Le LSZ est l'un des médicaments de synthèse à base de lysergamide avec un groupe amide substitué. Les propriétés stéréoisomériques de la diméthylazétidine affectent la puissance du LSZ, l'isomère trans(S,S) étant le plus puissant.
La synthèse stéréosélective de la diméthylazétidine nécessite des molécules médiatrices de la réaction chirale et un catalyseur métallique précieux. Je me contenterai donc de décrire la synthèse de la forme trans (R+S) de la diméthylazétidine.
Synthèse de la trans-diméthylazétidine.
Partie 1, 4-aminopentan-2-ol (mélange cis-trans)
1, Reflux de la solution de 10 g de 3,5-diméthylisoxazole dans 250ml de 1-pentanol. Ajouter 24 g de morceaux de sodium métal pendant 6 heures.
2, Ajouter 150ml d'eau et séparer la couche organique. La phase aqueuse est extraite avec 4*15ml de chloroforme pour éliminer l'alcool et les produits restants.
3. La couche de chloroforme combinée est distillée et le résidu est ajouté à la couche alcoolique séparée. Le produit est extrait de l'alcool avec 75 ml d'acide chlorhydrique 6 N et lavé deux fois avec des portions de 10 ml d'éther.
4. La solution acide est rendue fortement alcaline avec des pastilles de KOH et extraite avec 10*10 ml de chloroforme.
5. Le chloroforme combiné est distillé et la fraction à 72-75'C à 20~25mmHg est recueillie avec un rendement de 40%.
Partie 2, 4-(p-toluènesulfonamido)-2-pentyl p-toluènesulfonate. et sa semi-résolution.
1. 18,5 g de chlorure de p-toluènesulfonyle sont ajoutés à une solution glacée de 4-aminopentan-2-ol dans 100 ml de pyridine sèche et la solution est conservée à -15'C pendant 4 jours.
Le mélange est versé sur 400 g de glace et l'huile rouge séparée est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué. L'huile est dissoute dans le chloroforme et séchée au NaSO4 avec traitement au charbon actif.
3. Après filtration, l'addition d'éther de pétrole donne une huile beige de ditosylate qui se solidifie lentement. Rendement d'environ 63%.
Résolution
1, 140 g du produit ci-dessus sont dissous dans 300 ml de méthanol chaud et réfrigérés à -20'C pendant 20 heures. Le cristal précipité est la forme cis du produit.
2. La forme trans du produit n'est pas obtenue sous forme pure, mais sous forme de matériau enrichi à partir de la liqueur mère. Vous pouvez répéter la procédure de cristallisation et obtenir un isomère trans plus enrichi.
Partie 3, trans-2,4-diméthyl-p-toluènesulfonazétide.
1. A une solution à reflux de 2,5 g d'éthoxyde de sodium dans 500 ml d'éthanol, on ajoute pendant 40 heures une solution de 11,5 g de trans-4-(p-toluènesulfonamido)-2-pentyl p-toluènesulfonate dans 300 ml d'éthanol.
La solution est chauffée pendant 10 heures supplémentaires et concentrée jusqu'à un volume de 200 ml. La solution chaude est versée sur 600 g de glace pour précipiter le produit. Rendement 75%
Partie 4, trans-2,4-diméthylazétide.
1. A une solution à reflux de 10,4 g de trans-2,4-diméthyl-p-toluènesulfonazétide dans 300 ml de 1-pentanol, 23 g de sodium métal ont été ajoutés pendant 6 heures.
Ensuite, 150 ml d'eau ont été ajoutés à la solution refroidie et la couche aqueuse a été distillée par fraction. Le distillat à 100'C est recueilli et ajouté à la phase alcoolique.
3. L'amine est extraite avec de l'acide chlorhydrique, lavée avec de l'éther, rendue fortement basique et distillée par fraction. Des granulés de KOH sont ajoutés aux 20 premiers ml de distillat et l'huile résultante est redistillée pour obtenir le produit (bp 84~86). Le rendement est d'environ 89%.
L'amine obtenue est instable et hygroscopique. Il est conseillé de la stocker sous forme de sel d'acide chlorhydrique ou acétique.
Synthèse du LSZ - d'après l'article original.
Toutes les procédures doivent être effectuées sous lumière rouge ou dans l'obscurité.
1, 220 mg d'acide lysergique monohydraté, 426 mg de PyBOP et 109 mg de 2,4-diméthylazétide sont suspendus dans 20 ml de DCM. 193 mg de diisopropyléthylamine sont ajoutés et agités pendant 3 heures.
2. Le mélange est éteint par l'addition de 20 ml de solution d'hydroxyde d'amminium 7,5 M. La couche de DCM est séparée et la couche d'eau est ajoutée. La couche de DCM est séparée et la couche aqueuse est extraite avec 10 ml de DCM.
3. La couche organique combinée est lavée avec 2*30 ml d'eau, 15 ml de saumure et séchée avec MgSO4.
4. La solution filtrée est séchée sous vide pour former le produit. Il peut être purifié par chromatographie sur colonne sous atmosphère N2.
Les lysergamides sous forme de base libre sont instables et très sensibles à la lumière. Il est conseillé de les conserver sous forme de sel de tartrate ou de maléate/fumarate.
La synthèse stéréosélective de la diméthylazétidine nécessite des molécules médiatrices de la réaction chirale et un catalyseur métallique précieux. Je me contenterai donc de décrire la synthèse de la forme trans (R+S) de la diméthylazétidine.
Synthèse de la trans-diméthylazétidine.
Partie 1, 4-aminopentan-2-ol (mélange cis-trans)
1, Reflux de la solution de 10 g de 3,5-diméthylisoxazole dans 250ml de 1-pentanol. Ajouter 24 g de morceaux de sodium métal pendant 6 heures.
2, Ajouter 150ml d'eau et séparer la couche organique. La phase aqueuse est extraite avec 4*15ml de chloroforme pour éliminer l'alcool et les produits restants.
3. La couche de chloroforme combinée est distillée et le résidu est ajouté à la couche alcoolique séparée. Le produit est extrait de l'alcool avec 75 ml d'acide chlorhydrique 6 N et lavé deux fois avec des portions de 10 ml d'éther.
4. La solution acide est rendue fortement alcaline avec des pastilles de KOH et extraite avec 10*10 ml de chloroforme.
5. Le chloroforme combiné est distillé et la fraction à 72-75'C à 20~25mmHg est recueillie avec un rendement de 40%.
Partie 2, 4-(p-toluènesulfonamido)-2-pentyl p-toluènesulfonate. et sa semi-résolution.
1. 18,5 g de chlorure de p-toluènesulfonyle sont ajoutés à une solution glacée de 4-aminopentan-2-ol dans 100 ml de pyridine sèche et la solution est conservée à -15'C pendant 4 jours.
Le mélange est versé sur 400 g de glace et l'huile rouge séparée est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué. L'huile est dissoute dans le chloroforme et séchée au NaSO4 avec traitement au charbon actif.
3. Après filtration, l'addition d'éther de pétrole donne une huile beige de ditosylate qui se solidifie lentement. Rendement d'environ 63%.
Résolution
1, 140 g du produit ci-dessus sont dissous dans 300 ml de méthanol chaud et réfrigérés à -20'C pendant 20 heures. Le cristal précipité est la forme cis du produit.
2. La forme trans du produit n'est pas obtenue sous forme pure, mais sous forme de matériau enrichi à partir de la liqueur mère. Vous pouvez répéter la procédure de cristallisation et obtenir un isomère trans plus enrichi.
Partie 3, trans-2,4-diméthyl-p-toluènesulfonazétide.
1. A une solution à reflux de 2,5 g d'éthoxyde de sodium dans 500 ml d'éthanol, on ajoute pendant 40 heures une solution de 11,5 g de trans-4-(p-toluènesulfonamido)-2-pentyl p-toluènesulfonate dans 300 ml d'éthanol.
La solution est chauffée pendant 10 heures supplémentaires et concentrée jusqu'à un volume de 200 ml. La solution chaude est versée sur 600 g de glace pour précipiter le produit. Rendement 75%
Partie 4, trans-2,4-diméthylazétide.
1. A une solution à reflux de 10,4 g de trans-2,4-diméthyl-p-toluènesulfonazétide dans 300 ml de 1-pentanol, 23 g de sodium métal ont été ajoutés pendant 6 heures.
Ensuite, 150 ml d'eau ont été ajoutés à la solution refroidie et la couche aqueuse a été distillée par fraction. Le distillat à 100'C est recueilli et ajouté à la phase alcoolique.
3. L'amine est extraite avec de l'acide chlorhydrique, lavée avec de l'éther, rendue fortement basique et distillée par fraction. Des granulés de KOH sont ajoutés aux 20 premiers ml de distillat et l'huile résultante est redistillée pour obtenir le produit (bp 84~86). Le rendement est d'environ 89%.
L'amine obtenue est instable et hygroscopique. Il est conseillé de la stocker sous forme de sel d'acide chlorhydrique ou acétique.
Synthèse du LSZ - d'après l'article original.
Toutes les procédures doivent être effectuées sous lumière rouge ou dans l'obscurité.
1, 220 mg d'acide lysergique monohydraté, 426 mg de PyBOP et 109 mg de 2,4-diméthylazétide sont suspendus dans 20 ml de DCM. 193 mg de diisopropyléthylamine sont ajoutés et agités pendant 3 heures.
2. Le mélange est éteint par l'addition de 20 ml de solution d'hydroxyde d'amminium 7,5 M. La couche de DCM est séparée et la couche d'eau est ajoutée. La couche de DCM est séparée et la couche aqueuse est extraite avec 10 ml de DCM.
3. La couche organique combinée est lavée avec 2*30 ml d'eau, 15 ml de saumure et séchée avec MgSO4.
4. La solution filtrée est séchée sous vide pour former le produit. Il peut être purifié par chromatographie sur colonne sous atmosphère N2.
Les lysergamides sous forme de base libre sont instables et très sensibles à la lumière. Il est conseillé de les conserver sous forme de sel de tartrate ou de maléate/fumarate.