Le fentanyl "sûr

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
240
Reaction score
270
Points
63
O1zTxQXoMb


Les analgésiques d'aujourd'hui peuvent traiter pratiquement tous les types de douleur, de la banale dent douloureuse aux sensations atroces qui accompagnent le cancer. Aujourd'hui, la question n'est pas tant de savoir comment se débarrasser de la douleur que de savoir combien le patient et le prescripteur sont prêts à payer pour cela. Plus le médicament est puissant, plus les effets secondaires sont dangereux.

Je vous expliquerai comment les pharmacologues envisagent de mettre fin à la crise des opioïdes en "apprivoisant" les analgésiques dangereux, et s'il est possible de se débarrasser de la douleur sans utiliser de médicaments.

Pourquoi avons-nous besoin de nouveaux analgésiques ?
Pour la plupart des gens, la connaissance directe des analgésiques se limite aux médicaments en vente libre, tels que les comprimés contre les maux de tête. Tout le monde ne choisit pas ces médicaments avec soin : il nous arrive d'emprunter des analgésiques à des connaissances ou de demander à la pharmacie "quelque chose pour la tête", et ces remèdes fonctionnent toujours. Alors pourquoi investir des sommes colossales dans le développement d'un nombre toujours plus grand d'analgésiques ?

L'une des raisons pour lesquelles le monde entier parle de la nécessité de nouveaux analgésiques est la crise américaine des opioïdes.
Elle acommencé à prendre de l'ampleur dans les années 1990 et a maintenant atteint l'ampleur d'une "urgence à laquelle le pays n'a jamais été confronté auparavant" (comme Donald Trump a décrit la situation en 2017).
8aZSWfQgLX

Des dizaines de milliers d'Américains meurent chaque année d'overdoses: selon les estimations du National Center for Health Statistics, en 2016, les drogues ont causé la mort de près de 64 000 citoyens américains, en 2017, elles ont été victimes d'au moins 70 000 résidents, et en 2021, ce chiffre a fortement augmenté pour atteindre 106 000 citoyens américains. À l'heure actuelle, les dernières statistiques pour quelques mois de 2023 font déjà état d'environ 60 000 décès par overdose (avec 6 mois de plus) et ce chiffre est en rapide augmentation.

Des scientifiques de l'université de Pittsburgh ont récemment constaté que le nombre de décès par overdose aux États-Unis
augmente de manière exponentielle: le nombre de décès double environ tous les neuf ans. Comme les scientifiques s'y attendaient, les substances les plus dangereuses étaient les divers opioïdes.

Les opioïdes synthétiques, à l'exception de la méthadone, arrivent en tête de la liste des drogues mortelles. L'héroïne arrive en deuxième position en termes de décès. Latroisième place revient aux opioïdes de prescription, c'est-à-dire aux analgésiques utilisés en médecine.

Ces médicaments ont de nombreux effets secondaires, le plus dangereux étant les problèmes respiratoires, qui sont le plus souvent à l'origine des décès.

De nombreux experts estiment qu'aux États-Unis, ces médicaments sont souvent prescrits dans des cas où il serait possible de se passer d'une ordonnance. Cependant, les médecins qui prennent ces décisions ne peuvent pas être accusés de manquer de professionnalisme - parfois, ils n'ont tout simplement pas d'autre choix.

De nombreux régimes d'assurance courants permettent de traiter certains types de douleur uniquement avec des pilules, même si d'autres méthodes seraient plus efficaces pour le patient en question, comme la kinésithérapie. Si le patient n'a pas les moyens de payer les procédures ou d'attendre longtemps l'approbation de l'assurance, le médecin doit choisir le moindre mal : une prescription d'analgésiques
.
MJ6WOvwHFQ

Une autre raison est la publicité pour les médicaments "sérieux" à la télévision : les États-Unis restent l'un des rares pays au monde où cela est autorisé. Quoi qu'il en soit, la crise des opioïdes est une réalité, et de nouvelles solutions au problème sont nécessaires "dès aujourd'hui".

Dans d'autres pays du monde, les analgésiques posent des problèmes opposés. Il est très difficile d'obtenir et de prescrire le bon médicament : la procédure exige beaucoup de paperasserie et les médecins ont souvent peur de voir leur responsabilité pénale engagée en cas d'erreur, même mineure, dans la manipulation des analgésiques opioïdes - par exemple, en cas de perte accidentelle d'une ampoule du médicament.

Le corps face à la douleur : les récepteurs opioïdes
Comment les analgésiques opioïdes agissent-ils ? Pour commencer, rappelons que notre corps possède ses propres mécanismes bien établis pour faire face à la douleur, appelés système antinociceptif.

Pour se protéger d'un éventuel choc douloureux, le corps sécrète divers composés, dont des peptides opioïdes endogènes : les fameuses endorphines et les moins connues en képhalines. Ces substances se lient aux récepteurs opioïdes et déclenchent les processus d'inhibition pré- et postsynaptique, "calmant" les fibres nerveuses qui transmettent les signaux douloureux.

Ces mêmes récepteurs sont également manipulés par les opioïdes végétaux ou synthétiques.
Lespropriétés analgésiques des dérivés du pavot à opium étaient connues bien avant la découverte des endorphines et des enképhalines : c'est d'ailleurs de là que vient le nom des récepteurs impliqués dans la régulation de la douleur.
PeACsaIQWH

Aujourd'hui, on distingue au moins quatre types de récepteurs opioïdes : les récepteurs μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) et les récepteurs de la nociceptine. Les trois premiers types sont inclus dans la suppression de la douleur. Divers opioïdes peuvent se lier à tous les types, mais ce sont les récepteurs μ-opioïdes qui retiennent le plus souvent l'attention des pharmacologues : ce sont ces récepteurs qui, par exemple, sont "frappés" par la morphine.

Hélas, les récepteurs de ce système ne se contentent pas de soulager le corps de sensations désagréables - ils sont impliqués dans les processus qui provoquent l'euphorie et la dépendance physique à la substance.

Les médicaments à base d'opioïdes sont très efficaces et peuvent apprivoiser les pires douleurs, mais ils ont un prix élevé, compte tenu du risque d'addiction, d'étouffement et d'autres effets secondaires
.

XuJCSGByz4


Comment "apprivoiser" la drogue : Les opioïdes sans dépendance
La plupart des scientifiques s'accordent à dire que les opioïdes peuvent être extrêmement dangereux, mais il n'est pas possible de s'en passer, du moins dans les prochaines années. Pour certains patients, la douleur est tellement insupportable que les autres remèdes ne fonctionnent tout simplement pas.

C'est pourquoi les chercheurs qui travaillent sur de nouveaux analgésiques tentent le plus souvent d'"apprivoiser" les opioïdes de différentes manières. Leur objectif est d'éliminer les composants des substances qui peuvent provoquer une dépendance et d'autres effets secondaires, pour ne laisser que les composants analgésiques.

Ces médicaments, comme les analgésiques narcotiques modernes, ciblent les récepteurs opioïdes de nos cellules, le plus souvent ceux qui appartiennent au groupe μ. Celui-ci comprend trois sous-types de récepteurs : l'un d'eux soulage la douleur, le deuxième déprime la respiration, affecte les contractions des parois du tractus gastro-intestinal et provoque l'euphorie et, à long terme, la dépendance ; la fonction du troisième n'est pas encore claire
.
BYuqCek7Sr


Les récepteurs μ-opioïdes, comme les autres, agissent en interagissant avec les protéines G. Ces protéines sont impliquées dans la transmission des signaux de commande et de contrôle. Ces protéines sont impliquées dans la transmission de signaux affectant la vitesse et l'activité de divers processus dans la cellule, agissant comme un intermédiaire entre les récepteurs de la membrane cellulaire et les protéines provoquant la réponse cellulaire finale.

En 2016, la revue Nature a publié une description d'un nouvel opioïde de faible poids moléculaire qui ne provoque pratiquement aucun effet secondaire grave. Les créateurs du médicament ont tiré parti de l'une des caractéristiques du fonctionnement de la protéine G : son activité est régulée par des protéines appartenant à une petite famille d'arrestines, en particulier les β-arrestines.

Des études antérieures ont montré que ce sont elles qui déterminent si les effets secondaires des récepteurs μ se manifesteront, notamment la dépression respiratoire, la cause la plus fréquente de décès par overdose.

II8ylpwnRX


Les scientifiques étaient donc à la recherche d'une substance capable d'activer la voie de signalisation de la protéine G sans "réveiller" les β-arrestines vigilantes. Il aurait été plus facile de trouver Cendrillon dans une pantoufle de cristal : plus de trois millions de molécules ont été testées pour le rôle d'un nouvel analgésique - nous avions besoin de celle qui pouvait interagir le plus efficacement avec la structure tridimensionnelle du récepteur . La molécule PZM21 l'a emporté : elle activait au maximum la voie de la protéine G et au minimum la voie associée aux β-arrestines.

La substance a été affinée et testée sur des souris.
Non seulement lePZM21 a duré plus longtemps qu'une dose équivalente de morphine, mais il n'a pas fait suffoquer les rongeurs et ne les a pas incités à revenir pour une deuxième dose.

On ne sait pas encore si les médecins pourront un jour utiliser des analgésiques basés sur le PZM21 : le composé doit d'abord faire l'objet d'une série d'études cliniques qui montreront s'il est sans danger pour l'homme
.

YduLRESkON

Des analgésiques qui suppriment la dépendance
Unautre type d'analgésique, qui pourrait potentiellement remplacer les opioïdes modernes, arécemment été testé avec succès sur des macaques rhésus. Le composé AT-121 agit simultanément sur deux récepteurs opioïdes, le μ et le récepteur de la nociceptine (NOP).

Ce médicament potentiel a un double effet : non seulement il soulage la douleur, mais il affaiblit également les processus de dépendance.

Le NOP contrôle de nombreux processus : avec d'autres récepteurs, il régule la douleur et l'anxiété, participe aux fonctions cardiovasculaires et rénales et assure l'activité motrice.

En outre, il est lié au système de récompense : ces structures du système nerveux contribuent à renforcer le comportement que l'organisme "considère" comme utile pour lui-même. Il y a quelques années
, desscientifiques ont découvert qu'en raison de cette caractéristique, le récepteur NOP pourrait jouer un rôle dans les mécanismes à l'origine de la dépendance chimique aux drogues.

HB0bsUTL47


Le composé AT-121 a été trouvé dans une bibliothèque de substances capables de se lier à la NOP, puis affiné de manière à interagir efficacement à la fois avec elle et avec le récepteur μ.

Des tests effectués sur des singes ont montré que l'AT-121 ne soulageait pas plus la douleur que la morphine, et que la nouvelle substance nécessitait des dizaines de fois moins de temps que la morphine pour obtenir le résultat escompté. En outre, le nouveau médicament n'interfère pas avec la respiration des animaux.

Les macaques n'ont pas développé de dépendance : lorsque les singes ont été autorisés à prendre le médicament dans n'importe quelle quantité en appuyant sur un bouton, ils n'ont pas abusé de l'analgésique. En outre, lorsque l'AT-121 a été administré à des macaques déjà dépendants de l'opioïde semi-synthétique oxycodone, le nouveau médicament a réduit le degré de dépendance.

Le nouveau composé pourrait s'avérer être un nouveau médicament prometteur s'il parvient à passer une série d'essais cliniques.Les scientifiques devront vérifier si l'AT-121 n'endommage pas les structures du corps qui ne sont pas liées à la perception de la douleur.

Parallèlement, les créateurs du médicament recherchent d'autres substances capables de se lier aux récepteursμ-
et NOP: peut-être trouveront-ils parmi elles un analgésique encore plus efficace.

8Vc4fnwWka


En plein dans le mille : l'anesthésie locale
Une autre façon de rendre les opioïdes plus sûrs consiste à les faire agir localement, en affectant le moins possible les tissus sains de l'organisme. Une méthode de ce type a été mise au point en 2017 par des scientifiques allemands. Leur médicament est conçu pour une forte analgésie locale lors d'interventions chirurgicales ou de blessures.

Les tissus enflammés sont connus pour créer un environnement plus acide que les tissus sains. Ce changement dans l'équilibre acido-basique - ou acidose - augmente l'activation des récepteurs opioïdes, ce qui permet aux protéines G de transmettre des signaux à la cellule plus efficacement.

L'acidose favorise également la protonation des opioïdes - c'est-à-dire la fixation de protons "donneurs" à la substance : ce processus permet aux médicaments de mieux se lier aux récepteurs.

Les chercheurs allemands ont décidé de créer un opioïde qui ne fonctionnerait qu'avec les récepteurs situés dans les zones enflammées et acides
.
KYSuIlah2d

Cette approche permettra d'éviter de nombreux effets secondaires. Par exemple, elle empêchera le médicament d'affecter les récepteurs des cellules gastro-intestinales et protégera les patients de la constipation, une conséquence fréquente de la prise d'analgésiques opioïdes.

Le nouveau médicament a été obtenu en modifiant le fentanyl, un analgésique opioïde synthétique très répandu. Certains de ses atomes d'hydrogène ont été remplacés par du fluor, qui "attire"lesprotons.

Un composé appelé NFEPP a été testé sur des rats de laboratoire souffrant de diverses blessures et d'inflammations aiguës et chroniques. Le médicament est aussi efficace que le fentanyl ordinaire, mais il a beaucoup moins d'effets secondaires.

Les rats ayant un accès illimité au NFEPP n'étaient pas dépendants des analgésiques et n'ont pas souffert d'étouffement ou de constipation. Des expériences supplémentaires ont montré que le nouveau médicament n'est réellement actif que dans les tissus endommagés et n'affecte pas les tissus sains.

Tous les médicaments décrits sont actuellement testés sur des animaux et il faudra attendre un certain temps avant qu'ils ne soient testés sur des humains.
Lesnouveaux analgésiques doivent être testés sur une variété de paramètres afin que ces médicaments soient réellement bénéfiques et n'entraînent pas de nouveaux problèmes.
MndgQ6s2aS

Tromper son cerveau : des méthodes alternatives
Une autre approche proposée par les chercheurs pour faire face à la crise des opioïdes consiste, dans certains cas, à supprimer complètement les médicaments.

Les patients n'ont pas à supporter des sensations désagréables : les auteurs de ces méthodes tentent d'atténuer la sensation subjective de douleur en détournant l'attention de la personne. Aussi étrange que cela puisse paraître, ces méthodes fonctionnent. Elles ne peuvent pas soulager l'insupportable douleur "cancéreuse", mais elles peuvent faciliter la vie, par exemple, des patients opérés.


La musique est un moyen inattendu mais agréable de se remettre d'une intervention chirurgicale.


Une méta-analyse de plus de 80 études a montré que la musicothérapie avant une intervention réduit l'évaluation subjective de l'intensité de la douleur qui survient après la procédure. Tant les concerts en direct dans les services hospitaliers que les enregistrements de chansons préférées fonctionnent de cette manière.

Les patients ont évalué leur douleur sur une échelle visuelle analogique : on leur a demandé de situer leurs sentiments entre "aucune douleur" et "douleur maximale insupportable" sur une ligne de dix centimètres. Ceux qui ont écouté de la musique avant, pendant ou après l'opération ont en moyenne placé leur score un centimètre plus près du point "pas de douleur
".

CUs9RPco6Y


Les scientifiques pensent qu'il s'agit de la capacité de la musique à calmer une personne et à réduire son anxiété.

Une autre méthode "divertissante" d'analgésie sans médicaments est l'utilisation de la réalité virtuelle. Des études montrent que l'immersion dans le monde de la réalité virtuelle fonctionne aussi bien que les médicaments traditionnels, même en cas de douleur aiguë. À la fin des années 1990, la réalité virtuelle a commencé à être utilisée dans le traitement des brûlures.


Des
jeux et des visites virtuelles spécialement conçus aident les patients à supporter un inconfort extrême pendant qu'un spécialiste soigne une plaie ou administre une thérapie physique.

YtXW7aGmqx


L'un des jeux de réalité virtuelle les plus célèbres créés pour les grands brûlés porte bien son nom : Snow World. Le joueur voyage à travers des paysages enneigés peints et utilise de légers mouvements de tête pour lancer des boules de neige virtuelles sur des pingouins, des hommes des neiges et des mammouths.

Cette technique est utilisée depuis plus de 20 ans et les patients ont remarqué que pendant la procédure combinée au jeu, la douleur semble moins forte.

Un autre jeu de RV aide les personnes souffrant de douleurs chroniques.
L'intrigue de l'application "Cool !" ressemble beaucoup à Snow World: tout en marchant dans un parc virtuel avec de nombreux détails distrayants, vous devez lancer des bulles de savon scintillantes sur la cible.

Une étude de 2016 a montré que le jeu était capable de réduire les symptômes de la douleur chronique chez les trente participants à l'expérience.

UoNwlsTMez


Bien entendu, aucune des nouvelles méthodes de soulagement de la douleur ne sera une panacée : il se peut qu'un médicament ne passe pas les essais cliniques et qu'une méthode non médicamenteuse soit totalement inutile pour certains patients.

Cela vous semble-t-il désespérant ? Pas du tout.

C'est cette imprévisibilité des analgésiques expérimentaux qui incite les scientifiques à rechercher de plus en plus de nouveaux remèdes - ce qui signifie que de plus en plus de personnes souffrant de douleurs ont l'espoir de trouver un remède adéquat
.
 
Top