Le développement de la dépendance aux substances psychoactives synthétiques est un problème social important dans la plupart des pays du monde, qui a désormais acquis une importance nationale. Cette question requiert une attention mondiale, d'une part, en raison de la croissance rapide du nombre de personnes impliquées dans la consommation de substances psychoactives et, d'autre part, en raison des conséquences du comportement antisocial de ces personnes : engagement dans la criminalité, développement de diverses maladies causées par l'abus de substances psychoactives.
L'une de ces substances psychoactives est un mélange de plantes à fumer, le "spice". Il est disponible sur le marché sous la forme d'herbes auxquelles on a appliqué un produit chimique, et il a rapidement gagné en popularité parmi les jeunes.
Classification des substances entrant dans la composition des mélanges à fumer :
1. Les cannabinoïdes classiques - l'ocannabinol, d'autres composés chimiques présents dans le cannabis et des analogues synthétiques structurellement apparentés, par exemple AM-411, AM-906, HU-210, O-1184 ;
2. Cannabinoïdes non classiques - cyclohexylphénols ou 3-arylcyclohexanols, par exemple CP-55.244, CP-55.940, CP-47.497 (et homologues de C6-9) ;
3. Cannabinoïdes hybrides - combinaisons de caractéristiques structurelles de cannabinoïdes classiques et non classiques, par exemple AM-4030 ;
4. Eicosanoïdes - endocannabinoïdes tels que l'anandamide (AEA) et leurs analogues synthétiques, par exemple le méthanandamide (AM-356) ;
5. Autres. Ils comprennent d'autres types structurels - diarylpyrazoles (par exemple, Rimonabant), naphthoylpyrroles (par exemple, JWH-307), naphthylméthylindènes (par exemple, JWH-176) et indazolcarboxamides (par exemple, APINACA).
6. Aminoalkylindoles, qui peuvent être divisés en groupes suivants :
* phénylacétylindoles (JWH-250, JWH-251) ;
* benzoylindoles (pravadoline, AM-694, RSC-4) ;
* naphthylméthylindoles (JWH-184) ;
* cyclopropoyl-idols (UR-144, XLR-11) ;
* adamantoilindoles (AB-001, AM-1248) ;
* Indole carboxamides (APICA, STS-135) ;
* naphthoylindoles (par exemple, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398) ;
De nombreux dérivés et analogues des classes de composés mentionnées ci-dessus peuvent être synthétisés en liant des halogènes, des alkyles, des alkoxyles ou d'autres substituts à l'un des systèmes cycliques aromatiques.
L'effet des cannabinoïdes classiques.
À ce jour, on connaît des dizaines de dérivés du tétrahydrocannabinol dont l'activité biologique est nettement supérieure à celle du D8-THC et du D9-THC. Il s'agit notamment de JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, ainsi que du D9-THC-3-diméthylheptyl, du cannabinol-3-diméthylheptyl, du 1-hydroxy-cannabinol-3-diméthylheptyl, du 11-COOH-cannabinol-3-diméthylheptyl. Une forte affinité pour les récepteurs CB1 et une activité biologique prononcée ont été détectées dans les dérivés du D8-THC avec différents radicaux en position 3. Tous ces agents ont la structure du tétrahydrocannabinol. Les propriétés du HU-210 sont décrites plus en détail ci-dessous.
On sait que le processus d'excitation du récepteur cannabinoïde implique son interaction avec une protéine de liaison au nucléotide guanine (protéine G). Sans cette interaction, la modulation ultérieure des systèmes transducteurs impliqués dans la neurotransmission endocannabinoïde (adénylate cyclase, protéines kinases activées par des agents mitogènes, canaux calciques et potassiques) est impossible.
La capacité des agonistes cannabinoïdes à initier l'interaction du récepteur avec la protéine G est généralement estimée par l'augmentation de la liaison de la 35S-guanosine-5'-(- thio) - triphosphate (35S-GTPS). Il a été constaté que le HU-210 augmentait la liaison du 35S-GTPS aux récepteurs CB1 humains exprimés dans divers systèmes cellulaires, surpassant de manière significative le D9-tétrahydrocannabinol et d'autres agonistes CB1 dans cet indicateur. Par exemple, en ce qui concerne les récepteurs du premier sous-type exprimés dans les cellules HEK-239, la capacité du HU-210 à augmenter la liaison du 35S-GTPS a dépassé de 11 à 17 fois l'indicateur du CP-55940 et de 79 fois celui du WIN-55212-2. Les récepteurs CB1 humains ont été exprimés dans le même système cellulaire - dans des cellules HEK-239. L'effet du HU-210 était 24 fois supérieur à celui du CP-55940 et 872 fois supérieur à celui du WIN-55212-2. Dans les préparations de membranes synaptiques du cerveau de souris, le HU-210 C57BL/6 a stimulé la liaison du 35S-GTPS plus activement que le D9-tétrahydrocannabinol. Il a surpassé le D9-THC de 28 fois, le CP-55940 de 2 fois, le WIN-55212-2 de 59 fois et le JWH-073 de 12 fois. Il convient de garder à l'esprit que les composés CP-55940 et WIN-55212-2 se caractérisent par une activité biologique élevée sur les systèmes cannabinoïdes et sont largement utilisés dans la recherche scientifique en tant qu'agonistes efficaces des récepteurs CB1.
L'inhibition par les cannabinoïdes de l'activité de l'adénylate cyclase stimulée par la forskoline est considérée comme un équivalent neurochimique important de leurs effets pharmacologiques. Le HU-210 s'est avéré supérieur aux cannabinoïdes CP-55940, anandamide, WIN-55212-2 et D9-THC pour cet indicateur, ce qui indique également un potentiel biologique élevé de l'agent. Ainsi, la CI50 du D9-tétrahydrocannabinol pour l'adénylate cyclase (exprimée dans les cellules CHO) était de 16,51,2 nM, tandis que pour HU-210, elle était de 0,1970,012 nM.
Il ressort de ce qui précède que les cannabinoïdes classiques de la liste 1 HU-210 ont une affinité prononcée pour les récepteurs CB1, surpassant le D9-THC dans cet indicateur. Cela suggère que la substance psychoactive considérée a une activité biologique prononcée et un potentiel de dépendance important, puisque pour les agonistes cannabinoïdes, comme pour les agonistes d'autres récepteurs, on observe une corrélation directe entre l'affinité pour le récepteur et la gravité des effets biologiques. Lors d'expériences sur des souris, le HU-210 a surpassé le D9-tétrahydrocannabinol de 2900 fois dans sa capacité à inhiber le SDA, de 900 fois dans son action hypothermique et de 240 fois dans son activité antinociceptive.
Le fort potentiel de dépendance du HU-210 a été révélé dans les premières années qui ont suivi sa synthèse. Dans le test de discrimination sur des rats Sprague-Dowley mâles et des pigeons, l'activité addictive du HU-210 a dépassé le même indicateur pour le D9-THC de 66 et 80 fois, respectivement. Dans les études utilisant la méthode d'apprentissage de la distinction des substances, le potentiel addictif du HU-210 était plusieurs fois supérieur à celui des agonistes CB1 à haute affinité CP-55940 et BAY 38-7271, et dix fois supérieur à celui du D9-tétrahydrocannabinol.
L'effet des cannabinoïdes non classiques.
L'histoire de l'étude des propriétés du CP-47497 se déroule en deux temps. Dans un premier temps, l'efficacité biologique élevée de ce médicament a été déterminée, y compris un potentiel de dépendance prononcé. On pense que l'activité pharmacologique de l'agent est environ 10 fois supérieure à celle du D9-tétrahydrocannabinol. Plus tard, avec l'introduction de nouveaux ligands des récepteurs CB1 et CB2, des informations sur la grande affinité des récepteurs cannabinoïdes du premier sous-type pour le CP-47497 et ses homologues ont commencé à apparaître. Comme on le voit, la plus grande affinité a été détectée pour le CP-47497 et le CP-47497-C8.
Les équivalents comportementaux des expositions au CP-47497 ont été évalués pour la première fois dans l'étude. Le potentiel antinociceptif de l'agent chez les rongeurs (des méthodes consistant à presser la base de la queue, le test du battement de la queue, etc. ont été utilisées) était comparable à celui de la morphine et dépassait de plusieurs fois celui du D9-tétrahydrocannabinol. L'agent CP-47497 s'est avéré beaucoup plus efficace que le D9-THC lors des tests d'inhibition de l'activité motrice spontanée chez les rongeurs, d'affaiblissement de l'activité convulsive (choc électroconvulsif), d'action hypothermique et d'induction de l'ataxie chez les chiens. Le potentiel addictif (selon les résultats de la méthode de discrimination chez les rats) était également beaucoup plus élevé que l'indicateur du D9-tétrahydrocannabinol.
Le CP-55940, un homologue ayant du n-butanol au lieu du propanol en position 4 de l'anneau cyclohexane, présente une activité biologique élevée. L'affinité de ce composé est plusieurs fois supérieure à l'indicateur correspondant pour le CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), et l'activité analgésique (évaluée par le test de torsion sur des souris) était plus de 4 fois supérieure à un effet similaire du CP-47497. L'effet antinociceptif d'un autre homologue ayant du propyl cyclohexane en position 4 est plus de 6 fois supérieur à celui du CP-47497, et le Ki était de 1,30 ± 0,57 nM. Lorsque la structure de la molécule CP-55940 a été modifiée en remplaçant l'anneau cyclohexane par un cycloheptane, l'affinité pour les récepteurs CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) et l'activité analgésique ont augmenté (de 16 fois).
Aminoalkylindoles, indolylnaphthylméthanes, indènes, pyrroles et autres cannabinoïdes.
La première synthèse de l'ancêtre aminoalkylindoles WIN-55212-2 a été réalisée en 1991. L'activité biologique élevée du WIN-55212-2 a ensuite été établie (dans des études sur les radioligands et dans des expériences sur des organes isolés), et son potentiel de dépendance a également été démontré (une méthode d'entraînement à la discrimination). Le WIN-55212-2 a trouvé une large application en tant que sonde pharmacologique des récepteurs cannabinoïdes. Il est également utilisé avec succès comme ligand radio (3H-WIN-55212-2).
L'activité agoniste des aminoalkylindoles peut être estimée par l'augmentation de la liaison spécifique du 35S-Gtp aux membranes du cerveau des rongeurs. Il a été démontré que le JWH-073 augmentait la liaison de l'analogue du GTP aux membranes synaptiques du cerveau de souris de 59 % par rapport au niveau basal, avec une CE50 = 34 nM. Pour le D9-THC, les valeurs correspondantes étaient respectivement de 40 % et 81 nM. L'efficacité agonistique d'autres agents était significativement plus élevée : pour le HU-210, le gain maximal était de 110 % à ЕС50= 2,9 nM ; les mêmes indicateurs pour le CP-55940 - 120 % et 6,1 nM ; pour le CP-55244 -120 % et 0,12 nM. Lorsque l'on utilise des membranes cérébelleuses de souris comme matériel biologique, l'activité de liaison de JWH-073 au 35S-GTPgS est plus faible : l'augmentation maximale atteint 53%, ЕС50 = 490 nM. Les valeurs correspondantes pour le CP-55940 étaient de 134 % et 20 nM ; pour le D9-THC - 54 % et 260 nM.
Les effets des groupes de "nouveaux cannabinoïdes" sur l'activité de l'adénylate cyclase peuvent être démontrés par l'exemple du JWH-018. Dans l'étude, l'effet des cannabinoïdes sur la capacité à inhiber l'activité de l'adénylate cyclase stimulée par la forskoline (valeurs en nM ; les récepteurs CB1 humains et l'adénylate cyclase sont co-exprimés dans des cellules CHO) était le suivant : CP-55940 = 5,5 ± 2,9 ; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2 ; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Parmi les substances des groupes considérés, il existe des agents ayant une forte affinité pour les récepteurs cannabinoïdes. Par exemple, le composé JWH-048 avait une affinité pour les récepteurs CB1 4 fois supérieure à celle du D9-ТHK, et sa capacité à modifier les indicateurs végétatifs et comportementaux (inhibition du SDA, effet antinociceptif, effet hypothermique) n'était pas inférieure à celle de l'alcaloïde du cannabis. Une forte affinité pour les récepteurs CB1 a également été constatée dans les produits JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 et JWH-262. Leurs constantes d'inhibition de la liaison spécifique du ligand CB1 3H-CP-55940 avec les membranes synaptiques du cerveau de rongeur étaient de 6,6 ± 0,7 nM ; 26 ± 2 nM ; 1.3±0,1 nM ; 0,65 ± 0,03 nM ; 0,46 ± 0,03 nM ; 33,0 ± 0,9 nM ; 1,5 ± 0,2 nM ; 8,4 ± 1,8 nM ; 14 ± 1 nM ; 42 ± 9 nM ; 4,6 ± 0,6 nM et 28 ± 3 nM, respectivement.
Un indicateur similaire pour le D9-tétrahydrocannabinol était de 41 ± 2 nM. L'aminoalkylindole JWH-398 (1-pentyl-3-(4-chloro-1-naphthol)indole) a été isolé à partir de mélanges à fumer. L'affinité de cet agent pour les récepteurs CB1 est élevée (Ki = 2,3 nM).
Les 1-pentyl-3-phénylacétylindoles (ne contenant pas de radical naphtalène) ont une affinité pour les récepteurs CB1 supérieure à celle du D9-tétrahydrocannabinol : JWH-203-5,1 fois ; JWH - 204-3,2 fois ; JWH - 249-4,9 fois ; JWH - 250-3,7 fois ; JWH - 251-1,4 fois ; JWH - 252-1,8 fois ; JWH - 302-2,4 fois ; JWH - 305-2,7 fois ; JWH - 306-1,6 fois ; JWH - 311-1,8 fois.
Le BAY 38-7271, un composé synthétisé dans le laboratoire de la société allemande Bayer AG, a une grande affinité pour les récepteurs du premier sous-type. Les valeurs de la constante de dissociation du 3H-BAY 38-7271 dans les expériences de radioligands avec des membranes synaptiques de cerveaux humains et de rats, ainsi qu'avec des récepteurs CB1 humains clonés, étaient comprises entre 1,84 et 2,91 nM. Dans une série parallèle d'expériences, des valeurs similaires ont été obtenues pour un ligand généralement reconnu, le 3H-CP-55940. En termes d'efficacité agonistique (évaluée par le degré d'augmentation de la liaison 35S-Gtp aux membranes synaptiques du cortex cérébral humain et du cerveau entier du rat), le BAY 38-7271 s'est révélé plusieurs fois supérieur au D9-tétrahydrocannabinol. L'activité biologique de BAY 38-7271 (capacité à provoquer une hypothermie chez le rat après injection intrapéritonéale ou intraveineuse) est définie comme plus faible par rapport au même indicateur pour le HU-210, mais elle était comparable à celle du CP-55940 et du WIN-55212-2. Dans des conditions expérimentales similaires, l'activité hypothermique était significativement inférieure à celle du BAY 38-7271. Le potentiel addictif du BAY 38-7271 a été évalué sur des rats à l'aide de la méthode de distinction (discrimination) des substances. Il était inférieur à des indicateurs similaires pour le HU-210 et le CP-55940, mais dix fois supérieur au paramètre correspondant pour le D9-tétrahydrocannabinol. Tous les équivalents comportementaux des cannabinoïdes répertoriés ont été empêchés par les antagonistes des récepteurs CB1, le rimonabant (SR-141716A). Cela indique que les effets de dépendance sont réalisés par les récepteurs du premier sous-type.
Aspects cliniques de l'effet sur l'organisme.
Les récepteurs CB1 appartiennent à la famille des récepteurs liés aux protéines G et sont largement distribués dans les zones du cerveau dont les fonctions sont associées au contrôle de l'activité motrice, des fonctions cognitives, des réactions émotionnelles, du comportement motivé et de l'homéostasie. En ce qui concerne l'effet psychoactif, les ligands des récepteurs cannabinoïdes du premier sous-type sont les plus importants. Leur activation est représentée par l'euphorie, la sédation, la diminution de l'activité motrice spontanée (SDA), les effets antinociceptifs, l'hypothermie, la catalepsie. La combinaison de ces équivalents comportementaux et physiologiques constitue la base du potentiel addictif des cannabinoïdes. Si nous parlons de l'impact sur l'état mental d'une personne, nous pouvons également ajouter un effet hallucinogène à cette liste.
Les récepteurs CB2 sont principalement situés dans les cellules immunitaires, tant à l'intérieur qu'à l'extérieur du système nerveux central. Le fonctionnement de ces récepteurs implique la modulation de l'émission de cytokines et de la migration des cellules immunitaires. Dans le cerveau, les récepteurs CB2 sont présents dans la microglie, les vaisseaux sanguins et certains neurones.
Les substances psychoactives, qui font partie de la composition du "spice", ont un effet important sur la plupart des systèmes de l'organisme. Les lésions cérébrales sont les plus prononcées. Fumer la composition entraîne un spasme aigu des vaisseaux cérébraux - ce phénomène se produit par réflexe afin de réduire le passage des substances toxiques dans le tissu cérébral. La vasoconstriction entraîne une hypoxie, une réduction de la viabilité des cellules cérébrales et leur mort.
Par ailleurs, les mélanges de fumées ont une grande influence sur le système nerveux central. L'effet des ingrédients de la fumée sur le système nerveux central provoque une accoutumance au tabac "épicé". En conséquence, diverses réactions peuvent se manifester : un état d'euphorie, une hystérie non provoquée ou des éclats de rire, des troubles de la coordination et de l'orientation, des hallucinations visuelles et auditives, une perte totale de la capacité à contrôler son comportement. Toutes ces réactions du système nerveux central menacent déjà la vie humaine lorsqu'elles se manifestent. Il existe un grand nombre de cas où des personnes, sous l'influence de drogues composées de ces mélanges, ont sauté du dernier étage d'un gratte-ciel ou ont nagé dans de l'eau glacée.
La consommation régulière de "spice" entraîne des troubles irréversibles du système nerveux central. Il peut y avoir des troubles persistants de l'attention, un affaiblissement de la mémoire et une diminution de l'intelligence, une tendance à la dépression et au suicide. Les fumeurs de "spice" ont notamment un risque très élevé de devenir invalides en raison de graves lésions du système nerveux central.
Si des substances toxiques sont présentes dans la fumée, des réactions toxiques peuvent se produire : nausées et vomissements, accélération du rythme cardiaque et hypertension artérielle, spasmes et convulsions, évanouissement et coma. La difficulté d'éliminer les conséquences de la consommation de mélanges d'épices réside dans le fait que, dans de nombreux cas, les composés narcotiques ne sont pas détectés dans le sang des patients lors des tests, ce qui complique considérablement le diagnostic et le traitement approprié. L'utilisation systématique de ces mélanges à fumer provoque une adaptation physique et mentale. En conséquence, le syndrome de sevrage provoque des symptômes tels que des douleurs corporelles, des nausées et de la fièvre. Fumer un mélange entraîne également des troubles mentaux. La mémoire, l'activité mentale et l'attention sont menacées. Selon d'autres observations cliniques, l'utilisation à long terme de "spice" a un impact négatif sur le foie, le système sexuel et le système cardiovasculaire. Fumer du "spice" affecte également l'érection, ralentit la mobilité des spermatozoïdes et perturbe le cycle menstruel chez les femmes. L'utilisation à long terme de cannabinoïdes synthétiques dans les mélanges à fumer peut provoquer l'apparition de cancers et de troubles mentaux.
Le foie souffre également beaucoup. Ses cellules sont exposées aux effets nocifs des composants toxiques du spice, particulièrement dangereux en cas d'overdose, ce qui n'est pas rare. Une partie des substances nocives est neutralisée par les cellules du foie, et un grand nombre d'entre elles meurent au cours de ce processus ; le reste des substances est transporté dans le sang à travers le corps. L'effet sur le système excréteur se traduit dans une large mesure par des lésions rénales. Lorsque les restes de substances toxiques sont excrétés dans l'urine, le parenchyme rénal est endommagé et une sclérose se forme (remplacement par du tissu conjonctif). Les substances actives des mélanges à fumer pénètrent dans l'organisme par les poumons en même temps que la fumée lorsqu'elle est inhalée. La plupart des substances traversent les parois des capillaires pulmonaires, pénètrent presque librement dans la circulation sanguine et se répandent dans tout le corps.
Ainsi, en contrôlant la composition des mélanges à fumer, on a remarqué que tous les types de cannabiтoïdes synthétiques ont des effets différents sur les récepteurs du corps, de sorte qu'il est impossible de dire quand une surdose se produit. Les substances psychoactives qui font partie du "spice" affectent les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, qui appartiennent au système de signalisation endocannabinoïde. De plus, selon la composition du mélange, l'effet est différent. Par exemple, le composé O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, qui a une forte affinité pour les récepteurs cannabinoïdes du premier sous-type et une activité agoniste dans les expériences in vitro, était peu actif dans les expériences sur les souris (évaluation des effets sédatifs, antinociceptifs, cataleptogènes et hypothermiques). Le cannabinoïde 3-(1', 1' - diméthyléthyl)-D8-THC fait partie des ligands à haute affinité des récepteurs CB1 (son affinité est trois fois supérieure à celle du D9-THC), mais il n'a pas d'activité biologique. La consommation régulière de "spice" affecte l'ensemble de l'organisme. Les fonctions hépatiques sont perturbées, les fonctions du système nerveux central sont déprimées, les organes des systèmes excréteur et respiratoire souffrent également.
L'une de ces substances psychoactives est un mélange de plantes à fumer, le "spice". Il est disponible sur le marché sous la forme d'herbes auxquelles on a appliqué un produit chimique, et il a rapidement gagné en popularité parmi les jeunes.
Classification des substances entrant dans la composition des mélanges à fumer :
1. Les cannabinoïdes classiques - l'ocannabinol, d'autres composés chimiques présents dans le cannabis et des analogues synthétiques structurellement apparentés, par exemple AM-411, AM-906, HU-210, O-1184 ;
2. Cannabinoïdes non classiques - cyclohexylphénols ou 3-arylcyclohexanols, par exemple CP-55.244, CP-55.940, CP-47.497 (et homologues de C6-9) ;
3. Cannabinoïdes hybrides - combinaisons de caractéristiques structurelles de cannabinoïdes classiques et non classiques, par exemple AM-4030 ;
4. Eicosanoïdes - endocannabinoïdes tels que l'anandamide (AEA) et leurs analogues synthétiques, par exemple le méthanandamide (AM-356) ;
5. Autres. Ils comprennent d'autres types structurels - diarylpyrazoles (par exemple, Rimonabant), naphthoylpyrroles (par exemple, JWH-307), naphthylméthylindènes (par exemple, JWH-176) et indazolcarboxamides (par exemple, APINACA).
6. Aminoalkylindoles, qui peuvent être divisés en groupes suivants :
* phénylacétylindoles (JWH-250, JWH-251) ;
* benzoylindoles (pravadoline, AM-694, RSC-4) ;
* naphthylméthylindoles (JWH-184) ;
* cyclopropoyl-idols (UR-144, XLR-11) ;
* adamantoilindoles (AB-001, AM-1248) ;
* Indole carboxamides (APICA, STS-135) ;
* naphthoylindoles (par exemple, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398) ;
De nombreux dérivés et analogues des classes de composés mentionnées ci-dessus peuvent être synthétisés en liant des halogènes, des alkyles, des alkoxyles ou d'autres substituts à l'un des systèmes cycliques aromatiques.
L'effet des cannabinoïdes classiques.
À ce jour, on connaît des dizaines de dérivés du tétrahydrocannabinol dont l'activité biologique est nettement supérieure à celle du D8-THC et du D9-THC. Il s'agit notamment de JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, ainsi que du D9-THC-3-diméthylheptyl, du cannabinol-3-diméthylheptyl, du 1-hydroxy-cannabinol-3-diméthylheptyl, du 11-COOH-cannabinol-3-diméthylheptyl. Une forte affinité pour les récepteurs CB1 et une activité biologique prononcée ont été détectées dans les dérivés du D8-THC avec différents radicaux en position 3. Tous ces agents ont la structure du tétrahydrocannabinol. Les propriétés du HU-210 sont décrites plus en détail ci-dessous.
On sait que le processus d'excitation du récepteur cannabinoïde implique son interaction avec une protéine de liaison au nucléotide guanine (protéine G). Sans cette interaction, la modulation ultérieure des systèmes transducteurs impliqués dans la neurotransmission endocannabinoïde (adénylate cyclase, protéines kinases activées par des agents mitogènes, canaux calciques et potassiques) est impossible.
La capacité des agonistes cannabinoïdes à initier l'interaction du récepteur avec la protéine G est généralement estimée par l'augmentation de la liaison de la 35S-guanosine-5'-(- thio) - triphosphate (35S-GTPS). Il a été constaté que le HU-210 augmentait la liaison du 35S-GTPS aux récepteurs CB1 humains exprimés dans divers systèmes cellulaires, surpassant de manière significative le D9-tétrahydrocannabinol et d'autres agonistes CB1 dans cet indicateur. Par exemple, en ce qui concerne les récepteurs du premier sous-type exprimés dans les cellules HEK-239, la capacité du HU-210 à augmenter la liaison du 35S-GTPS a dépassé de 11 à 17 fois l'indicateur du CP-55940 et de 79 fois celui du WIN-55212-2. Les récepteurs CB1 humains ont été exprimés dans le même système cellulaire - dans des cellules HEK-239. L'effet du HU-210 était 24 fois supérieur à celui du CP-55940 et 872 fois supérieur à celui du WIN-55212-2. Dans les préparations de membranes synaptiques du cerveau de souris, le HU-210 C57BL/6 a stimulé la liaison du 35S-GTPS plus activement que le D9-tétrahydrocannabinol. Il a surpassé le D9-THC de 28 fois, le CP-55940 de 2 fois, le WIN-55212-2 de 59 fois et le JWH-073 de 12 fois. Il convient de garder à l'esprit que les composés CP-55940 et WIN-55212-2 se caractérisent par une activité biologique élevée sur les systèmes cannabinoïdes et sont largement utilisés dans la recherche scientifique en tant qu'agonistes efficaces des récepteurs CB1.
L'inhibition par les cannabinoïdes de l'activité de l'adénylate cyclase stimulée par la forskoline est considérée comme un équivalent neurochimique important de leurs effets pharmacologiques. Le HU-210 s'est avéré supérieur aux cannabinoïdes CP-55940, anandamide, WIN-55212-2 et D9-THC pour cet indicateur, ce qui indique également un potentiel biologique élevé de l'agent. Ainsi, la CI50 du D9-tétrahydrocannabinol pour l'adénylate cyclase (exprimée dans les cellules CHO) était de 16,51,2 nM, tandis que pour HU-210, elle était de 0,1970,012 nM.
Il ressort de ce qui précède que les cannabinoïdes classiques de la liste 1 HU-210 ont une affinité prononcée pour les récepteurs CB1, surpassant le D9-THC dans cet indicateur. Cela suggère que la substance psychoactive considérée a une activité biologique prononcée et un potentiel de dépendance important, puisque pour les agonistes cannabinoïdes, comme pour les agonistes d'autres récepteurs, on observe une corrélation directe entre l'affinité pour le récepteur et la gravité des effets biologiques. Lors d'expériences sur des souris, le HU-210 a surpassé le D9-tétrahydrocannabinol de 2900 fois dans sa capacité à inhiber le SDA, de 900 fois dans son action hypothermique et de 240 fois dans son activité antinociceptive.
Le fort potentiel de dépendance du HU-210 a été révélé dans les premières années qui ont suivi sa synthèse. Dans le test de discrimination sur des rats Sprague-Dowley mâles et des pigeons, l'activité addictive du HU-210 a dépassé le même indicateur pour le D9-THC de 66 et 80 fois, respectivement. Dans les études utilisant la méthode d'apprentissage de la distinction des substances, le potentiel addictif du HU-210 était plusieurs fois supérieur à celui des agonistes CB1 à haute affinité CP-55940 et BAY 38-7271, et dix fois supérieur à celui du D9-tétrahydrocannabinol.
L'effet des cannabinoïdes non classiques.
L'histoire de l'étude des propriétés du CP-47497 se déroule en deux temps. Dans un premier temps, l'efficacité biologique élevée de ce médicament a été déterminée, y compris un potentiel de dépendance prononcé. On pense que l'activité pharmacologique de l'agent est environ 10 fois supérieure à celle du D9-tétrahydrocannabinol. Plus tard, avec l'introduction de nouveaux ligands des récepteurs CB1 et CB2, des informations sur la grande affinité des récepteurs cannabinoïdes du premier sous-type pour le CP-47497 et ses homologues ont commencé à apparaître. Comme on le voit, la plus grande affinité a été détectée pour le CP-47497 et le CP-47497-C8.
Les équivalents comportementaux des expositions au CP-47497 ont été évalués pour la première fois dans l'étude. Le potentiel antinociceptif de l'agent chez les rongeurs (des méthodes consistant à presser la base de la queue, le test du battement de la queue, etc. ont été utilisées) était comparable à celui de la morphine et dépassait de plusieurs fois celui du D9-tétrahydrocannabinol. L'agent CP-47497 s'est avéré beaucoup plus efficace que le D9-THC lors des tests d'inhibition de l'activité motrice spontanée chez les rongeurs, d'affaiblissement de l'activité convulsive (choc électroconvulsif), d'action hypothermique et d'induction de l'ataxie chez les chiens. Le potentiel addictif (selon les résultats de la méthode de discrimination chez les rats) était également beaucoup plus élevé que l'indicateur du D9-tétrahydrocannabinol.
Le CP-55940, un homologue ayant du n-butanol au lieu du propanol en position 4 de l'anneau cyclohexane, présente une activité biologique élevée. L'affinité de ce composé est plusieurs fois supérieure à l'indicateur correspondant pour le CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), et l'activité analgésique (évaluée par le test de torsion sur des souris) était plus de 4 fois supérieure à un effet similaire du CP-47497. L'effet antinociceptif d'un autre homologue ayant du propyl cyclohexane en position 4 est plus de 6 fois supérieur à celui du CP-47497, et le Ki était de 1,30 ± 0,57 nM. Lorsque la structure de la molécule CP-55940 a été modifiée en remplaçant l'anneau cyclohexane par un cycloheptane, l'affinité pour les récepteurs CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) et l'activité analgésique ont augmenté (de 16 fois).
Aminoalkylindoles, indolylnaphthylméthanes, indènes, pyrroles et autres cannabinoïdes.
La première synthèse de l'ancêtre aminoalkylindoles WIN-55212-2 a été réalisée en 1991. L'activité biologique élevée du WIN-55212-2 a ensuite été établie (dans des études sur les radioligands et dans des expériences sur des organes isolés), et son potentiel de dépendance a également été démontré (une méthode d'entraînement à la discrimination). Le WIN-55212-2 a trouvé une large application en tant que sonde pharmacologique des récepteurs cannabinoïdes. Il est également utilisé avec succès comme ligand radio (3H-WIN-55212-2).
L'activité agoniste des aminoalkylindoles peut être estimée par l'augmentation de la liaison spécifique du 35S-Gtp aux membranes du cerveau des rongeurs. Il a été démontré que le JWH-073 augmentait la liaison de l'analogue du GTP aux membranes synaptiques du cerveau de souris de 59 % par rapport au niveau basal, avec une CE50 = 34 nM. Pour le D9-THC, les valeurs correspondantes étaient respectivement de 40 % et 81 nM. L'efficacité agonistique d'autres agents était significativement plus élevée : pour le HU-210, le gain maximal était de 110 % à ЕС50= 2,9 nM ; les mêmes indicateurs pour le CP-55940 - 120 % et 6,1 nM ; pour le CP-55244 -120 % et 0,12 nM. Lorsque l'on utilise des membranes cérébelleuses de souris comme matériel biologique, l'activité de liaison de JWH-073 au 35S-GTPgS est plus faible : l'augmentation maximale atteint 53%, ЕС50 = 490 nM. Les valeurs correspondantes pour le CP-55940 étaient de 134 % et 20 nM ; pour le D9-THC - 54 % et 260 nM.
Les effets des groupes de "nouveaux cannabinoïdes" sur l'activité de l'adénylate cyclase peuvent être démontrés par l'exemple du JWH-018. Dans l'étude, l'effet des cannabinoïdes sur la capacité à inhiber l'activité de l'adénylate cyclase stimulée par la forskoline (valeurs en nM ; les récepteurs CB1 humains et l'adénylate cyclase sont co-exprimés dans des cellules CHO) était le suivant : CP-55940 = 5,5 ± 2,9 ; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2 ; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Parmi les substances des groupes considérés, il existe des agents ayant une forte affinité pour les récepteurs cannabinoïdes. Par exemple, le composé JWH-048 avait une affinité pour les récepteurs CB1 4 fois supérieure à celle du D9-ТHK, et sa capacité à modifier les indicateurs végétatifs et comportementaux (inhibition du SDA, effet antinociceptif, effet hypothermique) n'était pas inférieure à celle de l'alcaloïde du cannabis. Une forte affinité pour les récepteurs CB1 a également été constatée dans les produits JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 et JWH-262. Leurs constantes d'inhibition de la liaison spécifique du ligand CB1 3H-CP-55940 avec les membranes synaptiques du cerveau de rongeur étaient de 6,6 ± 0,7 nM ; 26 ± 2 nM ; 1.3±0,1 nM ; 0,65 ± 0,03 nM ; 0,46 ± 0,03 nM ; 33,0 ± 0,9 nM ; 1,5 ± 0,2 nM ; 8,4 ± 1,8 nM ; 14 ± 1 nM ; 42 ± 9 nM ; 4,6 ± 0,6 nM et 28 ± 3 nM, respectivement.
Un indicateur similaire pour le D9-tétrahydrocannabinol était de 41 ± 2 nM. L'aminoalkylindole JWH-398 (1-pentyl-3-(4-chloro-1-naphthol)indole) a été isolé à partir de mélanges à fumer. L'affinité de cet agent pour les récepteurs CB1 est élevée (Ki = 2,3 nM).
Les 1-pentyl-3-phénylacétylindoles (ne contenant pas de radical naphtalène) ont une affinité pour les récepteurs CB1 supérieure à celle du D9-tétrahydrocannabinol : JWH-203-5,1 fois ; JWH - 204-3,2 fois ; JWH - 249-4,9 fois ; JWH - 250-3,7 fois ; JWH - 251-1,4 fois ; JWH - 252-1,8 fois ; JWH - 302-2,4 fois ; JWH - 305-2,7 fois ; JWH - 306-1,6 fois ; JWH - 311-1,8 fois.
Le BAY 38-7271, un composé synthétisé dans le laboratoire de la société allemande Bayer AG, a une grande affinité pour les récepteurs du premier sous-type. Les valeurs de la constante de dissociation du 3H-BAY 38-7271 dans les expériences de radioligands avec des membranes synaptiques de cerveaux humains et de rats, ainsi qu'avec des récepteurs CB1 humains clonés, étaient comprises entre 1,84 et 2,91 nM. Dans une série parallèle d'expériences, des valeurs similaires ont été obtenues pour un ligand généralement reconnu, le 3H-CP-55940. En termes d'efficacité agonistique (évaluée par le degré d'augmentation de la liaison 35S-Gtp aux membranes synaptiques du cortex cérébral humain et du cerveau entier du rat), le BAY 38-7271 s'est révélé plusieurs fois supérieur au D9-tétrahydrocannabinol. L'activité biologique de BAY 38-7271 (capacité à provoquer une hypothermie chez le rat après injection intrapéritonéale ou intraveineuse) est définie comme plus faible par rapport au même indicateur pour le HU-210, mais elle était comparable à celle du CP-55940 et du WIN-55212-2. Dans des conditions expérimentales similaires, l'activité hypothermique était significativement inférieure à celle du BAY 38-7271. Le potentiel addictif du BAY 38-7271 a été évalué sur des rats à l'aide de la méthode de distinction (discrimination) des substances. Il était inférieur à des indicateurs similaires pour le HU-210 et le CP-55940, mais dix fois supérieur au paramètre correspondant pour le D9-tétrahydrocannabinol. Tous les équivalents comportementaux des cannabinoïdes répertoriés ont été empêchés par les antagonistes des récepteurs CB1, le rimonabant (SR-141716A). Cela indique que les effets de dépendance sont réalisés par les récepteurs du premier sous-type.
Aspects cliniques de l'effet sur l'organisme.
Les récepteurs CB1 appartiennent à la famille des récepteurs liés aux protéines G et sont largement distribués dans les zones du cerveau dont les fonctions sont associées au contrôle de l'activité motrice, des fonctions cognitives, des réactions émotionnelles, du comportement motivé et de l'homéostasie. En ce qui concerne l'effet psychoactif, les ligands des récepteurs cannabinoïdes du premier sous-type sont les plus importants. Leur activation est représentée par l'euphorie, la sédation, la diminution de l'activité motrice spontanée (SDA), les effets antinociceptifs, l'hypothermie, la catalepsie. La combinaison de ces équivalents comportementaux et physiologiques constitue la base du potentiel addictif des cannabinoïdes. Si nous parlons de l'impact sur l'état mental d'une personne, nous pouvons également ajouter un effet hallucinogène à cette liste.
Les récepteurs CB2 sont principalement situés dans les cellules immunitaires, tant à l'intérieur qu'à l'extérieur du système nerveux central. Le fonctionnement de ces récepteurs implique la modulation de l'émission de cytokines et de la migration des cellules immunitaires. Dans le cerveau, les récepteurs CB2 sont présents dans la microglie, les vaisseaux sanguins et certains neurones.
Les substances psychoactives, qui font partie de la composition du "spice", ont un effet important sur la plupart des systèmes de l'organisme. Les lésions cérébrales sont les plus prononcées. Fumer la composition entraîne un spasme aigu des vaisseaux cérébraux - ce phénomène se produit par réflexe afin de réduire le passage des substances toxiques dans le tissu cérébral. La vasoconstriction entraîne une hypoxie, une réduction de la viabilité des cellules cérébrales et leur mort.
Par ailleurs, les mélanges de fumées ont une grande influence sur le système nerveux central. L'effet des ingrédients de la fumée sur le système nerveux central provoque une accoutumance au tabac "épicé". En conséquence, diverses réactions peuvent se manifester : un état d'euphorie, une hystérie non provoquée ou des éclats de rire, des troubles de la coordination et de l'orientation, des hallucinations visuelles et auditives, une perte totale de la capacité à contrôler son comportement. Toutes ces réactions du système nerveux central menacent déjà la vie humaine lorsqu'elles se manifestent. Il existe un grand nombre de cas où des personnes, sous l'influence de drogues composées de ces mélanges, ont sauté du dernier étage d'un gratte-ciel ou ont nagé dans de l'eau glacée.
La consommation régulière de "spice" entraîne des troubles irréversibles du système nerveux central. Il peut y avoir des troubles persistants de l'attention, un affaiblissement de la mémoire et une diminution de l'intelligence, une tendance à la dépression et au suicide. Les fumeurs de "spice" ont notamment un risque très élevé de devenir invalides en raison de graves lésions du système nerveux central.
Si des substances toxiques sont présentes dans la fumée, des réactions toxiques peuvent se produire : nausées et vomissements, accélération du rythme cardiaque et hypertension artérielle, spasmes et convulsions, évanouissement et coma. La difficulté d'éliminer les conséquences de la consommation de mélanges d'épices réside dans le fait que, dans de nombreux cas, les composés narcotiques ne sont pas détectés dans le sang des patients lors des tests, ce qui complique considérablement le diagnostic et le traitement approprié. L'utilisation systématique de ces mélanges à fumer provoque une adaptation physique et mentale. En conséquence, le syndrome de sevrage provoque des symptômes tels que des douleurs corporelles, des nausées et de la fièvre. Fumer un mélange entraîne également des troubles mentaux. La mémoire, l'activité mentale et l'attention sont menacées. Selon d'autres observations cliniques, l'utilisation à long terme de "spice" a un impact négatif sur le foie, le système sexuel et le système cardiovasculaire. Fumer du "spice" affecte également l'érection, ralentit la mobilité des spermatozoïdes et perturbe le cycle menstruel chez les femmes. L'utilisation à long terme de cannabinoïdes synthétiques dans les mélanges à fumer peut provoquer l'apparition de cancers et de troubles mentaux.
Le foie souffre également beaucoup. Ses cellules sont exposées aux effets nocifs des composants toxiques du spice, particulièrement dangereux en cas d'overdose, ce qui n'est pas rare. Une partie des substances nocives est neutralisée par les cellules du foie, et un grand nombre d'entre elles meurent au cours de ce processus ; le reste des substances est transporté dans le sang à travers le corps. L'effet sur le système excréteur se traduit dans une large mesure par des lésions rénales. Lorsque les restes de substances toxiques sont excrétés dans l'urine, le parenchyme rénal est endommagé et une sclérose se forme (remplacement par du tissu conjonctif). Les substances actives des mélanges à fumer pénètrent dans l'organisme par les poumons en même temps que la fumée lorsqu'elle est inhalée. La plupart des substances traversent les parois des capillaires pulmonaires, pénètrent presque librement dans la circulation sanguine et se répandent dans tout le corps.
Ainsi, en contrôlant la composition des mélanges à fumer, on a remarqué que tous les types de cannabiтoïdes synthétiques ont des effets différents sur les récepteurs du corps, de sorte qu'il est impossible de dire quand une surdose se produit. Les substances psychoactives qui font partie du "spice" affectent les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, qui appartiennent au système de signalisation endocannabinoïde. De plus, selon la composition du mélange, l'effet est différent. Par exemple, le composé O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, qui a une forte affinité pour les récepteurs cannabinoïdes du premier sous-type et une activité agoniste dans les expériences in vitro, était peu actif dans les expériences sur les souris (évaluation des effets sédatifs, antinociceptifs, cataleptogènes et hypothermiques). Le cannabinoïde 3-(1', 1' - diméthyléthyl)-D8-THC fait partie des ligands à haute affinité des récepteurs CB1 (son affinité est trois fois supérieure à celle du D9-THC), mais il n'a pas d'activité biologique. La consommation régulière de "spice" affecte l'ensemble de l'organisme. Les fonctions hépatiques sont perturbées, les fonctions du système nerveux central sont déprimées, les organes des systèmes excréteur et respiratoire souffrent également.
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