d'oxyde d'aluminium (niveau d'activité I). La substance éluée avec 2 l de chloroforme est recristallisée à partir de méthanol / toluène. On obtient le 8-chloro-6- (2-fluorophényl) -1,3,4,6-tétrahydro-2-oxo-2H-5,1-benzothiazocine-5,5-dioxyde dont le point de fusion est d'environ 265 ° (décomposition). .
- e) 67,0 g de 8-chloro-6- (2-fluorophényl) -1,3,4,6-tétrahydro-2-oxo-2H-5,1-benzothiazocine-5,5-dioxyde sont mélangés dans un mélange de 670 ml de tétrachlorure de carbone, 670 ml de t-butanol et 31,5 ml d'eau en suspension. La suspension est préchauffée à 35°. Puis quatre portions de 51,5 g de t-butoxyde de potassium sont rapidement ajoutées tout en refroidissant (la température de réaction est de 45-50°). Le mélange est agité pendant 35 minutes supplémentaires, au cours desquelles la température descend à environ 35°. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace et extrait avec du chlorure de méthylène. La phase organique est évaporée et le résidu est agité avec de l'éther. Le produit cristallin est filtré. On obtient la 7-chloro-5- (2-fluorophényl) -1,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-one dont le point de fusion est de 214-215 °.
- f) 20,2 g de 7-chloro-5- (2-fluorophényl) -1,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-one sont dissous dans 110 ml de triamide hexaméthylphosphorique et mélangés à 13,8 g de 2,4-bis - (4-méthoxyphényl) -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfure. Le mélange est chauffé à 100 ° pendant 1 heure, refroidi à température ambiante et le mélange réactionnel est versé dans 2,2 l d'eau. Il est extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont lavés avec de l'eau, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium saturée. Les solutions d'acétate d'éthyle sont évaporées et le résidu est chromatographié sur 400 g de gel de silice. L'élution avec du toluène et du toluène/chloroforme (19 : 1) et la recristallisation de la substance obtenue à partir de l'éther diisopropylique donnent la 7-chloro-5- (2-fluorophényl) -1,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-thione de point de fusion 179-181 °.
- g) 3,9 g de 7-chloro-5- (2-fluorophényl) -1,3-dihydro-2H-1-benzazépine-2-thione et 4,5 g d'hydrazide d'acide acétique sont placés dans 60 ml de n-butanol pendant 16 heures à Reflux chauffé jusqu'à ébullition. La solution est ensuite évaporée dans le vide et le résidu est réparti entre le chloroforme et l'eau. La solution de chloroforme est évaporée. Le résidu est chromatographié sur 250 g de gel de silice. Pour éliminer les impuretés, éluer avec un mélange toluène / acétate d'éthyle, avec de l'acétate d'éthyle et avec de l'acétate d'éthyle / éthanol (99 : 1 et 95 : 5). La 8-chloro-6- (2-fluorophényl) -1-méthyl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazépine brute est éluée avec un mélange acétate d'éthyle / éthanol (9 : 1 et 8 : 2). Après recristallisation à partir d'isopropanol, le produit a un point de fusion de 224-226 °."
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