Pour se débarrasser de la douleur, l'homme moderne dispose d'un vaste choix de médicaments. L'idée d'utiliser de la morphine pour soulager un mal de tête ne vous a sûrement jamais traversé l'esprit. Mais il existe des catégories de malades pour lesquels les analgésiques opioïdes, bien qu'ils provoquent un certain nombre d'effets secondaires, ne sont pas seulement des médicaments de choix, mais une nécessité vitale. Cet article examine ce que les scientifiques ont fait pour ces patients en inversant la base historique des opioïdes au niveau moléculaire.
Magnifique ou terrible ?
L'Association internationale pour l'étude de la douleur (IASP) définit la douleur comme "une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle ou décrite en termes d'une telle lésion". Quelle que soit la gravité de la douleur, elle nécessite toujours une réponse, le plus tôt étant le mieux. Mais la douleur chronique, intolérable, comme chez les patients atteints de cancer, ne répond pas à l'administration d'analgésiques non narcotiques "standard" ou de médicaments de "l'armoire à pharmacie oubliée". Ces patients sont contraints de prendre des médicaments plus puissants dans leur effet analgésique, le plus souvent des opioïdes.
Les médicaments qui réduisent ou stoppent la douleur sont appelés analgésiques.
La classification moderne des analgésiques les divise en quatre groupes principaux.
L'Association internationale pour l'étude de la douleur (IASP) définit la douleur comme "une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle ou décrite en termes d'une telle lésion". Quelle que soit la gravité de la douleur, elle nécessite toujours une réponse, le plus tôt étant le mieux. Mais la douleur chronique, intolérable, comme chez les patients atteints de cancer, ne répond pas à l'administration d'analgésiques non narcotiques "standard" ou de médicaments de "l'armoire à pharmacie oubliée". Ces patients sont contraints de prendre des médicaments plus puissants dans leur effet analgésique, le plus souvent des opioïdes.
Les médicaments qui réduisent ou stoppent la douleur sont appelés analgésiques.
La classification moderne des analgésiques les divise en quatre groupes principaux.
- Les analgésiques narcotiques (opioïdes).
- Les analgésiques non narcotiques (non opioïdes).
- Les analgésiques à action mixte.
- les médicaments d'autres groupes pharmacologiques ayant un effet analgésique.
Tout le monde a entendu parler des opioïdes, mais la plupart des gens sont probablement associés à l'utilisation abusive de ces substances. Nous ne nous intéresserons pas aux effets récréatifs de l'alcaloïde Papaver somniferum, mais à ses utilisations médicales.
Tout le monde connaît peut-être la "star mondiale" du groupe des analgésiques narcotiques. Il s'agit de la morphine. Son père peut, sans hésitation, être considéré comme le pharmacien Friedrich Wilhelm Serturner, un jeune homme d'une vingtaine d'années à l'époque. C'est dans le laboratoire de son père, qui s'adonnait à l'alchimie, comme c'était la mode à l'époque, que le jeune Sertürner a acquis toutes les compétences nécessaires à sa découverte ultérieure. Après la mort de son père, il commence à expérimenter diverses substances dans l'apothicairerie de la cour de Paderborn. L'opium étant entouré d'un halo de mystère, Sertürner ne l'ignore pas non plus.
La poudre isolée a été essayée avec audace sur tous les chiens qui passaient devant l'apothicairerie. Les chiens ne s'en formalisèrent pas et, après avoir été gâtés avec une pincée de poudre magique, ils s'endormirent d'un sommeil profond, sans ressentir les pincements de Sertürner. Le jeune scientifique comprit immédiatement qu'une substance possédant de telles propriétés pourrait être d'une grande importance pour l'humanité. Après avoir réalisé une série d'expériences sur lui-même, Sertürner lui donna le nom du dieu grec du sommeil, la morphine. Cela s'est passé en 1804. Vous connaissez la suite de l'histoire. Des siècles d'utilisation et de ravissement à la législation visant à restreindre l'utilisation des opioïdes et à l'émergence de marchés noirs.
Tout le monde connaît peut-être la "star mondiale" du groupe des analgésiques narcotiques. Il s'agit de la morphine. Son père peut, sans hésitation, être considéré comme le pharmacien Friedrich Wilhelm Serturner, un jeune homme d'une vingtaine d'années à l'époque. C'est dans le laboratoire de son père, qui s'adonnait à l'alchimie, comme c'était la mode à l'époque, que le jeune Sertürner a acquis toutes les compétences nécessaires à sa découverte ultérieure. Après la mort de son père, il commence à expérimenter diverses substances dans l'apothicairerie de la cour de Paderborn. L'opium étant entouré d'un halo de mystère, Sertürner ne l'ignore pas non plus.
La poudre isolée a été essayée avec audace sur tous les chiens qui passaient devant l'apothicairerie. Les chiens ne s'en formalisèrent pas et, après avoir été gâtés avec une pincée de poudre magique, ils s'endormirent d'un sommeil profond, sans ressentir les pincements de Sertürner. Le jeune scientifique comprit immédiatement qu'une substance possédant de telles propriétés pourrait être d'une grande importance pour l'humanité. Après avoir réalisé une série d'expériences sur lui-même, Sertürner lui donna le nom du dieu grec du sommeil, la morphine. Cela s'est passé en 1804. Vous connaissez la suite de l'histoire. Des siècles d'utilisation et de ravissement à la législation visant à restreindre l'utilisation des opioïdes et à l'émergence de marchés noirs.
Un bâton aiguisé par les deux bouts : les effets positifs et négatifs des opioïdes
La façon la plus simple de comprendre le mécanisme d'action des opioïdes est de savoir qu'un opioïde est un substrat qui excite certains récepteurs. La pharmacologie moderne distingue cinq types de récepteurs opioïdes, dont les plus étudiés sont μ, δ, κ. Tous les opioïdes interagissent à des degrés divers avec les différents types de récepteurs opioïdes, mais il existe des agonistes et des antagonistes les plus typiques pour chaque type de récepteur opioïde.
Les effets obtenus par l'intermédiaire de ces récepteurs sont nombreux, tous très intéressants et affectent une personne, si ce n'est au niveau de l'organisme, en tout cas au niveau de plusieurs organes (en commençant par le SNC et en terminant par le système urinaire). L'activité prononcée de l'opium se manifeste davantage par l'effet sur les récepteurs μ.
Les récepteurs μsont divisés en sous-types. Il y en a trois au total, et différents effets sont réalisés en affectant un sous-type particulier. L'exposition du ligand au récepteur μ1 produira un effet analgésique. Parallèlement, la tolérance physique aux drogues opiacées se développe grâce à ce sous-type de récepteur.
La façon la plus simple de comprendre le mécanisme d'action des opioïdes est de savoir qu'un opioïde est un substrat qui excite certains récepteurs. La pharmacologie moderne distingue cinq types de récepteurs opioïdes, dont les plus étudiés sont μ, δ, κ. Tous les opioïdes interagissent à des degrés divers avec les différents types de récepteurs opioïdes, mais il existe des agonistes et des antagonistes les plus typiques pour chaque type de récepteur opioïde.
Les effets obtenus par l'intermédiaire de ces récepteurs sont nombreux, tous très intéressants et affectent une personne, si ce n'est au niveau de l'organisme, en tout cas au niveau de plusieurs organes (en commençant par le SNC et en terminant par le système urinaire). L'activité prononcée de l'opium se manifeste davantage par l'effet sur les récepteurs μ.
Les récepteurs μsont divisés en sous-types. Il y en a trois au total, et différents effets sont réalisés en affectant un sous-type particulier. L'exposition du ligand au récepteur μ1 produira un effet analgésique. Parallèlement, la tolérance physique aux drogues opiacées se développe grâce à ce sous-type de récepteur.
Lorsque le ligand interagit avec le sous-type de récepteur μ2, les effets secondaires suivants se produisent : dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'apnée, diminution du péristaltisme dans le tractus gastro-intestinal, dépendance physique et mentale. En outre, des effets tels que la suppression du centre cardiovasculaire dans le bulbe rachidien, l'oligo- ou l'anurie, les nausées, les vomissements, la constipation et bien d'autres effets très indésirables peuvent se produire. La fonction du récepteur μ3 est encore inconnue.
Le principal effet qui nous intéresse - analgésique - est réalisé par l'inhibition de l'activité des structures du système nerveux central. Ces structures se situent à différents niveaux et exercent une fonction de contrôle (limitation) par rapport aux stimuli douloureux.Elles peuvent être divisées en trois niveaux.
Le principal effet qui nous intéresse - analgésique - est réalisé par l'inhibition de l'activité des structures du système nerveux central. Ces structures se situent à différents niveaux et exercent une fonction de contrôle (limitation) par rapport aux stimuli douloureux.Elles peuvent être divisées en trois niveaux.
- Structures sous-corticales - matière grise périconductrice, formation réticulaire, noyaux suturaux.
- Hypothalamus.
- Cortex des grands hémisphères.
L'effet analgésique est également obtenu par une diminution de l'excitabilité des centres émotionnels et végétatifs de l'hypothalamus, du système limbique et du cortex des grands hémisphères, ce qui entraîne une diminution de l'évaluation émotionnelle et mentale négative de la douleur.
Opioïdes endogènes
En ce qui concerne l'effet analgésique, les opioïdes sont excellents et ont fait mieux que beaucoup d'autres ! Il est toujours intéressant de découvrir les secrets de ceux qui excellent dans un domaine. Le secret des opioïdes, quant à lui, a été découvert à la fin du siècle dernier. On a d'abord découvert les récepteurs du cerveau qui répondent aux effets des opiacés. Ensuite, l'une des avancées les plus remarquables des neurosciences a été la découverte du mécanisme d'action neuronal des opiacés. Ces études ont conduit à la découverte d'une classe de substances chimiques dérivées du cerveau appelées enképhalines et, plus tard, à la découverte des endorphines. Il s'agit de substances endogènes semblables à la morphine (opioïdes endogènes).
Les endorphines ont un chemin de formation assez long : tout commence avec la proopiomélanocortine (POMC), qui est produite dans les lobes antérieurs et intermédiaires de l'hypophyse et dans certains autres tissus (intestin, placenta). Après les transformations magiques de la POMC en hormone adrénocorticotrope (ACTH) et en β-lipotropine, un ensemble différent de peptides, dont les endorphines, est formé dans différentes cellules à partir de ces précurseurs.
Imaginez ! Chacun d'entre nous dispose d'un excellent système de défense contre toute douleur, toute expérience, tout phénomène négatif. Après tout, les opioïdes endogènes, tout comme les opioïdes exogènes, se lient aux récepteurs opioïdes et produisent l'effet de soulagement de la douleur. Mais ce n'est pas ainsi que cela fonctionne.
Après la découverte des endorphines, des tentatives ont été faites pour obtenir leurs analogues synthétiques, car il était désormais clair que les opioïdes n'étaient pas si mauvais, mais, comme c'est généralement le cas avec les produits pharmaceutiques, une épée à double tranchant.
Ces composés étaient censés être de puissants analgésiques, dépourvus des effets indésirables associés à l'utilisation de stupéfiants : après tout, il s'agit d'un produit du corps humain. Malheureusement, la recherche n'a pas abouti. L'effet analgésique des substances obtenues était plus faible que celui de la morphine. Et si les scientifiques ont essayé de rendre l'effet analgésique comparable à celui des opiacés exogènes, ils ont obtenu de graves effets secondaires.
En ce qui concerne l'effet analgésique, les opioïdes sont excellents et ont fait mieux que beaucoup d'autres ! Il est toujours intéressant de découvrir les secrets de ceux qui excellent dans un domaine. Le secret des opioïdes, quant à lui, a été découvert à la fin du siècle dernier. On a d'abord découvert les récepteurs du cerveau qui répondent aux effets des opiacés. Ensuite, l'une des avancées les plus remarquables des neurosciences a été la découverte du mécanisme d'action neuronal des opiacés. Ces études ont conduit à la découverte d'une classe de substances chimiques dérivées du cerveau appelées enképhalines et, plus tard, à la découverte des endorphines. Il s'agit de substances endogènes semblables à la morphine (opioïdes endogènes).
Les endorphines ont un chemin de formation assez long : tout commence avec la proopiomélanocortine (POMC), qui est produite dans les lobes antérieurs et intermédiaires de l'hypophyse et dans certains autres tissus (intestin, placenta). Après les transformations magiques de la POMC en hormone adrénocorticotrope (ACTH) et en β-lipotropine, un ensemble différent de peptides, dont les endorphines, est formé dans différentes cellules à partir de ces précurseurs.
Imaginez ! Chacun d'entre nous dispose d'un excellent système de défense contre toute douleur, toute expérience, tout phénomène négatif. Après tout, les opioïdes endogènes, tout comme les opioïdes exogènes, se lient aux récepteurs opioïdes et produisent l'effet de soulagement de la douleur. Mais ce n'est pas ainsi que cela fonctionne.
Après la découverte des endorphines, des tentatives ont été faites pour obtenir leurs analogues synthétiques, car il était désormais clair que les opioïdes n'étaient pas si mauvais, mais, comme c'est généralement le cas avec les produits pharmaceutiques, une épée à double tranchant.
Ces composés étaient censés être de puissants analgésiques, dépourvus des effets indésirables associés à l'utilisation de stupéfiants : après tout, il s'agit d'un produit du corps humain. Malheureusement, la recherche n'a pas abouti. L'effet analgésique des substances obtenues était plus faible que celui de la morphine. Et si les scientifiques ont essayé de rendre l'effet analgésique comparable à celui des opiacés exogènes, ils ont obtenu de graves effets secondaires.
Pourquoi en est-il ainsi ? Rappelons que notre corps possède un système d'homéostasie. Tout le monde se souvient de ce système à l'école. Vous pouvez même faire un chorus : la capacité de l'organisme à maintenir la constance du milieu interne. Ainsi, dans un état physiologique normal, il existe un équilibre entre la synthèse, la libération, la liaison aux récepteurs et la recapture du neurotransmetteur, ce qui se traduit par un sentiment de confort intérieur. Il est important que le corps lui-même ne produise pas de quantités excessives d'opioïdes endogènes, car cela peut entraîner un certain nombre d'effets secondaires déjà mentionnés (dépendance, dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'apnée, nausées, constipation, etc.
De cette façon, une sorte d'homéostasie - l'état dit de "suffisance opioïde" - est réalisée dans le corps humain. Si une substance capable de se lier au récepteur opioïde pénètre dans le corps depuis l'extérieur, cet état est perturbé.
De quoi dépend le résultat ?
La plus forte concentration de récepteurs μ se trouve dans le noyau caudé. En forte concentration, ces récepteurs sont présents dans le cortex, le thalamus, l'hypothalamus. On les trouve également en quantités modérées dans la matière grise périnéale, le corps de l'estomac, le duodénum, l'iléon, et en plus petites quantités ailleurs.
Ces récepteurs (GPCR) sont situés sur la membrane cellulaire et interagissent par l'intermédiaire de la protéine G avec l'enzyme membranaire. La protéine G est un médiateur universel dans la transmission, du récepteur aux enzymes de la membrane cellulaire, de signaux qui catalysent la formation de médiateurs secondaires du signal hormonal. Lorsqu'un opioïde atteint le récepteur, la protéine G est activée, changeant de conformation, et interagit activement avec l'enzyme membranaire. Il en résulte une modification de la vitesse et de l'activité des processus cellulaires.
De cette façon, une sorte d'homéostasie - l'état dit de "suffisance opioïde" - est réalisée dans le corps humain. Si une substance capable de se lier au récepteur opioïde pénètre dans le corps depuis l'extérieur, cet état est perturbé.
De quoi dépend le résultat ?
La plus forte concentration de récepteurs μ se trouve dans le noyau caudé. En forte concentration, ces récepteurs sont présents dans le cortex, le thalamus, l'hypothalamus. On les trouve également en quantités modérées dans la matière grise périnéale, le corps de l'estomac, le duodénum, l'iléon, et en plus petites quantités ailleurs.
Ces récepteurs (GPCR) sont situés sur la membrane cellulaire et interagissent par l'intermédiaire de la protéine G avec l'enzyme membranaire. La protéine G est un médiateur universel dans la transmission, du récepteur aux enzymes de la membrane cellulaire, de signaux qui catalysent la formation de médiateurs secondaires du signal hormonal. Lorsqu'un opioïde atteint le récepteur, la protéine G est activée, changeant de conformation, et interagit activement avec l'enzyme membranaire. Il en résulte une modification de la vitesse et de l'activité des processus cellulaires.
L'interaction d'un opioïde avec le récepteur μ entraîne des changements de conformation non seulement dans la protéine G, mais transforme également le récepteur lui-même en un substrat pour la protéine kinase. Le récepteur activé par le ligand est phosphorylé par des résidus sérine ou thréonine. Les β-arrestines se lient au récepteur activé et phosphorylé. C'est celui dont nous avons besoin !
Ce sont les β-arrestines qui "décident" si l'effet secondaire de la prise d'une substance opioïde apparaîtra. Des études menées sur des souris l'ont prouvé.
Il a été constaté que si l'on administrait de la morphine à des souris privées de récepteurs μ, elles n'auraient ni effet analgésique ni effets secondaires, en particulier l'inhibition du centre respiratoire. Les scientifiques ne se sont pas arrêtés là et ont cherché à savoir ce qui se passerait chez des souris dépourvues de β-arrestin 1 et 2. Ils ont constaté que lorsque ces souris recevaient une injection de morphine, l'effet analgésique se produisait, plus fort et plus longtemps que chez les souris avec les β-arrestines 1 et 2.
Mais, fait remarquable, il n'y avait pas de dépression respiratoire, de constipation ou d'autres manifestations négatives. La conclusion était évidente. Il faut continuer à travailler dans le sens de la recherche sur les β-arrestines.
Quatre protéines appartiennent à la famille des arrestines. Les arrestines 1 et 4 sont exprimées respectivement dans les bâtonnets et les cônes de la rétine. Les arrestines 2 et 3 (également connues sous le nom de β-arrestines 1 et 2) sont présentes dans tous les tissus.
Elles contrôlent l'activité des récepteurs couplés aux protéines G à trois niveaux.
Ce sont les β-arrestines qui "décident" si l'effet secondaire de la prise d'une substance opioïde apparaîtra. Des études menées sur des souris l'ont prouvé.
Il a été constaté que si l'on administrait de la morphine à des souris privées de récepteurs μ, elles n'auraient ni effet analgésique ni effets secondaires, en particulier l'inhibition du centre respiratoire. Les scientifiques ne se sont pas arrêtés là et ont cherché à savoir ce qui se passerait chez des souris dépourvues de β-arrestin 1 et 2. Ils ont constaté que lorsque ces souris recevaient une injection de morphine, l'effet analgésique se produisait, plus fort et plus longtemps que chez les souris avec les β-arrestines 1 et 2.
Mais, fait remarquable, il n'y avait pas de dépression respiratoire, de constipation ou d'autres manifestations négatives. La conclusion était évidente. Il faut continuer à travailler dans le sens de la recherche sur les β-arrestines.
Quatre protéines appartiennent à la famille des arrestines. Les arrestines 1 et 4 sont exprimées respectivement dans les bâtonnets et les cônes de la rétine. Les arrestines 2 et 3 (également connues sous le nom de β-arrestines 1 et 2) sont présentes dans tous les tissus.
Elles contrôlent l'activité des récepteurs couplés aux protéines G à trois niveaux.
- Silencing - séparation d'un récepteur de sa protéine G.
- Internalisation - retrait du récepteur de la membrane cytoplasmique, sa réapparition dans la membrane et/ou sa dégradation.
- Conduction du signal - activation ou inhibition des voies de signalisation intracellulaires indépendantes des protéines G.
Les capacités de contrôle de la β-arrestine permettent l'endocytose dépendante de la clathrine, c'est-à-dire l'entrée de fragments de membrane cytoplasmique avec tout leur contenu dans la cellule sous forme de vésicules recouvertes d'un réseau de clathrine polymérisée à l'extérieur.
La clathrine est une protéine qui a la capacité de former des structures avec une grille ordonnée, elles sont également appelées clathrates. La vésicule formée avec le récepteur à l'intérieur est soumise à l'endocytose, et la suite des événements peut se dérouler de différentes manières.
Le début de l'étude détaillée des opioïdes peut être retracé jusqu'à la découverte de Serturner ci-dessus en 1804. Beaucoup de choses ont été clarifiées depuis, mais le mécanisme moléculaire spécifique des effets secondaires est toujours débattu.
Une chose est reconnue par tous les scientifiques sans exception : l'apparition ou non d'un effet négatif sous la forme d'une dépression respiratoire, d'une réduction du péristaltisme dans le tractus gastro-intestinal, d'une dépendance physique et mentale et d'autres effets dépend de la β-arrestine.
Il y a trois hypothèses principales sur la réalisation de cette dépendance. Elles sont apparues progressivement, mais elles ne pouvaient pas se remplacer ni s'exclure l'une l'autre. C'est pourquoi nous essaierons de comprendre ces trois hypothèses. Nous tenons à souligner que ces hypothèses ne sont pas censées s'exclure les unes les autres. Il est possible que tous les mécanismes aient leur place, car dans l'organisme humain, les processus complexes sont omniprésents.
Des hypothèses qui fonctionnent
La première hypothèse (la plus jeune à l'origine) est la plus raisonnable et la plus compréhensible. Elle affirme que les β-arrestines 1 et 2 stimulent les signaux moléculaires intracellulaires indépendamment des protéines G et des autres cascades liées aux protéines G. Les β-arrestines peuvent activer les signaux moléculaires intracellulaires indépendamment des protéines G. Les β-arrestines peuvent activer la cascade mitogène-protéine kinase.
Cette cascade repose sur les MAP-kinases, des protéines kinases spécifiques à la sérine/thréonine qui régulent l'activité cellulaire (expression génétique, mitose, différenciation, survie cellulaire, apoptose, etc.) en réponse à des stimuli extracellulaires.
Une fois que le ligand-opioïde est fixé au récepteur μ, ce complexe se lie à la β-arrestine. En même temps, le complexe récepteur commence à couler à l'intérieur de la cellule avec la formation d'un endosome. Le complexe résultant (RCPG + ligand-opioïde + β-arrestine) est capable de se lier à la MAP-kinase.
La clathrine est une protéine qui a la capacité de former des structures avec une grille ordonnée, elles sont également appelées clathrates. La vésicule formée avec le récepteur à l'intérieur est soumise à l'endocytose, et la suite des événements peut se dérouler de différentes manières.
Le début de l'étude détaillée des opioïdes peut être retracé jusqu'à la découverte de Serturner ci-dessus en 1804. Beaucoup de choses ont été clarifiées depuis, mais le mécanisme moléculaire spécifique des effets secondaires est toujours débattu.
Une chose est reconnue par tous les scientifiques sans exception : l'apparition ou non d'un effet négatif sous la forme d'une dépression respiratoire, d'une réduction du péristaltisme dans le tractus gastro-intestinal, d'une dépendance physique et mentale et d'autres effets dépend de la β-arrestine.
Il y a trois hypothèses principales sur la réalisation de cette dépendance. Elles sont apparues progressivement, mais elles ne pouvaient pas se remplacer ni s'exclure l'une l'autre. C'est pourquoi nous essaierons de comprendre ces trois hypothèses. Nous tenons à souligner que ces hypothèses ne sont pas censées s'exclure les unes les autres. Il est possible que tous les mécanismes aient leur place, car dans l'organisme humain, les processus complexes sont omniprésents.
Des hypothèses qui fonctionnent
La première hypothèse (la plus jeune à l'origine) est la plus raisonnable et la plus compréhensible. Elle affirme que les β-arrestines 1 et 2 stimulent les signaux moléculaires intracellulaires indépendamment des protéines G et des autres cascades liées aux protéines G. Les β-arrestines peuvent activer les signaux moléculaires intracellulaires indépendamment des protéines G. Les β-arrestines peuvent activer la cascade mitogène-protéine kinase.
Cette cascade repose sur les MAP-kinases, des protéines kinases spécifiques à la sérine/thréonine qui régulent l'activité cellulaire (expression génétique, mitose, différenciation, survie cellulaire, apoptose, etc.) en réponse à des stimuli extracellulaires.
Une fois que le ligand-opioïde est fixé au récepteur μ, ce complexe se lie à la β-arrestine. En même temps, le complexe récepteur commence à couler à l'intérieur de la cellule avec la formation d'un endosome. Le complexe résultant (RCPG + ligand-opioïde + β-arrestine) est capable de se lier à la MAP-kinase.
Plusieurs voies de signalisation sont associées à ce système, mais une seule fonctionne ici. Il s'agit de la voie ERK (extracellular signal-regulated kinase), qui implique une chaîne d'activations et d'interactions des protéines ERK1/2 avec d'autres kinases, ce qui entraîne le passage du signal vers le noyau de la cellule. C'est là que se produisent les processus de transcription et d'expression des molécules correspondantes, grâce auxquels la cellule peut répondre à des stimuli externes d'une manière ou d'une autre. La fonction d'un tel mécanisme n'est pas entièrement comprise.
La deuxième hypothèse est liée au fait que la β-arrestine agit différemment sur les différents sous-types de récepteurs μ (μ1 et μ2). L'exposition du ligand au récepteur μ1 entraînera un effet analgésique, tandis que l'interaction du ligand avec le récepteur μ2 entraînera l'apparition d'effets secondaires. Il semble logique aux scientifiques que, respectivement, les récepteurs μ1 soient situés dans le système nerveux (par exemple, dans la matière grise périconductrice, la formation réticulaire) et que les récepteurs μ2 soient situés dans les zones où ils produisent des effets secondaires.
Par exemple, la dépression du centre respiratoire est associée à la localisation des récepteurs μ2 dans le centre respiratoire. Cette hypothèse est actuellement considérée comme insuffisamment fiable et nécessite des recherches. Mais encore les auteurs d'articles même en 2016 la mentionnent (alors que cette hypothèse existe depuis plus de 30 ans sans base de preuve à 100%), donc nous croyons encore à sa mise en pratique.
La troisième hypothèse stipule que la β-arrestine agit par l'intermédiaire d'autres récepteurs, c'est-à-dire pas par l'intermédiaire des RCPG. Par exemple, sur les récepteurs de la sérotonine 5-HT4, en affectant leur activité dans les neurones du PBC (complexe de pré-Bötzinger). Ce complexe est considéré comme un groupe de neurones dans la région ventrolatérale du bulbe rachidien. Ensemble, ils sont responsables de la génération du rythme respiratoire. Par conséquent, l'influence sur ce complexe réalise l'effet de suppression de la respiration.
La deuxième hypothèse est liée au fait que la β-arrestine agit différemment sur les différents sous-types de récepteurs μ (μ1 et μ2). L'exposition du ligand au récepteur μ1 entraînera un effet analgésique, tandis que l'interaction du ligand avec le récepteur μ2 entraînera l'apparition d'effets secondaires. Il semble logique aux scientifiques que, respectivement, les récepteurs μ1 soient situés dans le système nerveux (par exemple, dans la matière grise périconductrice, la formation réticulaire) et que les récepteurs μ2 soient situés dans les zones où ils produisent des effets secondaires.
Par exemple, la dépression du centre respiratoire est associée à la localisation des récepteurs μ2 dans le centre respiratoire. Cette hypothèse est actuellement considérée comme insuffisamment fiable et nécessite des recherches. Mais encore les auteurs d'articles même en 2016 la mentionnent (alors que cette hypothèse existe depuis plus de 30 ans sans base de preuve à 100%), donc nous croyons encore à sa mise en pratique.
La troisième hypothèse stipule que la β-arrestine agit par l'intermédiaire d'autres récepteurs, c'est-à-dire pas par l'intermédiaire des RCPG. Par exemple, sur les récepteurs de la sérotonine 5-HT4, en affectant leur activité dans les neurones du PBC (complexe de pré-Bötzinger). Ce complexe est considéré comme un groupe de neurones dans la région ventrolatérale du bulbe rachidien. Ensemble, ils sont responsables de la génération du rythme respiratoire. Par conséquent, l'influence sur ce complexe réalise l'effet de suppression de la respiration.
Des études ont montré que plus de la moitié des récepteurs 5-HT4 du complexe PBC sont associés à des récepteurs opiacés μ du même complexe. Ces récepteurs, par un mécanisme non encore expliqué par les scientifiques, peuvent agir comme des antagonistes. Lorsque le récepteur μ est activé, l'activité des récepteurs 5-HT4 est inhibée de manière antagoniste. Le résultat de la cascade d'événements ultérieurs est l'effet de suppression respiratoire. Pour vérifier cette hypothèse, des études ont été menées avec des agonistes des récepteurs 5-HT4. Leur effet sur ces récepteurs a conduit à une diminution de la dépression respiratoire induite par les opioïdes. Mais il est intéressant de noter qu'il n'y a pas eu de perte de l'effet analgésique.
Cette hypothèse n'explique que le mécanisme d'un effet secondaire. En même temps, elle n'est, comme les hypothèses précédentes, qu'une hypothèse, qui ne dispose pas encore de preuves fiables à 100 %. Il convient de préciser que les scientifiques n'abandonnent pas et ne sont pas satisfaits de la situation actuelle.
Par exemple, les concepts actuels affirment que les actions de ERK1/2 (discutées précédemment dans la première hypothèse) conduisent à l'inhibition de la tolérance aux opioïdes dans les neurones de la matière grise periconductrice.
Des études comme celles-ci indiquent que le mécanisme d'action des opioïdes n'est pas unilatéral. Chaque cascade de signaux, chaque voie moléculaire et chaque possibilité d'interaction moléculaire est importante et porteuse d'informations qui, ensemble, nous donneront une compréhension complète du problème. En connaissant l'essence du problème, nous pouvons le résoudre.
Existe-t-il une solution ?
Les analgésiques opioïdes agissent de telle manière que le patient contraint de les prendre développe rapidement des effets secondaires. Cela soulève des questions sur la pertinence et la légalité de l'utilisation des opioïdes, ce qui réduit considérablement leur disponibilité pour les patients.
On espère que la plupart, sinon la totalité, des problèmes liés à l'utilisation des analgésiques opioïdes seront bientôt résolus. En 2016, la revue Nature a publié un article intitulé "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", qui décrit une étude intéressante et importante. Les auteurs ont réussi à se rapprocher de la solution d'un problème longtemps insoluble et déjà familier : créer un analgésique narcotique sans les effets secondaires inhérents à ce groupe de médicaments. Au prix de longues recherches mentales et informatiques, les scientifiques ont tenté de trouver une molécule appropriée.
Cette hypothèse n'explique que le mécanisme d'un effet secondaire. En même temps, elle n'est, comme les hypothèses précédentes, qu'une hypothèse, qui ne dispose pas encore de preuves fiables à 100 %. Il convient de préciser que les scientifiques n'abandonnent pas et ne sont pas satisfaits de la situation actuelle.
Par exemple, les concepts actuels affirment que les actions de ERK1/2 (discutées précédemment dans la première hypothèse) conduisent à l'inhibition de la tolérance aux opioïdes dans les neurones de la matière grise periconductrice.
Des études comme celles-ci indiquent que le mécanisme d'action des opioïdes n'est pas unilatéral. Chaque cascade de signaux, chaque voie moléculaire et chaque possibilité d'interaction moléculaire est importante et porteuse d'informations qui, ensemble, nous donneront une compréhension complète du problème. En connaissant l'essence du problème, nous pouvons le résoudre.
Existe-t-il une solution ?
Les analgésiques opioïdes agissent de telle manière que le patient contraint de les prendre développe rapidement des effets secondaires. Cela soulève des questions sur la pertinence et la légalité de l'utilisation des opioïdes, ce qui réduit considérablement leur disponibilité pour les patients.
On espère que la plupart, sinon la totalité, des problèmes liés à l'utilisation des analgésiques opioïdes seront bientôt résolus. En 2016, la revue Nature a publié un article intitulé "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", qui décrit une étude intéressante et importante. Les auteurs ont réussi à se rapprocher de la solution d'un problème longtemps insoluble et déjà familier : créer un analgésique narcotique sans les effets secondaires inhérents à ce groupe de médicaments. Au prix de longues recherches mentales et informatiques, les scientifiques ont tenté de trouver une molécule appropriée.
Dans un premier temps, ils ont obtenu plus de trois millions de molécules dont la conformation correspondait à la structure du récepteur μ. Les 2 500 meilleurs composés ont ensuite été analysés manuellement pour déterminer s'ils interagissaient avec les sites polaires clés du centre actif du récepteur. Sur les 23 molécules sélectionnées, sept ont montré la plus grande affinité pour le récepteur μ. Le composé le plus sélectif a été baptisé PZM21 (retenez ce nom, il pourrait devenir une célébrité !).
Cette substance agit sur le récepteur opioïde μ de la manière suivante. Il a été dit précédemment que la β-arrestine s'attache au GPCR (récepteur μ) activé et phosphorylé après des réactions séquentielles. Sa fixation entraîne une suite d'événements dont le résultat est l'apparition d'effets secondaires.
Mais le PZM21 fonctionne de telle manière que même après la phosphorylation, l'activation et le changement de conformation du GPCR, la β-arrestine n'est pas fixée au récepteur. Ceci est dû à un changement de conformation du récepteur μ lui-même en faveur d'une activation supplémentaire de la voie G-dépendante, par laquelle aucun effet secondaire ne se produit.
Ainsi, l'expérience de la présence de GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) surexprimée a été une confirmation de ce qui précède. Il s'agit d'une famille de protéines kinases à sérine/thréonine qui reconnaissent et phosphorylent les RCPG activés par les agonistes. En d'autres termes, elles phosphorylent le récepteur μ après que le ligand-opioïde s'y est fixé. C'est le seul moment qu'attend la β-arrestine, prête à contribuer à la réalisation d'effets secondaires indésirables. Mais la conformation du récepteur μ-opioïde change de sorte que la β-arrestine est incapable de s'y lier. Et l'expérience a montré que même dans des conditions de surexpression de GRK2 à la concentration maximale de PZM21, la teneur en β-arrestine reste faible.
Cette substance agit sur le récepteur opioïde μ de la manière suivante. Il a été dit précédemment que la β-arrestine s'attache au GPCR (récepteur μ) activé et phosphorylé après des réactions séquentielles. Sa fixation entraîne une suite d'événements dont le résultat est l'apparition d'effets secondaires.
Mais le PZM21 fonctionne de telle manière que même après la phosphorylation, l'activation et le changement de conformation du GPCR, la β-arrestine n'est pas fixée au récepteur. Ceci est dû à un changement de conformation du récepteur μ lui-même en faveur d'une activation supplémentaire de la voie G-dépendante, par laquelle aucun effet secondaire ne se produit.
Ainsi, l'expérience de la présence de GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) surexprimée a été une confirmation de ce qui précède. Il s'agit d'une famille de protéines kinases à sérine/thréonine qui reconnaissent et phosphorylent les RCPG activés par les agonistes. En d'autres termes, elles phosphorylent le récepteur μ après que le ligand-opioïde s'y est fixé. C'est le seul moment qu'attend la β-arrestine, prête à contribuer à la réalisation d'effets secondaires indésirables. Mais la conformation du récepteur μ-opioïde change de sorte que la β-arrestine est incapable de s'y lier. Et l'expérience a montré que même dans des conditions de surexpression de GRK2 à la concentration maximale de PZM21, la teneur en β-arrestine reste faible.
Conclusion : lorsque le PZM21 est utilisé comme agoniste μ-opioïde, la chaîne de réaction est formée non pas par la voie de la β-arrestine mais par la voie liée aux protéines G. Il en résulte un effet thérapeutique positif (analgésie), et les effets secondaires sous forme de dépression respiratoire, de réduction du péristaltisme dans le tractus gastro-intestinal, de dépendance physique et psychique sont atténués. L'effet analgésique maximal du PZM21 in vivo a duré 180 minutes sans effets secondaires. Il est intéressant de comparer les effets du PZM21 et de la morphine. Par exemple, avec la même dose des deux substances, le PZM21 a provoqué un effet analgésique chez 87 % des souris après 15 minutes et la morphine chez 92 % des souris après 30 minutes.
Les auteurs de l'étude soulignent toutefois qu'il est possible que certains de ces effets positifs par rapport à d'autres agonistes des récepteurs μ opioïdes se soient produits accidentellement et qu'ils nécessitent donc d'autres tests approfondis. En outre, il convient de se demander si ces effets positifs sans précédent persisteront in vivo face à diverses réactions et à tous les processus vitaux du corps humain. Le métabolisme, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d'un tel médicament nous sont encore inconnus.
Conclusion
La douleur peut être traitée de différentes manières : on peut la supporter et tenter de la vaincre selon le traité d'Emmanuel Kant Sur la puissance de l'esprit pour vaincre les sentiments douloureux par la seule force de la volonté. Nous pouvons philosopher à ce sujet, comme le dit Delia Guzmán : "Nous ne devrions pas combattre la douleur, mais plutôt la considérer comme une lumière qui nous guide, comme une façon de nous avertir et de nous faire reconsidérer nos actions et ajuster nos actions.
Vous pouvez considérer la douleur comme une fonction d'un système hautement organisé et comme une réaction de protection, mais tout cela disparaît lorsque vous la ressentez vous-même ou que vous voyez comment quelqu'un d'autre la ressent. La douleur doit être combattue, toutes les mesures possibles doivent être prises pour faciliter la vie de la personne, pour en améliorer la qualité.
Les auteurs de l'étude soulignent toutefois qu'il est possible que certains de ces effets positifs par rapport à d'autres agonistes des récepteurs μ opioïdes se soient produits accidentellement et qu'ils nécessitent donc d'autres tests approfondis. En outre, il convient de se demander si ces effets positifs sans précédent persisteront in vivo face à diverses réactions et à tous les processus vitaux du corps humain. Le métabolisme, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d'un tel médicament nous sont encore inconnus.
Conclusion
La douleur peut être traitée de différentes manières : on peut la supporter et tenter de la vaincre selon le traité d'Emmanuel Kant Sur la puissance de l'esprit pour vaincre les sentiments douloureux par la seule force de la volonté. Nous pouvons philosopher à ce sujet, comme le dit Delia Guzmán : "Nous ne devrions pas combattre la douleur, mais plutôt la considérer comme une lumière qui nous guide, comme une façon de nous avertir et de nous faire reconsidérer nos actions et ajuster nos actions.
Vous pouvez considérer la douleur comme une fonction d'un système hautement organisé et comme une réaction de protection, mais tout cela disparaît lorsque vous la ressentez vous-même ou que vous voyez comment quelqu'un d'autre la ressent. La douleur doit être combattue, toutes les mesures possibles doivent être prises pour faciliter la vie de la personne, pour en améliorer la qualité.
Il ne nous reste plus qu'à guetter les nombreux essais cliniques et études sur cette découverte extrêmement intéressante et importante, à attendre peut-être de nouveaux travaux liés au blocage des effets de la β-arrestine, et peut-être à participer nous-mêmes aux découvertes. Tout cela pour qu'une personne souffrante ne vive pas le principe du Comte de Monte-Cristo "attendre et espérer", mais vive une vie pleine, en incluant autant que possible tout ce qu'il y a de positif dans cette notion.
