Les substances psychédéliques utilisées à des fins récréatives, médicinales ou rituelles ont été omniprésentes tout au long de l'histoire de l'humanité. Les racines grecques du mot "psychédélique" sont psyché (esprit ou âme) et delos (révéler). Malheureusement, à l'époque du Viêt Nam, les psychédéliques sont tombés dans l'escarcelle des mouvements "hippies" et de la contre-culture et ont perdu leur soutien politique aux États-Unis.
Cette opposition idéologique a pu conduire aux restrictions de financement énoncées dans le Controlled Substances Act (CSA) de 1970, qui est devenu un obstacle réglementaire majeur à la recherche sur les composés psychédéliques.
Depuis lors, le domaine de la neurobiologie et de la pharmacologie psychédéliques a lutté pour se libérer de ces éléments culturels réprimés et criminalisés. Jusqu'aux années 1990, leurs dirigeants ont souvent découragé les jeunes scientifiques et les médecins de poursuivre des recherches sur les composés psychédéliques. Toutefois, au cours des trois dernières décennies, une communauté croissante de scientifiques et de médecins rigoureux a de nouveau accéléré la recherche sur les psychédéliques, comme le montre le tableau ci-dessous.
Cette opposition idéologique a pu conduire aux restrictions de financement énoncées dans le Controlled Substances Act (CSA) de 1970, qui est devenu un obstacle réglementaire majeur à la recherche sur les composés psychédéliques.
Depuis lors, le domaine de la neurobiologie et de la pharmacologie psychédéliques a lutté pour se libérer de ces éléments culturels réprimés et criminalisés. Jusqu'aux années 1990, leurs dirigeants ont souvent découragé les jeunes scientifiques et les médecins de poursuivre des recherches sur les composés psychédéliques. Toutefois, au cours des trois dernières décennies, une communauté croissante de scientifiques et de médecins rigoureux a de nouveau accéléré la recherche sur les psychédéliques, comme le montre le tableau ci-dessous.
Lorsque l'Association multidisciplinaire pour les études psychédéliques (MAPS) a été créée en 1986, la recherche sur le potentiel thérapeutique des psychédéliques avait repris. Leschercheurs ont fait des progrès significatifs à la fois dans l'identification des cibles des composés psychédéliques et dans la localisation des neurones dans le cerveau qui expriment des récepteurs de surface cellulaire associés à de nombreux hallucinogènes classiques.
Dans les années 1990 et 2000, l'avènement des technologies IRMf et TEP a permis une compréhension critique des effets des expériences psychédéliques aiguës sur l'activité cérébrale. Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont étudié les récepteurs de drogues associés aux psychédéliques à l'aide de techniques telles que la cristallographie aux rayons X et la cryo-EM, les exposant ainsi aux études in silico modernes sur les drogues et à la prédiction des ligands. Lachronologie ci-dessous montre plusieurs développements importants dans la recherche et la réglementation des substances psychédéliques depuis les années 1950.
En 2018, certains États ont commencé à décriminaliser les substances psychédéliques après que la FDA a désigné la psilocybine et la MDMA comme des traitements révolutionnaires, et la loi sur le droit d'essayer a permis aux médecins de prescrire des substances psychédéliques à des patients en phase terminale. Aujourd'hui, de nombreuses entreprises publiques et privées tentent de convaincre la FDA d'approuver divers médicaments psychédéliques ou dérivés psychédéliques. Le tableau ci-dessous montre les indications qu'ils visent le plus souvent.
Comme il n'y a qu'un seul essai clinique en phase 3, les produits pharmaceutiques psychédéliques en sont aux premiers stades des essais cliniques. Le graphique suivant montre le nombre d'essais de composés psychédéliques dans chaque phase au deuxième trimestre 2022. Notre estimation prudente est que leurs ventes combinées pourraient atteindre 5,5 milliards de dollars par an d'ici 2030.
Dans les années 1990 et 2000, l'avènement des technologies IRMf et TEP a permis une compréhension critique des effets des expériences psychédéliques aiguës sur l'activité cérébrale. Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont étudié les récepteurs de drogues associés aux psychédéliques à l'aide de techniques telles que la cristallographie aux rayons X et la cryo-EM, les exposant ainsi aux études in silico modernes sur les drogues et à la prédiction des ligands. Lachronologie ci-dessous montre plusieurs développements importants dans la recherche et la réglementation des substances psychédéliques depuis les années 1950.
En 2018, certains États ont commencé à décriminaliser les substances psychédéliques après que la FDA a désigné la psilocybine et la MDMA comme des traitements révolutionnaires, et la loi sur le droit d'essayer a permis aux médecins de prescrire des substances psychédéliques à des patients en phase terminale. Aujourd'hui, de nombreuses entreprises publiques et privées tentent de convaincre la FDA d'approuver divers médicaments psychédéliques ou dérivés psychédéliques. Le tableau ci-dessous montre les indications qu'ils visent le plus souvent.
Comme il n'y a qu'un seul essai clinique en phase 3, les produits pharmaceutiques psychédéliques en sont aux premiers stades des essais cliniques. Le graphique suivant montre le nombre d'essais de composés psychédéliques dans chaque phase au deuxième trimestre 2022. Notre estimation prudente est que leurs ventes combinées pourraient atteindre 5,5 milliards de dollars par an d'ici 2030.
Dans cet article, nous passons en revue la neurochimie des psychédéliques et explorons les travaux cliniques actuels sur les psychédéliques. Nous évaluons ensuite les risques et les opportunités d'investissement associés à ce sous-secteur pharmaceutique. Notre objectif est de décrire le type d'innovations qui, selon nous, joueront un rôle essentiel dans l'exploitation du potentiel de ces composés pour améliorer la santé humaine.
Chimie neuropsychédélique
Le neurotransmetteur 5-hydroxytryptamine (5-HT), mieux connu sous le nom de sérotonine, a un large éventail de fonctions moléculaires chez les invertébrés, les vertébrés, les plantes, les champignons et même les organismes unicellulaires. Chez l'homme, plus de quatorze récepteurs différents de la sérotonine sont exprimés dans divers tissus. La signalisation en aval associée à ces récepteurs est liée à la dépendance, à l'agression, à l'appétit, à l'anxiété, à la pression sanguine, au rythme cardiaque, à la sexualité, à la thermorégulation, à la mémoire, à la perception, à la motilité gastro-intestinale, au sommeil et à bien d'autres choses encore.
L'un de ces récepteurs, le 5-HT2, comporte trois sous-types - 5-HT2a, 5-HT2b et 5-HT2c - et remplit un certain nombre de rôles fonctionnels, comme indiqué ci-dessous. Les scientifiques considèrent que le récepteur 5-HT2a est le récepteur de sérotonine le plus important pour induire des expériences psychédéliques "classiques".
Chimie neuropsychédélique
Le neurotransmetteur 5-hydroxytryptamine (5-HT), mieux connu sous le nom de sérotonine, a un large éventail de fonctions moléculaires chez les invertébrés, les vertébrés, les plantes, les champignons et même les organismes unicellulaires. Chez l'homme, plus de quatorze récepteurs différents de la sérotonine sont exprimés dans divers tissus. La signalisation en aval associée à ces récepteurs est liée à la dépendance, à l'agression, à l'appétit, à l'anxiété, à la pression sanguine, au rythme cardiaque, à la sexualité, à la thermorégulation, à la mémoire, à la perception, à la motilité gastro-intestinale, au sommeil et à bien d'autres choses encore.
L'un de ces récepteurs, le 5-HT2, comporte trois sous-types - 5-HT2a, 5-HT2b et 5-HT2c - et remplit un certain nombre de rôles fonctionnels, comme indiqué ci-dessous. Les scientifiques considèrent que le récepteur 5-HT2a est le récepteur de sérotonine le plus important pour induire des expériences psychédéliques "classiques".
Bien que d'autres voies, telles que la voie des récepteurs kappa-opioïdes (KOR) et la voie des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), soient impliquées dans des expériences psychédéliques ou de type psychédélique distinctes, nous définirons dans cet article ce qu'est une "expérience psychédélique classique". Les psychédéliques sont un sous-ensemble de composés qui sont des agonistes (c'est-à-dire des composés qui se lient à un récepteur et activent sa signalisation en aval) du récepteur 5-HT2a.
Lorsqu'ils sont ingérés, les psychédéliques interagissent avec le récepteur 5-NT2a et d'autres récepteurs, ce qui entraîne des changements importants et puissants dans les fonctions cérébrales. Parmi les effets physiques, on peut citer les tremblements, la dilatation des pupilles et les modifications de la tension artérielle, du rythme cardiaque et de la fonction motrice. Les principales indications des agonistes 5-HT2a sont la dépression résistante au traitement (TRD), le trouble dépressif majeur (MDD), le trouble de stress post-traumatique (PTSD) et la migraine.
Comme indiqué ci-dessus, les agonistes KOR et NMDA produisent des sensations hallucinogènes ou psychédéliques distinctes. Par exemple, la signalisation KOR joue un rôle important dans la perception, la douleur, la fonction motrice et la dépendance. Les entreprises qui étudient les agonistes KOR tels que la salvinorine A et l'ibogaïne ciblent généralement la dépendance, l'alcoolisme et les troubles liés à l'utilisation des opioïdes (OUD).
Les tableaux ci-dessous soulignent l'étendue du secteur en résumant la gamme de psychédéliques qui font actuellement l'objet d'essais cliniques ou précliniques.Cet article se concentre sur la psilocybine, qui est à un stade de développement clinique relativement avancé.
Les prévisions sont intrinsèquement limitées et il ne faut pas s'y fier. Il n'est pas recommandé d'acheter, de vendre ou de conserver un titre particulier. Remarque. Ce tableau fournit une comparaison normalisée de l'efficacité de la force de liaison des récepteurs sérotoninergiques et kappa-opioïdes pour un certain nombre de substances psychotropes et comprend une liste d'indications ciblées par les entreprises qui étudient les thérapeutiques psychédéliques ou dérivées des psychédéliques dans le cadre d'essais cliniques.
Expérience psychédélique aiguë
En raison des problèmes liés à la mesure objective des expériences psychédéliques aiguës, les scientifiques se sont concentrés sur la compréhension de la neurochimie des composés psychédéliques, dans l'espoir de trouver une explication claire de ces effets. Bien que l'utilité des composés psychédéliques en tant que médicaments psychiatriques puisse ou non être inextricablement liée à la nature de ces expériences, nous pensons qu'elles ne devraient pas être négligées dans une tentative honnête d'évaluer le potentiel thérapeutique des psychédéliques.
Dans son exposé TED intitulé "Votre cerveau hallucine votre réalité consciente ", Anil Seth, professeur de neurobiologie cognitive et computationnelle à l'université du Sussex, a observé que la perception ne dépend pas seulement "des signaux entrant dans votre cerveau en provenance du monde extérieur", mais aussi... "sinon plus, des signaux qui entrent dans votre cerveau" : "...si ce n'est plus, des prédictions perceptuelles allant dans la direction opposée".
Que se passerait-il si ces "prédictions perceptives" devenaient beaucoup plus fortes ou plus faibles que d'habitude ? Chaque stimulus semblerait-il confus ou difficile à distinguer ? Tout se ressemblerait-il ?
Deep Dream VR, une machine à hallucination pilotée par l'intelligence artificielle"de Google a créé une expérience virtuelle qui tente d'imiter les effets de prédictions de classification d'objets trop strictes sur la perception. Bien qu'il ne s'agisse pas d'une simulation parfaite de l'expérience psychédélique, cette expérience fournit ce que nous pensons être un modèle convaincant pour comprendre les effets des hallucinogènes sur le traitement visuel humain, comme le montre l'illustration ci-dessous.
En raison des problèmes liés à la mesure objective des expériences psychédéliques aiguës, les scientifiques se sont concentrés sur la compréhension de la neurochimie des composés psychédéliques, dans l'espoir de trouver une explication claire de ces effets. Bien que l'utilité des composés psychédéliques en tant que médicaments psychiatriques puisse ou non être inextricablement liée à la nature de ces expériences, nous pensons qu'elles ne devraient pas être négligées dans une tentative honnête d'évaluer le potentiel thérapeutique des psychédéliques.
Dans son exposé TED intitulé "Votre cerveau hallucine votre réalité consciente ", Anil Seth, professeur de neurobiologie cognitive et computationnelle à l'université du Sussex, a observé que la perception ne dépend pas seulement "des signaux entrant dans votre cerveau en provenance du monde extérieur", mais aussi... "sinon plus, des signaux qui entrent dans votre cerveau" : "...si ce n'est plus, des prédictions perceptuelles allant dans la direction opposée".
Que se passerait-il si ces "prédictions perceptives" devenaient beaucoup plus fortes ou plus faibles que d'habitude ? Chaque stimulus semblerait-il confus ou difficile à distinguer ? Tout se ressemblerait-il ?
Deep Dream VR, une machine à hallucination pilotée par l'intelligence artificielle"de Google a créé une expérience virtuelle qui tente d'imiter les effets de prédictions de classification d'objets trop strictes sur la perception. Bien qu'il ne s'agisse pas d'une simulation parfaite de l'expérience psychédélique, cette expérience fournit ce que nous pensons être un modèle convaincant pour comprendre les effets des hallucinogènes sur le traitement visuel humain, comme le montre l'illustration ci-dessous.
Pour comprendre le mouvement bidirectionnel de la perception et la façon dont l'esprit peut combler les lacunes de l'information pour présenter à l'esprit un modèle de travail de la réalité, il faut considérer des images telles que "Spinning Snakes" d'Akiyoshi Kitaoka, présentée ci-dessous. Cette image statique induit ce que l'on appelle "l'illusion de la dérive périphérique", en créant un signal qui trompe la partie du cerveau responsable de la perception du mouvement.
Bien que certains scientifiques, comme Robin Carhart-Harris et Roland Griffiths, aient découvert la nature de l'expérience psychédélique, le lien entre les distorsions perceptives et les expériences mystiques reste flou. Malgré cela, certaines études prouvent que l'utilisation d'hallucinogènes classiques tels que la psilocybine peut avoir des effets psychothérapeutiques durables.
Conseils scientifiques sur les neuropsychédéliques
Certaines études ont établi un lien entre les psychédéliques et l'augmentation des connexions fonctionnelles entre les réseaux cérébraux. Ce résultat est cohérent avec l'augmentation de la densité synaptique chez les porcs après l'administration de psilocybine. Il soutient également la conclusion de Proceedings of the National Academy selon laquelle la psilocybine améliore la formation d'éperons dendritiques dans les neurones corticaux de souris, améliorant ainsi la plasticité synaptique.
Les premières données suggèrent que les effets dits "psychoplastogènes" des psychédéliques peuvent être liés à l'expérience psychédélique proprement dite. Sans expérience psychédélique, par exemple, le Tabernatalog, un analogue de l'ibogaïne, psychédélique non classique, a produit des effets psychoplastogènes chez la souris. Notamment, l'administration de psilocybine a été corrélée à une baisse du flux sanguin dans le corps amygdaloïde, qui contrôle la peur et l'anxiété. Les psychédéliques semblent réduire les ondes alpha ou les rythmes électriques dans certaines zones du cerveau. Les rythmes alpha sont associés au traitement perceptif dans le "gyrus cingulaire postérieur", dont la réduction semble entraîner une perte de l'ego lors d'expériences psychédéliques aiguës.
Des recherches connexes suggèrent que la psilocybine désactive le "réseau du mode par défaut" (DMN), un réseau cérébral responsable du stockage des informations autobiographiques et de la compréhension des relations interpersonnelles et des visions du passé et de l'avenir. En outre, le degré de "réinitialisation" du DMN semble prédire la réponse au traitement. Ces données suggèrent que les effets psychothérapeutiques de la psilocybine dépendent de doses seuils suffisamment élevées pour induire une "réinitialisation" du DMN. Bien qu'elles ne soient pas suffisamment solides pour rejeter cette hypothèse, ces données suggèrent que le "microdosage" de psilocybine n'est pas efficace dans le traitement de la dépression.
Conseils scientifiques sur les neuropsychédéliques
Certaines études ont établi un lien entre les psychédéliques et l'augmentation des connexions fonctionnelles entre les réseaux cérébraux. Ce résultat est cohérent avec l'augmentation de la densité synaptique chez les porcs après l'administration de psilocybine. Il soutient également la conclusion de Proceedings of the National Academy selon laquelle la psilocybine améliore la formation d'éperons dendritiques dans les neurones corticaux de souris, améliorant ainsi la plasticité synaptique.
Les premières données suggèrent que les effets dits "psychoplastogènes" des psychédéliques peuvent être liés à l'expérience psychédélique proprement dite. Sans expérience psychédélique, par exemple, le Tabernatalog, un analogue de l'ibogaïne, psychédélique non classique, a produit des effets psychoplastogènes chez la souris. Notamment, l'administration de psilocybine a été corrélée à une baisse du flux sanguin dans le corps amygdaloïde, qui contrôle la peur et l'anxiété. Les psychédéliques semblent réduire les ondes alpha ou les rythmes électriques dans certaines zones du cerveau. Les rythmes alpha sont associés au traitement perceptif dans le "gyrus cingulaire postérieur", dont la réduction semble entraîner une perte de l'ego lors d'expériences psychédéliques aiguës.
Des recherches connexes suggèrent que la psilocybine désactive le "réseau du mode par défaut" (DMN), un réseau cérébral responsable du stockage des informations autobiographiques et de la compréhension des relations interpersonnelles et des visions du passé et de l'avenir. En outre, le degré de "réinitialisation" du DMN semble prédire la réponse au traitement. Ces données suggèrent que les effets psychothérapeutiques de la psilocybine dépendent de doses seuils suffisamment élevées pour induire une "réinitialisation" du DMN. Bien qu'elles ne soient pas suffisamment solides pour rejeter cette hypothèse, ces données suggèrent que le "microdosage" de psilocybine n'est pas efficace dans le traitement de la dépression.
Cependant, comme le souligne Robin Carhart-Harris, la théorie du DMN simplifie à l'extrême le mécanisme sous-jacent complexe. Avec d'autres scientifiques, il a établi un lien entre l'expérience psychédélique et le degré de connectivité entre les réseaux cérébraux "unimodaux" et "transmodaux". Les réseaux unimodaux traitent les informations provenant d'une seule modalité sensorielle, par exemple visuelle ou auditive, tandis que les réseaux transmodaux présentent une augmentation de l'activité qui n'est liée à aucune source d'entrée sensorielle. Les régions transmodales semblent servir de médiateurs reliant et intégrant les informations sensorielles et cognitives.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
D'autres études suggèrent que les psychédéliques peuvent améliorer la diaphonie unimodale et transmodale ou la "compression" de la hiérarchie corticale. Une telle compression peut être observée chez les patients schizophrènes, ce qui suggère une base neurologique pour la confusion de la cognition concrète et abstraite dans les états cérébraux schizophrènes et psychédéliques. Il n'est pas surprenant que l'un des médicaments les plus courants pour le traitement de la schizophrénie, la Thorazine, soit un antagoniste ou un bloqueur de la 5-HT2a.
L'altération de la capacité du cerveau à distinguer le concret de l'abstrait souligne l'importance de l'environnement dans l'expérience psychédélique. Bien que les études utilisent souvent des guides, de la musique et d'autres stimuli apaisants, la détermination de l'importance de chaque facteur dans les résultats cliniques est un défi méthodologique.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
D'autres études suggèrent que les psychédéliques peuvent améliorer la diaphonie unimodale et transmodale ou la "compression" de la hiérarchie corticale. Une telle compression peut être observée chez les patients schizophrènes, ce qui suggère une base neurologique pour la confusion de la cognition concrète et abstraite dans les états cérébraux schizophrènes et psychédéliques. Il n'est pas surprenant que l'un des médicaments les plus courants pour le traitement de la schizophrénie, la Thorazine, soit un antagoniste ou un bloqueur de la 5-HT2a.
L'altération de la capacité du cerveau à distinguer le concret de l'abstrait souligne l'importance de l'environnement dans l'expérience psychédélique. Bien que les études utilisent souvent des guides, de la musique et d'autres stimuli apaisants, la détermination de l'importance de chaque facteur dans les résultats cliniques est un défi méthodologique.
Risques d'approbation et perspectives pour les psychédéliques
Aux États-Unis, le fardeau économique combiné associé au trouble dépressif majeur (TDM), au trouble lié à l'utilisation d'opioïdes (T SO)et au trouble de stress post-traumatique (TSPT ) est estiméà environ 1,4 billion de dollars par an en 2022. Les coûts directs des soins de santé s'élèvent à environ 270 milliards de dollars. Lesexperts estiment qu 'en 2022, les ventes annuelles de produits pharmaceutiques aux États-Unis liées à ces indications s'élèveront à 44 milliards de dollars, soit ~3,1 % du fardeau économique total.
Pour le traitement de la dépression majeure, la pharmacothérapie traditionnelle avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques (ATC) peut nécessiter des mois d'étalonnage des doses, avec une efficacité qui varie considérablement d'un patient à l'autre. Cette approche est rentable pour les dépressions modérées à sévères. Lorsque la dépression devient plus grave, les traitements traditionnels tels que les ISRS deviennent beaucoup moins rentables. Pour illustrer ce problème, les Centers for Medicare and Medicaid Services américains estiment que seuls 20 % des patients traités pour une dépression majeure répondent partiellement au traitement sans rémission, et que 50 % n'y répondent pas du tout. Une étude a montré que 55 % des patients souffrant de troubles de la personnalité ont abandonné le traitement au bout de cinq mois. Étant donné que les payeurs de soins de santé sontplus enclins à payer pour des médicaments plus efficaces (et que les patients sont plus susceptibles d'y adhérer), les experts s'attendent à ce que la thérapie psychédélique prenne une valeur significative.
À notre avis, l'un des principaux facteurs limitant la vente de psychédéliques est qu'ils nécessitent la supervision d'un médecin. Pour estimer les prix et les coûts de la psilocybine dans le cadre de la réglementation actuelle, prenons l'exemple de l'esketamine. L'eskétamine (également appelée S-cétamine) est l'énantiomère S de la kétamine. La kétamine est utilisée ou consommée comme anesthésique et tranquillisant depuis les années 1960.
La kétamine produit des effets euphoriques, dissociatifs et amnésiogènes qui en ont fait une drogue de rue populaire. Esketamine est la tentative de Johnson & Johnson de réutiliser la kétamine pour traiter les troubles de la personnalité et de l'humeur. Bien que la kétamine ne soit pas un psychédélique, elle est généralement prescrite dans des centres de traitement spécialisés et nécessite deux heures d'observation après son administration. En raison de sa persistance d'environ deux semaines, une année de traitement à l'eskétamine peut consister en vingt séances d'administration ou plus.
Aux États-Unis, le fardeau économique combiné associé au trouble dépressif majeur (TDM), au trouble lié à l'utilisation d'opioïdes (T SO)et au trouble de stress post-traumatique (TSPT ) est estiméà environ 1,4 billion de dollars par an en 2022. Les coûts directs des soins de santé s'élèvent à environ 270 milliards de dollars. Lesexperts estiment qu 'en 2022, les ventes annuelles de produits pharmaceutiques aux États-Unis liées à ces indications s'élèveront à 44 milliards de dollars, soit ~3,1 % du fardeau économique total.
Pour le traitement de la dépression majeure, la pharmacothérapie traditionnelle avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques (ATC) peut nécessiter des mois d'étalonnage des doses, avec une efficacité qui varie considérablement d'un patient à l'autre. Cette approche est rentable pour les dépressions modérées à sévères. Lorsque la dépression devient plus grave, les traitements traditionnels tels que les ISRS deviennent beaucoup moins rentables. Pour illustrer ce problème, les Centers for Medicare and Medicaid Services américains estiment que seuls 20 % des patients traités pour une dépression majeure répondent partiellement au traitement sans rémission, et que 50 % n'y répondent pas du tout. Une étude a montré que 55 % des patients souffrant de troubles de la personnalité ont abandonné le traitement au bout de cinq mois. Étant donné que les payeurs de soins de santé sontplus enclins à payer pour des médicaments plus efficaces (et que les patients sont plus susceptibles d'y adhérer), les experts s'attendent à ce que la thérapie psychédélique prenne une valeur significative.
À notre avis, l'un des principaux facteurs limitant la vente de psychédéliques est qu'ils nécessitent la supervision d'un médecin. Pour estimer les prix et les coûts de la psilocybine dans le cadre de la réglementation actuelle, prenons l'exemple de l'esketamine. L'eskétamine (également appelée S-cétamine) est l'énantiomère S de la kétamine. La kétamine est utilisée ou consommée comme anesthésique et tranquillisant depuis les années 1960.
La kétamine produit des effets euphoriques, dissociatifs et amnésiogènes qui en ont fait une drogue de rue populaire. Esketamine est la tentative de Johnson & Johnson de réutiliser la kétamine pour traiter les troubles de la personnalité et de l'humeur. Bien que la kétamine ne soit pas un psychédélique, elle est généralement prescrite dans des centres de traitement spécialisés et nécessite deux heures d'observation après son administration. En raison de sa persistance d'environ deux semaines, une année de traitement à l'eskétamine peut consister en vingt séances d'administration ou plus.
Les premières données cliniques suggèrent que la psilocybine est plus efficace dans le traitement de la dépression modérée à sévère en raison de son administration une ou deux fois par an et de son taux de rechute plus faible. Le tableau ci-dessous illustre le net avantage de la psilocybine en termes de longévité. Le taux de récidive de la dépression sur un an associé à l'utilisation de la psilocybine est environ 2,5 fois inférieur à celui de l'eskétamine.
Dans les essais cliniques, les taux de réponse à la psilocybine ont été de 5 à 10 points de pourcentage plus élevés que les taux de réponse à l'esketamine. Sur la base du "coût par jour sans dépression" (DFD), si le coût de l'admission, y compris la supervision du médecin, le personnel de soutien et les tests, reste relativement fixe, nous pensons que les assureurs devraient être prêts à payer 16 900 dollars par dose de psilocybine pour obtenir le même résultat que l'acétamine, comme le montre le diagramme de dispersion ci-dessous.
Les chercheurs ont évalué la réponse à divers traitements antidépresseurs en divisant le nombre de patients présentant une amélioration dans le groupe traité par le nombre de patients présentant une amélioration dans le groupe témoin. Sur labase de cette analyse coût-bénéfice, la psilocybine a obtenu de meilleurs résultats que les antidépresseurs traditionnels et l'acétamine.
Un moratoire sur la recherche sur les drogues psychédéliques entre 1970 et 1990 a retardé les efforts visant à améliorer les caractéristiques pharmacologiques des agonistes 5-HT2a tels que la psilocybine et la N,N-diméthyltryptamine (DMT) .Cependant, de nombreux produits pharmaceutiques, y compris les médicaments contre la migraine Zolmitriptan et Bromocriptine, partagent une base chimique commune avec les psychédéliques classiques.
Les restrictions imposées par la CSA n'ont pas empêché les pharmacologues de trouver des molécules de la même famille que les psychédéliques. En revanche, elles semblent avoir entravé les efforts visant à comprendre le potentiel thérapeutique des molécules qui agissent comme des agonistes du récepteur 5-HT2a. Le nombre de médicaments antagonistes (bloqueurs) approuvés par la FDA dépasse le nombre de médicaments agonistes (activateurs) du récepteur 5-HT2, comme le montre le tableau ci-dessous.
Dans les essais cliniques, les taux de réponse à la psilocybine ont été de 5 à 10 points de pourcentage plus élevés que les taux de réponse à l'esketamine. Sur la base du "coût par jour sans dépression" (DFD), si le coût de l'admission, y compris la supervision du médecin, le personnel de soutien et les tests, reste relativement fixe, nous pensons que les assureurs devraient être prêts à payer 16 900 dollars par dose de psilocybine pour obtenir le même résultat que l'acétamine, comme le montre le diagramme de dispersion ci-dessous.
Les chercheurs ont évalué la réponse à divers traitements antidépresseurs en divisant le nombre de patients présentant une amélioration dans le groupe traité par le nombre de patients présentant une amélioration dans le groupe témoin. Sur labase de cette analyse coût-bénéfice, la psilocybine a obtenu de meilleurs résultats que les antidépresseurs traditionnels et l'acétamine.
Un moratoire sur la recherche sur les drogues psychédéliques entre 1970 et 1990 a retardé les efforts visant à améliorer les caractéristiques pharmacologiques des agonistes 5-HT2a tels que la psilocybine et la N,N-diméthyltryptamine (DMT) .Cependant, de nombreux produits pharmaceutiques, y compris les médicaments contre la migraine Zolmitriptan et Bromocriptine, partagent une base chimique commune avec les psychédéliques classiques.
Les restrictions imposées par la CSA n'ont pas empêché les pharmacologues de trouver des molécules de la même famille que les psychédéliques. En revanche, elles semblent avoir entravé les efforts visant à comprendre le potentiel thérapeutique des molécules qui agissent comme des agonistes du récepteur 5-HT2a. Le nombre de médicaments antagonistes (bloqueurs) approuvés par la FDA dépasse le nombre de médicaments agonistes (activateurs) du récepteur 5-HT2, comme le montre le tableau ci-dessous.
Il est intéressant de noter que les préjugés à l'encontre des agonistes des récepteurs 5-HT2a ne sont pas uniquement dus à des réglementations obsolètes ou à une stigmatisation culturelle. Alors que des études ont montré que la plupart des psychédéliques classiques entraînent rarement des effets neurotoxiques, cardiaques ou psychiatriques indésirables, les médicaments qui agissent comme des agonistes 5-HT2a - et qui ont été approuvés par la FDA - le font parfois.
Trois agonistes 5-HT2a partiels - l'éfavirenz (médicament antirétroviral contre le VIH), la méfloquine (médicament antipaludique) et le méthysergide (prophylaxie de la migraine, approbation retirée) - ont été associés à un dysfonctionnement des valvules cardiaques. Bien que cela ne signifie pas que l'agonisme 5-HT2a lui-même provoque des arythmies cardiaques, cela suggère qu'il peut y avoir un chevauchement entre les composés qui agissent comme agonistes 5-HT2a et les composés qui modulent les potentiels d'action cardiaques.
Prenons l'exemple de l'ibogaïne, une drogue psychédélique dérivée de l'écorce de la racine de l'arbre Tabernate iboga . Depuis les années 1990, les scientifiques étudient l'ibogaïne en tant que médicament potentiel pour le traitement de la dépendance.
Bien qu'il ait été prouvé que l'ibogaïne est plus efficace que de nombreuses options thérapeutiques actuelles pour les troubles liés à l'utilisation d'opioïdes, la FDA ne l'a pas approuvée. Si la FDA semble avoir un parti pris contre les médicaments qui induisent des expériences psychédéliques, une autre explication est que l'ibogaïne a été associée à 27 décès liés à des maladies cardiovasculaires, dont un grand nombre chez des patients sans antécédents de maladies cardiovasculaires.
Trois agonistes 5-HT2a partiels - l'éfavirenz (médicament antirétroviral contre le VIH), la méfloquine (médicament antipaludique) et le méthysergide (prophylaxie de la migraine, approbation retirée) - ont été associés à un dysfonctionnement des valvules cardiaques. Bien que cela ne signifie pas que l'agonisme 5-HT2a lui-même provoque des arythmies cardiaques, cela suggère qu'il peut y avoir un chevauchement entre les composés qui agissent comme agonistes 5-HT2a et les composés qui modulent les potentiels d'action cardiaques.
Prenons l'exemple de l'ibogaïne, une drogue psychédélique dérivée de l'écorce de la racine de l'arbre Tabernate iboga . Depuis les années 1990, les scientifiques étudient l'ibogaïne en tant que médicament potentiel pour le traitement de la dépendance.
Bien qu'il ait été prouvé que l'ibogaïne est plus efficace que de nombreuses options thérapeutiques actuelles pour les troubles liés à l'utilisation d'opioïdes, la FDA ne l'a pas approuvée. Si la FDA semble avoir un parti pris contre les médicaments qui induisent des expériences psychédéliques, une autre explication est que l'ibogaïne a été associée à 27 décès liés à des maladies cardiovasculaires, dont un grand nombre chez des patients sans antécédents de maladies cardiovasculaires.
Les défis associés à la conduite d'essais cliniques sur les composés psychédéliques compliquent encore les choses. Ils nécessitent des procédures de validation rigoureuses qui limitent la taille des échantillons et la puissance statistique. En outre, l'autosélection peut fausser les résultats, en particulier lorsque les critères d'évaluation sont basés sur des mesures de l'expérience subjective. Enfin, il est difficile d'aveugler les cliniciens et les participants aux essais, car la différence entre le placebo et le composé expérimental est évidente.
La situation évolue, même si la dynamique politique peut encore constituer un obstacle à l'approbation de bon nombre de ces substances. Le gouvernement classe actuellement les substances réglementées dans cinq listes différentes, comme indiqué ci-dessous.
La situation évolue, même si la dynamique politique peut encore constituer un obstacle à l'approbation de bon nombre de ces substances. Le gouvernement classe actuellement les substances réglementées dans cinq listes différentes, comme indiqué ci-dessous.
Le niveau de délit ou de crime pour la possession de drogue sur ces listes peut varier d'un État à l'autre. L'approbation par la FDA de la psilocybine, l'hallucinogène classique de l'annexe I d'aujourd'hui, pourrait la faire passer dans une liste inférieure, ce qui réduirait la capacité de la DEA à poursuivre les personnes qui la possèdent ou la distribuent. Toutefois, si la FDA approuve une formulation pharmaceutique spécifique de psilocybine, toute autre forme de dosage pourrait encore être inscrite à l'annexe I.
Lesorganismes de réglementation ont récemment permis aux chercheurs de mener plus efficacement des essais cliniques sur les substances réglementées.
Cependant, Nora Volkow, directrice de l'Institut national sur l'abus des drogues, a fait remarquer lors de son témoignage devant la sous-commission de la Chambre des représentants des États-Unis que la psilocybine n'était pas une substanceréglementée. Cependant, Nora Volkow, directrice du National Institute of Drug Abuse, a noté dans son témoignage devant la sous-commission de la santé de la Chambre des représentants des États-Unis en décembre 2021 que la recherche sur les substances de l'annexe I prend plus de temps, est beaucoup plus coûteuse et que même les chercheurs expérimentés signalent que l'obtention d'un nouvel enregistrement de l'annexe I, l'ajout de nouvelles substances à un enregistrement existant ou l'obtention de l'autorisation de modifier un protocole d'étude prennent beaucoup de temps.
Le temps de développement clinique est fortement corrélé au coût du programme, comme le montre le tableau ci-dessous. Historiquement, 22 % des essais cliniques ont échoué en raison d'un manque de financement. Les cycles de développement clinique plus longs sont fortement corrélés à l'attrition des participants et à un dosage inapproprié, ce qui réduit encore la probabilité d'approbation.
À notre avis, la psilocybine peut apporter des améliorations progressives dans le traitement du trouble dépressif majeur (TDM ) et de la dépression résistante au traitement (TRD), en particulier lorsqu'elle est associée aux antidépresseurs traditionnels et à la thérapie cognitivo-comportementale (TCC).
Toutefois, pour éviter une toxicité sérotoninergique et d'autres interactions indésirables, les patients prenant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou d'autres antidépresseurs devront interrompre leurs autres médicaments pendant deux à quatre semaines.
Conclusion
Nous avons exploré les avantages thérapeutiques et les perspectives d'investissement associés aux psychédéliques, en particulier à la psilocybine. Bien que ce résumé des travaux en cours sur les psychédéliques ne soit en aucun cas exhaustif, nous espérons qu'il constituera un point de départ utile pour les investisseurs intéressés par ce domaine.
Bien que les psychédéliques aient le potentiel d'améliorer les traitements des troubles mentaux tels que les troubles mentaux chroniques, les troubles respiratoires chroniques, les troubles de stress post-traumatique et les troubles obsessionnels compulsifs, ils comportent également des risques économiques, réglementaires et sanitaires que les investisseurs, les développeurs de médicaments et les patients doivent soigneusement prendre en compte.
Plusieurs facteurs peuvent limiter le prix potentiel de la psilocybine dans une mesure qui n'est pas entièrement abordée dans cet article, notamment : la concurrence des centres de retraite pour la psilocybine dans des endroits tels que la Jamasia ; laconcurrence de composés ayant un mécanisme d'action similaire mais une pharmacocinétique plus courte, tels que la N,N-diméthyltryptamine (DMT) ; le manque d'infrastructures de traitement ; et les obstacles à l'adoption en raison d'une stigmatisation culturelle persistante.
Alors que les lois sur les brevets concernant les psychédéliques restent quelque peu ambiguës, les analystes doivent garder à l'esprit que les alternatives énantiopures, les formes deutérées et d'autres modifications chimiques peuvent contourner les barrières à la concurrence et maintenir les prix des médicaments à un niveau élevé. Les investisseurs doivent également se demander dans quelle mesure la dynamique de la psychothérapie psychédélique peut concentrer les opportunités économiques sur l'aspect médicamenteux du traitement plutôt que sur les ventes de produits pharmaceutiques.
Dans les années à venir, les scientifiques continueront à trouver de nouveaux composés qui provoquent des effets psychoplastogènes bénéfiques, améliorant ainsi le degré de détail avec lequel les neurobiologistes comprennent les multiples réseaux du cerveau et la diaphonie qui y est associée .
Les découvertes à venir devraient révéler davantage d'informations sur la nature de l'expérience psychédélique et permettre aux cliniciens de diagnostiquer plus efficacement les troubles de l'humeur tout en développant des agents thérapeutiques plus efficaces et plus sûrs.
De ce point de vue, le mouvement psychédélique pourrait s'avérer être une révolution en neuropharmacologie plutôt qu'un triomphe dans la lutte contre la stigmatisation culturelle. Nous pensons que les psychédéliques pourraient inaugurer une nouvelle ère de la neurobiologie, dans laquelle les découvertes de la neuroimagerie fonctionnelle de ces vingt dernières années seront utilisées pour résoudre certains des problèmes de santé publique de longue date associés à la maladie mentale.
Nous avons exploré les avantages thérapeutiques et les perspectives d'investissement associés aux psychédéliques, en particulier à la psilocybine. Bien que ce résumé des travaux en cours sur les psychédéliques ne soit en aucun cas exhaustif, nous espérons qu'il constituera un point de départ utile pour les investisseurs intéressés par ce domaine.
Bien que les psychédéliques aient le potentiel d'améliorer les traitements des troubles mentaux tels que les troubles mentaux chroniques, les troubles respiratoires chroniques, les troubles de stress post-traumatique et les troubles obsessionnels compulsifs, ils comportent également des risques économiques, réglementaires et sanitaires que les investisseurs, les développeurs de médicaments et les patients doivent soigneusement prendre en compte.
Plusieurs facteurs peuvent limiter le prix potentiel de la psilocybine dans une mesure qui n'est pas entièrement abordée dans cet article, notamment : la concurrence des centres de retraite pour la psilocybine dans des endroits tels que la Jamasia ; laconcurrence de composés ayant un mécanisme d'action similaire mais une pharmacocinétique plus courte, tels que la N,N-diméthyltryptamine (DMT) ; le manque d'infrastructures de traitement ; et les obstacles à l'adoption en raison d'une stigmatisation culturelle persistante.
Alors que les lois sur les brevets concernant les psychédéliques restent quelque peu ambiguës, les analystes doivent garder à l'esprit que les alternatives énantiopures, les formes deutérées et d'autres modifications chimiques peuvent contourner les barrières à la concurrence et maintenir les prix des médicaments à un niveau élevé. Les investisseurs doivent également se demander dans quelle mesure la dynamique de la psychothérapie psychédélique peut concentrer les opportunités économiques sur l'aspect médicamenteux du traitement plutôt que sur les ventes de produits pharmaceutiques.
Dans les années à venir, les scientifiques continueront à trouver de nouveaux composés qui provoquent des effets psychoplastogènes bénéfiques, améliorant ainsi le degré de détail avec lequel les neurobiologistes comprennent les multiples réseaux du cerveau et la diaphonie qui y est associée .
Les découvertes à venir devraient révéler davantage d'informations sur la nature de l'expérience psychédélique et permettre aux cliniciens de diagnostiquer plus efficacement les troubles de l'humeur tout en développant des agents thérapeutiques plus efficaces et plus sûrs.
De ce point de vue, le mouvement psychédélique pourrait s'avérer être une révolution en neuropharmacologie plutôt qu'un triomphe dans la lutte contre la stigmatisation culturelle. Nous pensons que les psychédéliques pourraient inaugurer une nouvelle ère de la neurobiologie, dans laquelle les découvertes de la neuroimagerie fonctionnelle de ces vingt dernières années seront utilisées pour résoudre certains des problèmes de santé publique de longue date associés à la maladie mentale.