Introduction
Dans cette rubrique, vous apprendrez la synthèse du tramadol (Ultram). Cette méthode de synthèse est présentée comme un chemin en deux étapes avec une synthèse supplémentaire du précurseur 3-lithium anisole dans la deuxième étape de la synthèse en un seul pot. Cette méthode est élémentaire et ne nécessite pas beaucoup de verrerie ou de réactifs coûteux. La synthèse de la cyclohexanone (1) à partir du cyclohexanol est représentée dans le thème suivant.
Le tramadol [2-(diméthylaminométhyl)-1-(3-éthoxyphényl)cyclohexanol] possède deux centres stéréogènes sur le cycle cyclohexane. Ainsi, le 2-(diméthylaminométhyl)-1-(3-méthoxyphényl)cyclohexanol peut exister sous quatre formes configurationnelles différentes : La voie de synthèse conduit au racémate (mélange 1:1) de l'isomère (1R,2R) et à l'isomère (1S,2S) en tant que produits principaux. Des quantités mineures du mélange racémique de l'isomère (1R,2S) et de l'isomère (1S,2R) sont également formées. L'isolement de l'isomère (1R,2R) et de l'isomère (1S,2S) du racémate mineur diastéréoisomérique [(1R,2S) isomère et (1S,2R) isomère] est réalisé par la recristallisation des chlorhydrates. Le médicament tramadol est un racémate des chlorhydrates des (1R,2R)-(+)- et (1S,2S)-(-)-énantiomères. La résolution du racémate [(1R,2R)-(+)-isomère / (1S,2S)-(-)-isomère] a été décrite en utilisant l'acide (R)-(-)- ou (S)-(+)-mandélique. Ceprocédé ne trouve pas d'application industrielle, puisque le tramadol est utilisé sous forme de racémate, malgré les effets physiologiques différents connus des isomères (1R,2R) et (1S,2S), car le racémate a montré une activité analgésique plus élevée que l'un ou l'autre des énantiomères chez l'animal et chez l'homme.
Le tramadol [2-(diméthylaminométhyl)-1-(3-éthoxyphényl)cyclohexanol] possède deux centres stéréogènes sur le cycle cyclohexane. Ainsi, le 2-(diméthylaminométhyl)-1-(3-méthoxyphényl)cyclohexanol peut exister sous quatre formes configurationnelles différentes : La voie de synthèse conduit au racémate (mélange 1:1) de l'isomère (1R,2R) et à l'isomère (1S,2S) en tant que produits principaux. Des quantités mineures du mélange racémique de l'isomère (1R,2S) et de l'isomère (1S,2R) sont également formées. L'isolement de l'isomère (1R,2R) et de l'isomère (1S,2S) du racémate mineur diastéréoisomérique [(1R,2S) isomère et (1S,2R) isomère] est réalisé par la recristallisation des chlorhydrates. Le médicament tramadol est un racémate des chlorhydrates des (1R,2R)-(+)- et (1S,2S)-(-)-énantiomères. La résolution du racémate [(1R,2R)-(+)-isomère / (1S,2S)-(-)-isomère] a été décrite en utilisant l'acide (R)-(-)- ou (S)-(+)-mandélique. Ceprocédé ne trouve pas d'application industrielle, puisque le tramadol est utilisé sous forme de racémate, malgré les effets physiologiques différents connus des isomères (1R,2R) et (1S,2S), car le racémate a montré une activité analgésique plus élevée que l'un ou l'autre des énantiomères chez l'animal et chez l'homme.
Matériel et verrerie.
- Ballons à fond rond de 100 mL et 50 mL ;
- Condenseur à reflux;
- Évaporateur rotatif;
- Source de vide;
- Bain Dewar ;
- 100 mL x2 ; 50 mL x2 Béchers ;
- Fiole Buchner de 1 L et entonnoir (ou filtre de Schott) ;
- Balance de laboratoire (0,1 - 500 g) ;
- Entonnoir à gouttes de 10 ml ;
- Entonnoir de séparation de 100 ml ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Ballon d'azote ou d'argon 10-20 L (1 atm) suffit ;
- Agitateur magnétique ;
- Baguette de verre.
Réactifs.
- Acide acétique glacial, 20 ml ;
- Chlorhydrate de diméthylamine 0,652 g, 8 mmol ;
- Cyclohexanone (1) 1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol ;
- Paraformaldéhyde 0,24 g, 8 mmol ;
- Acétone ~100 mL ;
- 3-Bromoanisol (3) 0,823 g, 4,4 mmol ;
- Tétrahydrofurane (THF) 10 mL ;
- n-Butyllithium (n-BuLi) 1,75 M 2,5 mL, 4,4 mmol ;
- Glace sèche (CO2 solide) ;
- Eau distillée, 30 mL ;
- Éther diéthylique (Et2O) 95 mL ;
- Sulfate de sodium (NaSO4) ou sulfate de magnésium (MgSO4) 100 g anhydre ;
- Solution d'acide chlorhydrique (HCl) dans l'éther diéthylique.
Chlorhydrate de tramadol [(±)-trans-2-[(Diméthylamino)méthyl]-1-(m-méthoxyphényl)cyclohexanol hydrochloride]
Point d'ébullition : 388.1 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 180-181 °C ;
Poids moléculaire : 299,836 g/mol ;
Densité : 1,047 g/mL (20 °C) ;
Numéro CAS : 36282-47-0.
Chlorhydrate de 2-diméthylaminométhylcyclohexanone (2)
Un mélange d'acide acétique glacial (20 ml), de chlorhydrate de diméthylamine (0,652 g, 8 mmol), de cyclohexanone ( 1 ) (1,7 ml, 1,32 g, 16 mmol) et de paraformaldéhyde (0,24 g, 8 mmol) a été porté à reflux pendant 3 h dans un ballon à fond rond de 100 ml avec un condenseur à reflux. L'acide acétique et l'excès de cyclohexanone ont été éliminés sous vide et le résidu a été purifié par cristallisation à partir d'acétone pour obtenir (2 ) sous forme de cristaux blancs (1,16 g, 76 %), mp 154-155 °C.
Chlorhydrate de tramadol (5)
A une solution de 3-bromoanisol (3 ) (0,823 g, 4,4 mmol) dans du THF sec (10 ml), 1,75 M n-BuLi (2,5 ml, 4,4 mmol) a été ajouté goutte à goutte à -78 °C (avec de la glace sèche dans un bain Dewar) sous atmosphère inerte (argon ou nitrogène) dans un ballon piriforme de 50 ml.
A une solution de 3-bromoanisol (3 ) (0,823 g, 4,4 mmol) dans du THF sec (10 ml), 1,75 M n-BuLi (2,5 ml, 4,4 mmol) a été ajouté goutte à goutte à -78 °C (avec de la glace sèche dans un bain Dewar) sous atmosphère inerte (argon ou nitrogène) dans un ballon piriforme de 50 ml.
Le mélange a été agité à la même température pendant 45 minutes et une solution de 2-diméthylaminométhyl-cyclohexanone (2 ) (0,62 g, 4 mmol de base libre) dans du THF sec a été ajoutée goutte à goutte. Le mélange résultant a été agité à -78 °C pendant 2 h et le solvant a été éliminé sous vide.
De l'eau (30 ml) a été ajoutée et le produit a été extrait avec de l'éther éthylique (3 x 30 ml). Les extraits ont été séchés sur sulfate de sodium, filtrés sur ballon Buchner et évaporés sous vide. Le résidu a été traité avec 5 mL d'éther éthylique saturé de chlorure d'hydrogène ; l'éther éthylique a été évaporé dans le vide et le solide résultant a été purifié par cristallisation à partir d'acétone. Le chlorhydrate de tramadol (1 ) a été obtenu sous forme de cristaux blancs (0,94 g, 78,6 %), mp 168-175 °C.
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