Synthèse totale du sufentanil
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Résumé
Le sufentanil, un analgésique anilidopipéridine puissant, a été synthétisé à partir d'une simple thio-phényléthylamine par une séquence de six étapes. Les éléments clés de cette synthèse impliquent une construction efficace de la thiophényléthylpipéridone par désilylation-cyclisation aminométhanique suivie d'une oxydation de Swern et d'un clivage époxyde spiralé N-nucléophile régiosélectif direct avec l'aniline promu par les acides de Lewis.
Introduction
Le sufentanil(1), un analgésique bien connu caractérisé par une puissance élevée, un début d'action rapide et une courte durée d'action, appartient à une série de 4-propionanilidopipéridines qui représente une classe d'analgésiques semblables à la morphine4. Des études synthétiques approfondies ont été récemment menées sur la 4-anilidopipéridine et ses analogues structurels1, bien que peu d'études synthétiques sur le sufentanil aient été rapportées. Plus récemment, une série de travaux sur les synthèses du sufentanil et de ses analogues structuraux a été réalisée dans notre laboratoire en conjonction avec le développement de nouveaux agents analgésiques. Nous avons également rapporté une voie de synthèse idéale pour les N-arylpipéridines dans le cadre de nos résultats fructueux8 et nous décrivons ici une synthèse totale du sufentanil dans tous ses détails.
Expériences
Sauf indication contraire, tous les produits de départ ont été obtenus auprès de fournisseurs commerciaux et ont été utilisés sans purification supplémentaire. Le tétrahydrofurane a été distillé à partir de benzophénone cétyle sodique. Le N,N-diméthylformamide et le sulfoxyde de diméthyle ont été distillés sous pression réduite à partir d'hydrure de calcium et stockés sur des tamis moléculaires 4A sous argon. Le dichlorométhane, la triéthylamine, le benzène, le toluène et la pyridine ont été fraîchement distillés à partir d'hydrure de calcium. Le nitrométhane a été distillé et stocké sur de l'hydrure de calcium sous argon. Tous les solvants utilisés pour l'isolement de routine des produits et la chromatographie étaient de qualité réactif et distillés. Les flacons de réaction ont été séchés au four à 120°C. Les réactions sensibles à l'air et à l'humidité ont été réalisées sous atmosphère d'argon. La chromatographie sur colonne flash a été réalisée à l'aide de gel de silice 60 (230-400 mesh, Merck) avec les solvants indiqués. La chromatographie sur couche mince a été réalisée à l'aide de plaques de gel de silice de 0,25 mm (Merck). Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil Buchi et n'ont pas été corrigés.
4-Hydroxy-1-(2-thiophénéthyl)-pipéridine (7)
Un mélange hétérogène d'allyltriméthylsilane (2,0 ml, 12,6 mmol), d'eau (2,8 ml), de trifluoroacétate de thiophényléthylammonium (2,02 g, 8,4 mmol) et de formaldéhyde aqueux à 37 % (1,87 ml, 23,1 mmol) dans l'eau a été agité à 58 °C pendant 24 heures. De l'eau a été ajoutée, puis le mélange réactionnel a été alcalinisé avec du NaOH 1N et extrait avec du CH2Cl2. Les extraits organiques ont été lavés avec de la saumure, séchés sur MgSO4 anhydre et évaporés. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (MeOH/CHCl3, 1:10) pour donner la pipéridine 7 (0,77 g, 43,3%) sous forme de solide blanc.
1-(2-Thiophénéthyl)-4-pipéridone (8)
Le chlorure d'oxalyle (0,44 ml, 5,17 mmol) dissous dans CH2Cl2 (12 ml) a été placé dans un ballon sous azote. Le ballon a été refroidi à -78°C et du DMSO (0,73 ml) dans CH2Cl2 (2,15 ml) a été ajouté goutte à goutte pendant environ 5 minutes. L'agitation a été maintenue à -78°C pendant 10 minutes supplémentaires, puis l'alcool 7 (575 mg, 2,72 mmol) a été ajouté dans CH2Cl2 (2 ml) pendant environ 5 minutes. Après 15 minutes supplémentaires sous agitation, de la triéthylamine (2,88 ml, 20,7 mmol) a été ajoutée pendant environ 5 minutes sous agitation, puis le mélange réactionnel a été laissé à température ambiante. De l'eau (12 ml) a été ajoutée et la couche aqueuse a été réextraite avec CH2Cl2 (50 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure et séchées sur du MgSO4 anhydre. La solution filtrée a été concentrée et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne pour donner la cétone 8 (556 mg, 98%) sous forme de solide blanc.
4-Anilinométhyl-4-hydroxy-1-(2-thiophénéthyl)pipéridine (10)
et 2-Anilino-1-(2-thiophénéthyl)-4-pipéridylméthanol (11)
L'aniline (0,16 ml, 1,76 mmol) et le tétrafluoroborate de triéthyloxonium (0,44 ml de solution 1M dans CH2Cl2, 0,44 mmol) ont été ajoutés à l'oxirane 9 (196 mg, 0,88 mmol) dans CH2Cl2 (8 ml) à -78°C. Le mélange a été agité à -78°C. Le mélange a été agité à -78°C pendant 6 h. Après extinction à l'eau, la solution a été basifiée avec 1 N NaOH et extraite avec CH2Cl2 (20 ml). Les couches organiques ont été séchées sur MgSO4 anhydre et évaporées. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne pour donner du pipéridylméthanol 11 (19,7 mg, 6,2%) et de l'hydroxypipéridine 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Méthoxyméthyl-1-(2-thiophénéthyl)]-4-pipéridyl-N-phénylpropanamide (Sufentanil) (1)
Un mélange de pipéridylamine 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) et d'anhydride propionique (1,2 ml, 0,009 mol) a été porté à reflux sous agitation pendant 19 heures. Refroidi à 0°C, le mélange a été basifié avec NH4OH et extrait avec CH2Cl2. Les couches organiques ont été séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu a été chromatographié pour donner le sufentanil 1 (0,8 mg, 50 %).
Résultats et discussion
Notre approche synthétique présentée dans le schéma 1 impliquait une construction efficace du squelette de la pipéridone via une désilylation-cyclisation séquentielle de l'aminométhane et l'oxydation de l'hydroxypipéridine résultante. La N-arylalkylpipéridone 3 a également été directement convertie en spiroépoxypipéridine 2 en tant que second intermédiaire potentiel, qui a réagi avec l'aniline pour produire de la 4-anilinopipéridine ainsi que de la 4-anilinométhylpipéridine en tant que régioisomère.
La cyclisation intramoléculaire de type Mannich, étape clé de notre synthèse, a été réalisée, comme indiqué dans le schéma 2, par une réaction du sel d'acide trifluoroacétique de la thiophénéthylamine de départ 5 avec 1,1 équivalent d'allyltriméthylsilane et 2,3 équivalents de formaldéhyde aqueux à 37%3,5. La 4-hydroxythiophénéthylpipéridine 7 obtenue a été oxydée en pipéridone 8 par l'introduction d'un groupement époxyde. Il convient de noter que seule l'oxydation de Swern a été efficace pour l'oxydation de l'hydroxypipéridine 7.
La conversion en une étape de la thiophényléthylpipéridone 8 en spiroexpoxyde 9 en tant que second intermédiaire potentiel a été réalisée par traitement à l'ylide de diméthylsulfonium, comme indiqué dans le schéma 2. La variété des conditions de réaction pour l'ouverture régiosélective du cycle de l'époxyde sur le carbone le plus substitué par l'aniline a été examinée.
Le tétrafluoroborate de triéthyloxonium (Et3O+BF4-) en tant qu'acide de Lewis dans du chlorure de méthylène à une température inférieure à -78°C s'est avéré être le meilleur choix pour la régiosélectivité la plus élevée (1,8:1) en faveur de 11. L'utilisation d'autres acides de Lewis a permis d'obtenir le régioisomère 10 en tant que produit prédominant ou seulement des sous-produits par une réaction de type rétro-Mannich. Bien que la régiosélectivité et les rendements ne soient pas encore satisfaisants, l'introduction directe du nucléophile aniline au spiroépoxyde sur un carbone plus substitué permet la conversion en deux étapes de l'arylalkylpipéridone en l'intermédiaire sufentanyl très avancé. La méthylation du pipéridylméthanol(11) a été réalisée par une réaction initiale avec le diazométhane6. Enfin, la synthèse a été complétée par l'acylation connue de l'anilinopipéridine 12 avec l'anhydride propionique2 pour obtenir le produit souhaité, identique en tous points au sufentanil authentique.
En conclusion, la synthèse totale du sufentanil a été réalisée en seulement six étapes de réaction. Les principales caractéristiques de cette synthèse comprennent la construction efficace du squelette de la thiophénéthylpipéridine à partir de la thiophénéthylamine et l'ouverture régiosélective du cycle du spiroépoxyde sur le carbone le plus substitué par le N-nucléophile. Cette méthodologie est applicable à la synthèse efficace d'autres analgésiques anilinopipéridines et de leurs analogues structurels.
Références
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Résumé
Le sufentanil, un analgésique anilidopipéridine puissant, a été synthétisé à partir d'une simple thio-phényléthylamine par une séquence de six étapes. Les éléments clés de cette synthèse impliquent une construction efficace de la thiophényléthylpipéridone par désilylation-cyclisation aminométhanique suivie d'une oxydation de Swern et d'un clivage époxyde spiralé N-nucléophile régiosélectif direct avec l'aniline promu par les acides de Lewis.
Introduction
Le sufentanil(1), un analgésique bien connu caractérisé par une puissance élevée, un début d'action rapide et une courte durée d'action, appartient à une série de 4-propionanilidopipéridines qui représente une classe d'analgésiques semblables à la morphine4. Des études synthétiques approfondies ont été récemment menées sur la 4-anilidopipéridine et ses analogues structurels1, bien que peu d'études synthétiques sur le sufentanil aient été rapportées. Plus récemment, une série de travaux sur les synthèses du sufentanil et de ses analogues structuraux a été réalisée dans notre laboratoire en conjonction avec le développement de nouveaux agents analgésiques. Nous avons également rapporté une voie de synthèse idéale pour les N-arylpipéridines dans le cadre de nos résultats fructueux8 et nous décrivons ici une synthèse totale du sufentanil dans tous ses détails.
Expériences
Sauf indication contraire, tous les produits de départ ont été obtenus auprès de fournisseurs commerciaux et ont été utilisés sans purification supplémentaire. Le tétrahydrofurane a été distillé à partir de benzophénone cétyle sodique. Le N,N-diméthylformamide et le sulfoxyde de diméthyle ont été distillés sous pression réduite à partir d'hydrure de calcium et stockés sur des tamis moléculaires 4A sous argon. Le dichlorométhane, la triéthylamine, le benzène, le toluène et la pyridine ont été fraîchement distillés à partir d'hydrure de calcium. Le nitrométhane a été distillé et stocké sur de l'hydrure de calcium sous argon. Tous les solvants utilisés pour l'isolement de routine des produits et la chromatographie étaient de qualité réactif et distillés. Les flacons de réaction ont été séchés au four à 120°C. Les réactions sensibles à l'air et à l'humidité ont été réalisées sous atmosphère d'argon. La chromatographie sur colonne flash a été réalisée à l'aide de gel de silice 60 (230-400 mesh, Merck) avec les solvants indiqués. La chromatographie sur couche mince a été réalisée à l'aide de plaques de gel de silice de 0,25 mm (Merck). Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil Buchi et n'ont pas été corrigés.
4-Hydroxy-1-(2-thiophénéthyl)-pipéridine (7)
Un mélange hétérogène d'allyltriméthylsilane (2,0 ml, 12,6 mmol), d'eau (2,8 ml), de trifluoroacétate de thiophényléthylammonium (2,02 g, 8,4 mmol) et de formaldéhyde aqueux à 37 % (1,87 ml, 23,1 mmol) dans l'eau a été agité à 58 °C pendant 24 heures. De l'eau a été ajoutée, puis le mélange réactionnel a été alcalinisé avec du NaOH 1N et extrait avec du CH2Cl2. Les extraits organiques ont été lavés avec de la saumure, séchés sur MgSO4 anhydre et évaporés. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (MeOH/CHCl3, 1:10) pour donner la pipéridine 7 (0,77 g, 43,3%) sous forme de solide blanc.
1-(2-Thiophénéthyl)-4-pipéridone (8)
Le chlorure d'oxalyle (0,44 ml, 5,17 mmol) dissous dans CH2Cl2 (12 ml) a été placé dans un ballon sous azote. Le ballon a été refroidi à -78°C et du DMSO (0,73 ml) dans CH2Cl2 (2,15 ml) a été ajouté goutte à goutte pendant environ 5 minutes. L'agitation a été maintenue à -78°C pendant 10 minutes supplémentaires, puis l'alcool 7 (575 mg, 2,72 mmol) a été ajouté dans CH2Cl2 (2 ml) pendant environ 5 minutes. Après 15 minutes supplémentaires sous agitation, de la triéthylamine (2,88 ml, 20,7 mmol) a été ajoutée pendant environ 5 minutes sous agitation, puis le mélange réactionnel a été laissé à température ambiante. De l'eau (12 ml) a été ajoutée et la couche aqueuse a été réextraite avec CH2Cl2 (50 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure et séchées sur du MgSO4 anhydre. La solution filtrée a été concentrée et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne pour donner la cétone 8 (556 mg, 98%) sous forme de solide blanc.
4-Anilinométhyl-4-hydroxy-1-(2-thiophénéthyl)pipéridine (10)
et 2-Anilino-1-(2-thiophénéthyl)-4-pipéridylméthanol (11)
L'aniline (0,16 ml, 1,76 mmol) et le tétrafluoroborate de triéthyloxonium (0,44 ml de solution 1M dans CH2Cl2, 0,44 mmol) ont été ajoutés à l'oxirane 9 (196 mg, 0,88 mmol) dans CH2Cl2 (8 ml) à -78°C. Le mélange a été agité à -78°C. Le mélange a été agité à -78°C pendant 6 h. Après extinction à l'eau, la solution a été basifiée avec 1 N NaOH et extraite avec CH2Cl2 (20 ml). Les couches organiques ont été séchées sur MgSO4 anhydre et évaporées. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne pour donner du pipéridylméthanol 11 (19,7 mg, 6,2%) et de l'hydroxypipéridine 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Méthoxyméthyl-1-(2-thiophénéthyl)]-4-pipéridyl-N-phénylpropanamide (Sufentanil) (1)
Un mélange de pipéridylamine 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) et d'anhydride propionique (1,2 ml, 0,009 mol) a été porté à reflux sous agitation pendant 19 heures. Refroidi à 0°C, le mélange a été basifié avec NH4OH et extrait avec CH2Cl2. Les couches organiques ont été séchées sur MgSO4 et évaporées. Le résidu a été chromatographié pour donner le sufentanil 1 (0,8 mg, 50 %).
Résultats et discussion
Notre approche synthétique présentée dans le schéma 1 impliquait une construction efficace du squelette de la pipéridone via une désilylation-cyclisation séquentielle de l'aminométhane et l'oxydation de l'hydroxypipéridine résultante. La N-arylalkylpipéridone 3 a également été directement convertie en spiroépoxypipéridine 2 en tant que second intermédiaire potentiel, qui a réagi avec l'aniline pour produire de la 4-anilinopipéridine ainsi que de la 4-anilinométhylpipéridine en tant que régioisomère.
La cyclisation intramoléculaire de type Mannich, étape clé de notre synthèse, a été réalisée, comme indiqué dans le schéma 2, par une réaction du sel d'acide trifluoroacétique de la thiophénéthylamine de départ 5 avec 1,1 équivalent d'allyltriméthylsilane et 2,3 équivalents de formaldéhyde aqueux à 37%3,5. La 4-hydroxythiophénéthylpipéridine 7 obtenue a été oxydée en pipéridone 8 par l'introduction d'un groupement époxyde. Il convient de noter que seule l'oxydation de Swern a été efficace pour l'oxydation de l'hydroxypipéridine 7.
La conversion en une étape de la thiophényléthylpipéridone 8 en spiroexpoxyde 9 en tant que second intermédiaire potentiel a été réalisée par traitement à l'ylide de diméthylsulfonium, comme indiqué dans le schéma 2. La variété des conditions de réaction pour l'ouverture régiosélective du cycle de l'époxyde sur le carbone le plus substitué par l'aniline a été examinée.
Le tétrafluoroborate de triéthyloxonium (Et3O+BF4-) en tant qu'acide de Lewis dans du chlorure de méthylène à une température inférieure à -78°C s'est avéré être le meilleur choix pour la régiosélectivité la plus élevée (1,8:1) en faveur de 11. L'utilisation d'autres acides de Lewis a permis d'obtenir le régioisomère 10 en tant que produit prédominant ou seulement des sous-produits par une réaction de type rétro-Mannich. Bien que la régiosélectivité et les rendements ne soient pas encore satisfaisants, l'introduction directe du nucléophile aniline au spiroépoxyde sur un carbone plus substitué permet la conversion en deux étapes de l'arylalkylpipéridone en l'intermédiaire sufentanyl très avancé. La méthylation du pipéridylméthanol(11) a été réalisée par une réaction initiale avec le diazométhane6. Enfin, la synthèse a été complétée par l'acylation connue de l'anilinopipéridine 12 avec l'anhydride propionique2 pour obtenir le produit souhaité, identique en tous points au sufentanil authentique.
En conclusion, la synthèse totale du sufentanil a été réalisée en seulement six étapes de réaction. Les principales caractéristiques de cette synthèse comprennent la construction efficace du squelette de la thiophénéthylpipéridine à partir de la thiophénéthylamine et l'ouverture régiosélective du cycle du spiroépoxyde sur le carbone le plus substitué par le N-nucléophile. Cette méthodologie est applicable à la synthèse efficace d'autres analgésiques anilinopipéridines et de leurs analogues structurels.
Références
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- Borum, O. et Wiley, R., Conversion of α-Amino Acid to Acylamide Ketones and Oxazoles. J. Am. Chem. Soc. 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. et Fobare, W. F, Intramolecular variants of aminomethano desilylation : Reactions of in situ generated iminium ions with allylsilanes. Tetrahedron Lett. 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. et Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, pp 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. et Fobare, W. F, Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water. A facile route to piperidines via an aminomethano desilylation-cyclization process. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. et Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett, 4405-4406 (1979).
- Omura, K. et Swern, D., Oxidation of alcohols by "activated" dimethyl sulfoxide. A preparative steric and mechanistic study. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. et Ryu, J.-S., Concise and versatile synthesis of N-arylalkylpiperidine as potential intermediates for 4-anilidopiperidine analgesics. Heterocycles, 48, 239-242 (1998).
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