4-MMC 4-metilbenzaldehidből Grignard-reagenssel történő előállítása 4-metilbenzaldehidből

[G.Patton]

Bevezetés.

A 4-MMC(3) szintetizálása az alábbi képeken vázolt módon történt. A 4-metilbenzaldehid etil- magnézium-bromiddal történő reakciója, majd piridinium-klór-kromáttal (PCC) szilikagélen történő oxidáció és brómozás brómsavval/hidrogén-peroxiddal lehetővé tette a könnyező bróm-keton(2) előállítását, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. Etanolos metil-aminnal acetonitrilben reagáltatva 4-MMC-t kaptunk, amelyet flash-kromatográfiával tisztítottunk. A szabad bázisokat éterikus hidrogén-kloriddal hidroklorid-sójukká alakítottuk át, így kaptuk a (3)-at. Ez a módszer 2- és 3-MMC(n-metilmetil-metkatinon) szintézisére is alkalmazható. Ez a szintézis könnyen méretezhető, mert nem igényel bonyolult üvegeszközöket és nehéz manipulációkat. Sajnos az irodalmi adatok szerint ennek a módszernek alacsony a hozama. Szintetikus tapasztalataimra támaszkodva úgy gondolom, hogy a reakcióhozam növelhető a tételes terhelés kiterjesztésével.

Berendezések és üvegeszközök.

200 ml-es körte- vagy kerekfenekű lombik;
100 ml-es elválasztó tölcsér;
100 ml-es (x2) és 50 ml-es főzőpohár;
nitrogénballon;
mágneses keverő (térfogat a tételtől függ);
aspirátor;
jégfürdő (0 °C);
Buchner-lombik és tölcsér;
Szűrőpapír;
100 ml-es és 20 ml-es mérőhenger;
Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
Kis hagyományos tölcsér (d 5-10 cm);
10 ml-es mérőpipetta x2 vagy adagoló 5-10 ml-hez;
Laboratóriumi mérleg (0.1 g-100 g alkalmas);

Reagensek.

4,2 g 4-metil-benzaldehid;
34 g piridinium-klór-kromát (PCC) szilikagélen 33%;
60 ml THF;
8 g etil-magnézium-bromid (Grignard-reagens);
200 g vízmentes MgSO4;
50 ml 2M (7,3%-os) vizes sósav (HCl);
350 ml diklór-metán (DCM);
10.Az oldathoz a következő anyagokat kell használni: 8 g etil-magnézium-bromid (Grignard-reagens); 200 g vízmentes MgSO4; 50 ml vizes sósav (7,3%) (HCl); 10.8 ml Vizes brómsav (48 tömegszázalék, 64 mmol, 5,18 g);
7,25 ml Hidrogén-peroxid (30 tömegszázalék, 64 mmol, 2,18 g);
1,34 ml Etanol-metil-amin (8M, 10 mmol);
3,5 ml Acetonitril;
62 ml Dietil-éter;
15 ml Éterikus hidrogén-klorid (2M).

Eljárás.

2-Brom-1-(4-metilfenil)propan-1-on (2).

A 4-metil-benzaldehid(1) (35 mmol, 4,20 g) THF (20 ml) oldatát lassan hozzáadtuk etil-magnézium-bromid (3M dietil-éterben, 20 ml, 60 mmol, 8 g) és THF (20 ml) keverékéhez nitrogén alatt, szobahőmérsékleten. Az elegyet egy éjszakán át hagytuk keverni szobahőmérsékleten. A felesleges Grignard-reagenst óvatos víz hozzáadásával bontottuk, és az elegyet vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot 2M (7,3%) vizes sósav (HCl) és diklórmetán (DCM) között osztottuk el. Szárítás (MgSO4) és az oldószer eltávolítása színtelen olajat eredményezett, amelyet diklórmetánban (100 ml) oldottunk.

Ezt piridinium-klór-kromáthoz adtuk szilikagélen (34 g, 33% PCC). Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertettük, majd az oldószert eltávolítottuk, hogy majdnem színtelen olajat kapjunk, amelyhez tömény vizes brómsavat (48 tömegszázalék, 10,8 ml, 64 mmol, 5,18 g) adtunk.

Az elegyet jégfürdőben (0 °C) lehűtöttük, majd erőteljes keverés mellett 20 perc alatt hidrogén-peroxidot (30 tömegszázalék, 7,25 ml, 64 mmol) adtunk hozzá. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, egy éjszakán át keverve hagytuk, majd diklórmetánba történő extrakcióval, szárítással (MgSO4) és bepárlással dolgoztuk fel, és sárga olajat kaptunk: 2-bróm-1-(4-metilfenil)propan-1-on(2), 84%-os hozam a 4-metil-benzaldehidből(1). Ezeket további tisztítás nélkül használtuk fel.

4-MMC(3).
Etanolos metil-amin (8M, 1,34 ml, 10 mmol) és acetonitril (1,5 ml) keverékét adtuk a 2-Brom-1-(4-metilfenil)propan-1-on(2) (5 mmol, 1,14 g) acetonitrilben (2 ml) oldatához. Miután 30 percig szobahőmérsékleten kevertettük, az elegyet dietil-éterhez (50 ml) adtuk és filtereztük.

Azoldószert vákuumban eltávolítottuk, a maradékot flash-kromatográfiával (metanol:diklórmetán, 1:9) tisztítottuk, és a terméket éterikus hidrogén-klorid (2M) sóval hidroklorid sókká alakítottuk, így a termék fehér por alakban jelent meg: 2-(metil-amino)-1-(4-metilfenil)propan-1-on-hidroklorid(3) (289 mg, 27%), m. pt. 249-252 °C.