UR-144 (1-Pentyl-1H-indol-3-yl)-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)-methanone - est un agoniste des récepteurs cannabinoïdes, qui appartient à une nouvelle classe de cannabinoïdes synthétiques. Il a été créé en 2006 par une société, Abbott Laboratories, en tant que substance ayant une forte affinité de liaison avec les récepteurs СB2 (1,8 nM) et une faible affinité avec les récepteurs CB1 (150 nM). Elle est également connue sous d'autres noms (ou est incluse dans une combinaison de substances portant les noms suivants) : ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Au départ, il a gagné en popularité en tant qu'alternative "légale" au cannabis classique dans les pays où son usage n'était pas contrôlé. Il a été découvert pour la première fois dans de l'encens à base de plantes saisi en juin 2012 en Corée. Il s'est ensuite rapidement répandu dans le monde entier : Europe, Japon et États-Unis. L'utilisation de l'UR-144 a permis de contourner les nouvelles lois sur le contrôle des drogues. Selon le rapport de l'inspecteur sanitaire en chef, l'UR-144 était la nouvelle drogue psychoactive (NPS) la plus populaire sur le marché de la drogue en Pologne entre 2013 et 2014. À ce jour, selon les données de l'OEDT, l'UR-144 a été détecté dans des produits saisis en Lettonie, en Croatie, en Espagne, au Danemark, en Belgique, en Allemagne, en France, en Slovénie, en Turquie, au Royaume-Uni, en Suède, en Hongrie, en Norvège, en Pologne et en Finlande. Selon les données du Rapport européen sur les drogues, l'UR-144 a été l'une des drogues de synthèse les plus souvent saisies en 2015. Aujourd'hui, l'UR-144 est une substance contrôlée figurant à l'annexe I de la DEA. Le point de fusion de cette substance est d'environ 68 °C, et son point d'ébullition est d'environ 426 °C à une pression de 760 mmHg, avec une solubilité de 30 mg/ml dans l'éthanol, le DMSO et le diméthylformamide. Il est le plus souvent utilisé dans un mélange avec du tabac et des herbes, ou il est administré par voie orale ou sous forme d'inhalation à une dose initiale de 0,5-2 mg. La gamme de doses s'étend de 2,5 à 20 mg. Synthèse du TMCP-indole (intermédiaire UR-144).
Pharmacocinétique, pharmacodynamie et effets cliniques.
Le métabolisme de l'UR-144 implique principalement l'hydroxylation (mono- et di-), la dihydroxylation désaturée, la carboxylation, la défluoration oxydative (une affirmation controversée, il y a plus de données sur l'absence de cette dernière). Les enzymes impliquées dans le métabolisme de la première phase sont CYP1A2 et CYP2C9 (CYP3A4 principalement), et la voie de transformation commence par la fraction TMCP. Les métabolites monohydroxylés sont les plus courants dans les études in vitro et in vivo. Ils sont excrétés dans l'urine soit sous forme inchangée, soit sous forme de conjugués glucoronides. À ce jour, six métabolites sont connus : Métabolite de l'acide N-pentanoïque, métabolite N-(5-hydroxypentyl), (±)-N-(4-hydroxypentyl), métabolite N-(2-hydroxypentyl), N-(5-hydroxypentyl)-β-D-glucuronide, et métabolite de l'acide N-pentanoïque du dégradant de l'UR-144.
Étant donné que CB1 est principalement localisé dans le système central et que CB2 est principalement localisé dans les cellules associées au système immunitaire (macrophages, système lymphatique), après l'activation de CB1 par le THC ou les SCRA, entre autres, il y a une libération de neurotransmetteurs dans de nombreuses synapses inhibitrices et excitatrices du cerveau, médiée par le système de protéines G. Cela conduit finalement à une diminution de la cécité et à une diminution de la tension artérielle, et à une augmentation de la pression sanguine et de la pression sanguine. Cela conduit finalement à une diminution de l'AMPc et à une diminution de l'activité des protéines kinases dépendantes de l'AMPc. Des études menées par Wiley ont démontré que l'UR-144 se lie aux récepteurs CB2 avec une sélectivité de 83 fois, en identifiant le déplacement des agonistes radiomarqués [3H]CP-55,940 de ce type de récepteur, Ki = 28,9 nM, selon la Drug Enforcement Administration (DEA) des États-Unis.
Bien que la sélectivité de l'UR-144 pour le récepteur CB2 soit au moins 6 fois plus élevée, son affinité de liaison au CB-1 est 1,4 fois plus élevée que celle du THC. Néanmoins, la valeur du Ki CB1 de l'UR-144 est relativement faible (1,4 nM), comparée à celle de ses analogues, par exemple le JWH-01. Dans des études sur des souris, l'UR-144 a eu un effet dose-dépendant en tant qu'agoniste complet de ces récepteurs, qui a été facilement bloqué par le rimonabant, un antagoniste des cannabinoïdes. Les effets comprennent l'antinociception, la catalepsie, l'hypothermie et l'inhibition de l'activité locomotrice. Par exemple, l'activité locomotrice des souris a été réduite en fonction du temps et de la dose d'UR-144, avec une ID50 de 7,8 mg/kg. La concentration maximale de la substance est atteinte 18 à 24 minutes après la prise. La dose létale médiane potentielle est supposée être un indicateur de 0,65 à 2,25 mg/kg, mais aucune étude n'a été réalisée. Dans des études sur la lignée cellulaire de rein embryonnaire humain (HEK-293), qui exprime les récepteurs CB2, l'UR-144 a démontré des effets en tant qu'agoniste complet, impliquant la mobilisation d'ions calcium avec une réponse moléculaire maximale allant jusqu'à 93 %. Au moyen d'une analyse fonctionnelle qui détermine le changement des niveaux intracellulaires de CB-1 ([3H]Win55-212-2) et des agonistes de CB-2 ([3H]CP55-940), l'UR-144 inhibe l'internalisation pour les deux types de récepteurs avec des indicateurs IC50=27,2 et 83,6, respectivement. Cela indique une sélectivité trois fois plus grande pour le CB-1 que pour le THC. La forme pyrolysée de l'UR-144 a une plus grande activité agoniste sur les récepteurs CB1 que l'UR-144 non pyrolysée, ce qui indique que le chauffage des cannabinoïdes synthétiques, contenant une partie cyclopropyle, pendant le fumage peut conduire à des effets pharmacologiques plus profonds sur le système nerveux central.
Les effets positifs souhaitables de cette substance comprennent les mêmes effets que ceux qui se produisent après la consommation de THC : euphorie, relaxation modérée, comportement joyeux, quelques illusions, etc. Cependant, compte tenu du fait que l'UR-144 est un cannabinoïde synthétique (et aussi en raison de sa pharmacodynamie), il a des effets secondaires plus prononcés, qui comprennent : balancement (démarche tremblante), troubles de la coordination, augmentation de la tension artérielle (ou forte diminution) et du pouls, aphasie, convulsions, comportement agressif, lenteur des mouvements, rougeur de la conjonctive, hallucinations, somnolence, soporifique ou coma, contraction des paupières, saignement des gencives, mydriase, désorientation, anxiété et paranoïa, dépression (en post-effet) ; le syndrome de dépersonnalisation / déréalisation survient rarement.
Etant donné que le mode d'administration le plus courant de l'UR-144 est le tabagisme, il n'est pas possible de déterminer la posologie. Cependant, grâce à l'analyse des données de recherche, il est possible d'établir une gradation des doses de substance pure en termes de pourcentage de THC et de CBD dans la substance. Ainsi, la dose minimale de départ de l'UR-144, qui induira des effets cliniques significatifs et perceptibles, est de 0,05 mg/kg. Cet indicateur peut varier en fonction de différents facteurs et peut atteindre 0,15 mg/kg. Les doses moyennes pour cette substance se situent entre 0,15 et 0,3 mg/kg. Compte tenu d'un risque élevé d'effets secondaires, il n'est pas recommandé de l'administrer à haute dose en raison de la perte totale de contrôle de l'état physique et mental.
Toxicité.
Selon les données du Département d'excellence des sciences biomédicales et de la santé publique, des indicateurs significatifs de toxicité aiguë sont enregistrés chez les patients utilisant l'UR-144, notamment une augmentation modérée de la pression artérielle (SBP et DBP) et de la fréquence cardiaque, similaire à ce qui se produit lors de la consommation de cannabis. Les effets sur le fonctionnement du système cardiovasculaire apparaissent après 5 à 10 minutes et durent une heure. Ainsi, la faible activité psychotrope encourage l'utilisation de doses élevées de la substance, ce qui peut entraîner des effets toxiques aigus potentiels : confusion et vertiges sévères, nausées et vomissements. En général, les effets toxiques comprennent : tachycardie, nausées/vomissements, somnolence, mydriase et hypokaliémie. Les symptômes moins fréquents sont la réduction ou l'absence de réflexe pupillaire à la lumière, l'agitation, les vertiges, la paresthésie, l'aphasie, les contractions musculaires, les convulsions généralisées, la myoclonie, l'hypopnée avec hypoxémie et l'aspiration avec insuffisance respiratoire aiguë à des degrés divers ; la plupart des symptômes disparaissent d'eux-mêmes en l'espace de quelques heures. Il existe également des données sur un cas de lésion rénale aiguë après l'utilisation unique d'UR-144 à fortes doses, ce qui peut indiquer une néphrotoxicité potentielle.
Étant donné que CB1 est principalement localisé dans le système central et que CB2 est principalement localisé dans les cellules associées au système immunitaire (macrophages, système lymphatique), après l'activation de CB1 par le THC ou les SCRA, entre autres, il y a une libération de neurotransmetteurs dans de nombreuses synapses inhibitrices et excitatrices du cerveau, médiée par le système de protéines G. Cela conduit finalement à une diminution de la cécité et à une diminution de la tension artérielle, et à une augmentation de la pression sanguine et de la pression sanguine. Cela conduit finalement à une diminution de l'AMPc et à une diminution de l'activité des protéines kinases dépendantes de l'AMPc. Des études menées par Wiley ont démontré que l'UR-144 se lie aux récepteurs CB2 avec une sélectivité de 83 fois, en identifiant le déplacement des agonistes radiomarqués [3H]CP-55,940 de ce type de récepteur, Ki = 28,9 nM, selon la Drug Enforcement Administration (DEA) des États-Unis.
Bien que la sélectivité de l'UR-144 pour le récepteur CB2 soit au moins 6 fois plus élevée, son affinité de liaison au CB-1 est 1,4 fois plus élevée que celle du THC. Néanmoins, la valeur du Ki CB1 de l'UR-144 est relativement faible (1,4 nM), comparée à celle de ses analogues, par exemple le JWH-01. Dans des études sur des souris, l'UR-144 a eu un effet dose-dépendant en tant qu'agoniste complet de ces récepteurs, qui a été facilement bloqué par le rimonabant, un antagoniste des cannabinoïdes. Les effets comprennent l'antinociception, la catalepsie, l'hypothermie et l'inhibition de l'activité locomotrice. Par exemple, l'activité locomotrice des souris a été réduite en fonction du temps et de la dose d'UR-144, avec une ID50 de 7,8 mg/kg. La concentration maximale de la substance est atteinte 18 à 24 minutes après la prise. La dose létale médiane potentielle est supposée être un indicateur de 0,65 à 2,25 mg/kg, mais aucune étude n'a été réalisée. Dans des études sur la lignée cellulaire de rein embryonnaire humain (HEK-293), qui exprime les récepteurs CB2, l'UR-144 a démontré des effets en tant qu'agoniste complet, impliquant la mobilisation d'ions calcium avec une réponse moléculaire maximale allant jusqu'à 93 %. Au moyen d'une analyse fonctionnelle qui détermine le changement des niveaux intracellulaires de CB-1 ([3H]Win55-212-2) et des agonistes de CB-2 ([3H]CP55-940), l'UR-144 inhibe l'internalisation pour les deux types de récepteurs avec des indicateurs IC50=27,2 et 83,6, respectivement. Cela indique une sélectivité trois fois plus grande pour le CB-1 que pour le THC. La forme pyrolysée de l'UR-144 a une plus grande activité agoniste sur les récepteurs CB1 que l'UR-144 non pyrolysée, ce qui indique que le chauffage des cannabinoïdes synthétiques, contenant une partie cyclopropyle, pendant le fumage peut conduire à des effets pharmacologiques plus profonds sur le système nerveux central.
Les effets positifs souhaitables de cette substance comprennent les mêmes effets que ceux qui se produisent après la consommation de THC : euphorie, relaxation modérée, comportement joyeux, quelques illusions, etc. Cependant, compte tenu du fait que l'UR-144 est un cannabinoïde synthétique (et aussi en raison de sa pharmacodynamie), il a des effets secondaires plus prononcés, qui comprennent : balancement (démarche tremblante), troubles de la coordination, augmentation de la tension artérielle (ou forte diminution) et du pouls, aphasie, convulsions, comportement agressif, lenteur des mouvements, rougeur de la conjonctive, hallucinations, somnolence, soporifique ou coma, contraction des paupières, saignement des gencives, mydriase, désorientation, anxiété et paranoïa, dépression (en post-effet) ; le syndrome de dépersonnalisation / déréalisation survient rarement.
Etant donné que le mode d'administration le plus courant de l'UR-144 est le tabagisme, il n'est pas possible de déterminer la posologie. Cependant, grâce à l'analyse des données de recherche, il est possible d'établir une gradation des doses de substance pure en termes de pourcentage de THC et de CBD dans la substance. Ainsi, la dose minimale de départ de l'UR-144, qui induira des effets cliniques significatifs et perceptibles, est de 0,05 mg/kg. Cet indicateur peut varier en fonction de différents facteurs et peut atteindre 0,15 mg/kg. Les doses moyennes pour cette substance se situent entre 0,15 et 0,3 mg/kg. Compte tenu d'un risque élevé d'effets secondaires, il n'est pas recommandé de l'administrer à haute dose en raison de la perte totale de contrôle de l'état physique et mental.
Toxicité.
Selon les données du Département d'excellence des sciences biomédicales et de la santé publique, des indicateurs significatifs de toxicité aiguë sont enregistrés chez les patients utilisant l'UR-144, notamment une augmentation modérée de la pression artérielle (SBP et DBP) et de la fréquence cardiaque, similaire à ce qui se produit lors de la consommation de cannabis. Les effets sur le fonctionnement du système cardiovasculaire apparaissent après 5 à 10 minutes et durent une heure. Ainsi, la faible activité psychotrope encourage l'utilisation de doses élevées de la substance, ce qui peut entraîner des effets toxiques aigus potentiels : confusion et vertiges sévères, nausées et vomissements. En général, les effets toxiques comprennent : tachycardie, nausées/vomissements, somnolence, mydriase et hypokaliémie. Les symptômes moins fréquents sont la réduction ou l'absence de réflexe pupillaire à la lumière, l'agitation, les vertiges, la paresthésie, l'aphasie, les contractions musculaires, les convulsions généralisées, la myoclonie, l'hypopnée avec hypoxémie et l'aspiration avec insuffisance respiratoire aiguë à des degrés divers ; la plupart des symptômes disparaissent d'eux-mêmes en l'espace de quelques heures. Il existe également des données sur un cas de lésion rénale aiguë après l'utilisation unique d'UR-144 à fortes doses, ce qui peut indiquer une néphrotoxicité potentielle.
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