Az AM-2201 (1-(5-Fluoropentil)-[1H-indol-3-il]-(naftalin-1-il)-metanon egy szintetikus kannabinoid, amelyet eredetileg 2000-ben hoztak létre farmakológiai eszközként az endokannabinoid rendszer tanulmányozására. A kannabinoid receptorok (CB1R) erős teljes agonistája, amely a Δ9-tetrahidrokannabinol (THC) fitokannabinoidhoz hasonló pszichoaktív hatást vált ki, de kötési affinitása 40-szer nagyobb, mint a THC-é. Hasonlóképpen, az АМ-2201 kötődési affinitása a kannabinoidok által közvetített perifériás hatásokért felelős 2-es típusú kannabinoid receptorokhoz (CB2R) 14-szer nagyobb, mint a THC-é. A beadás leggyakoribb módja a dohányzás, és az AM-2201 tipikus dózisai 250 ug és 2 mg között mozognak. Az AM-2201 általában a következő anyagok részét képezi: "Spice", "K2", "legális fű", "szintetikus kannabisz", "növényi füstölő". Emellett Németországban több mint 90 különböző márkájú "gyógynövénykeverék" adalékanyagaként találták meg, amelyek között szerepel: Agent Orange", "Atomic Bomb", "Green", "Jamaican Gold Extreme", "Manga Xtreme", "New Bonzai" és "XoXo". A Drug Abuse Warning Network (DAWN) jelentése szerint a szintetikus kannabinoidokkal való visszaéléssel kapcsolatban mintegy 15 ezer sürgősségi osztályon történt látogatásról számoltak be. Az AM-2201 metabolitjait a vérminták körülbelül 60%-ában azonosították. Melegítés (pl. dohányzás közben) az AM-2201 kisebb mértékben átalakulhat JWH-018-vá. A JWH-018 volt az egyik első szintetikus kannabinoid, amely bekerült a kábítószer-ellenőrzésre vonatkozó különböző nemzeti jogszabályokba. Az AM-2201 azonban nem tekinthető egyetlen nemzetközileg ellenőrzött anyag közvetlen prekurzorának sem. Az AM-2201 egy naftohenilindol, amely az indol nitrogénnél alkilezett, és a pentil oldallánc 5-pozíciójában fluoratomot tartalmaz. Alapkémiai szempontból viszonylag inertnek tekinthető, mivel a C-3 rekreációs pozícióban naftohenilindol-motívummal van helyettesítve. Az indolrendszer aromássága miatt a nitrogén nem vezet a "bázicitás" növekedéséhez. A nem fluorozott analógjaival ellentétben magasabb hőmérsékleten kisebb mértékben képes átalakulni JWH-018 és JWH-022 jelűvé. Ennek az anyagnak az analitikai profilját számos különböző tanulmányban ismertetik, és az alkalmazott módszerek között szerepel az LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, NMR, FTIR ATR és UV-VIS detektálás. Kimutatható szérumban, teljes vérben, hajban, szájfolyadékban, vizeletmintákban a fő analitikai célpont a fő metabolitjai.
Maga az anyag fehér kristályos szilárd anyag (tiszta formában), etanolban oldódik (5 mg/ml). Molekulaformulája C24H22FNO, molekulatömege 359,43 g/mol, olvadáspontja 93,7 °C. Az anyag forráspontja nem meghatározható. Az АМ-2201 szintézisét először 2001-ben Alexandros Makriyannis és Hongfeng Deng írta le. Az eljárás 1-H indol ecetsav etil-éterben oldott oldatával kezdődik, majd ecetsav etil-éterben oldott metilmagnézium-bromidot adnak hozzá. Ezután naftalin-1-karbonil-kloridot (amelyet naftalin-1-karbonsavból és tionil-kloridból állítanak elő) adnak hozzá, végül ammónium-klorid vizes oldatát is hozzáadják. Ezután a kapott 1H-indol-3-il(naftalin-1-il)metanon szűrletet mossuk és átkristályosítjuk. Ezt a terméket dimetil-formamidban (DMF) lévő nátrium-hidrid szuszpenziójához adjuk, majd az N-alkilezéshez 5-brompentylacetátot adunk hozzá. Az acetát kálium-hidroxid metanolos oldattal történő hasítása után a pentil oldallánc fluorozását dietil-aminokén-trifluorid (DAST) és diklórmetán segítségével végezzük.
Az АМ-2201 farmakokinetikája és farmakodinamikája.
Az АМ-2201 a CYP450 család különböző enzimei által metabolizálódik. Humán májmikroszómákon (HLM) és rekombináns humán fehérjén végzett vizsgálatok során megállapították, hogy a CYP2C9 és a CYP1A2 a fő enzimek, amelyek részt vesznek az АМ-2201 oxidációjában, míg a CYP2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 jelentéktelen szerepet játszik a metabolizmus ezen szakaszában. A metabolikus reakciók kiegészítéseként az AM-2201 enzimatikus defluorináción megy keresztül, amely feltehetően a citokróm Р450 2Е1 jelenlétében történik. Az is kiderült, hogy a CYP1A2, 2C9 és 2C19 közvetíti az oxidatív defluorinációt. Az in vitro és in vivo vizsgálatokban a JWH-018 és az А-2201 közötti különbségre derült fény. Tehát a JWH-018 N-(4OH-pentil) kizárólag a JWH-018 felszívódása után képződik, ezért diagnosztikai markerként használható a JWH-018 és az AM-2201 felszívódásának megkülönböztetésére. A fő metabolitok közé tartoznak: AM-2201 N-(4-OH-pentil), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 pentánsav, JWH-073 N-(4- OH-butil) és JWH-073 butánsav. A glükuronsavval való konjugációt különböző UDP-glükuronozil-transzferázok végzik, főként májfunkciós (UGT1A1, UGT1A9 és UGT2B7) és enzimek, többek között: JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 pentánsav, JWH-073 N-(4-OH-butil), valamint JWH-073 butánsav.
Ami a farmakológiai állandóságokat illeti, 5 mg АМ-2201 beadása után 1 óra 35 perc elteltével 0,56 n/ml indikátorral a szérumban csúcskoncentráció mutatható ki, és a következő öt napban is kimutatható a szérumban (0,8 pg/ml kimutatási határral). Ez a tény a többnapos felezési időt jelzi. Carlier patkányokon végzett, az AM-2201 metabolizmusára vonatkozó vizsgálataiban idő-koncentrációs profilokat határoztak meg a plazmában, amelyek jelentősen függtek a dózistól és az időtől, míg a koncentráció lineárisan nőtt a dózis növekedésével. Így az AM-2201 0,3 mg/kg dózisban történő beadása után a koncentráció szignifikánsan magasabb volt, mint 0,1 mg/kg beadása után, míg a plazmában még 4 óra elteltével is kimutatható volt, 3,22 μg/L-es mutatóval. A maximális koncentráció eléréséig eltelt maximális idő 1,3 óra volt, és ez nem függött a beadott dózistól. Az eliminációs felezési idő azonban a beadott dózistól függött. A WH-018 N-(5-hidroxipentil) metabolit maximális koncentrációjáig eltelt idő 2 óra volt, és a metabolit még 24 óra elteltével is kimutatható volt. 2013-ban Hutter beszámolt az AM-2201 első, emberen végzett farmakokinetikai vizsgálatáról, amely az anyag egyszeri, 0,07 mg/kg dózisú bevitelén alapult. Vizsgálatukban az AM-2201 plazmakoncentrációja a beadást követő 1,5-125 órán belül 0,6 és <0,02 μg/L (LOQ) közé esett. A szérumban csak 4 metabolitot azonosítottak: JWH-018 N-pentánsav, JWH-018 N-(5-hidroxipentil), AM-2201 6'-hidroxi-indol és AM-2201 N-(4-hidroxipentil). Fontos megjegyezni, hogy a JWH-018 N-pentánsav szérumkoncentrációja minden mintában meghaladta az АМ-2201 szérumkoncentrációját. A JWH-018 N-(5-hidroxipentil) és a JWH-018 N-pentánsav maximális koncentrációját az anyag beadása után 1,5, illetve 4,1 órával regisztrálták. A JWH-018 N-pentánsav a bevitel után 57 órával is kimutatható volt. A patkányok és az emberek eltérő mutatói feltehetően az interspecifikus különbségek és a beadási módok közötti különbségek következményei. Tehát az AM-2201 orális beadása után a gasztrointesztinális metabolizmus jelentősebb volt, mint a sc-útvonal, ami egyfajta kerülőút ezen anyagcsere-útvonal. Az AM-2201 koncentrációja a vérben emberi esetekben nem haladta meg az 5 μg/L-t.
Az anyag in vivo farmakodinamikájára vonatkozó adatokat még nem tárták fel. Ismeretes azonban, hogy magas kötődési affinitással rendelkezik az első típusú kannabinoid receptorokhoz, amelyet IC50-ben (a receptorok 50%-ának elfoglaltsága) fejeznek ki - 1,0 nM és a második típusú kannabinoid receptorokhoz - 2,6 nM, összehasonlítva a delta-9 tetrahidrokannabinol (THC) affinitásával - 40,7 nM a CB1- és 36,4 nM a CB2-receptorokhoz. Továbbá in vitro vizsgálatokban a [35S] guanozin-5'-O-(3-thio)-trifoszfát ([35S]GTPγS) kötődésének elemzésével az 50%-os hatásos koncentrációt (EC50) 0,24 nM-ban határozták meg, az anyag teljes agonista tulajdonságaival a receptorok tekintetében. Ezen adatok és a klinikai megfigyelések alapján feltételezhető, hogy az AM-2201 a CB1 agonisták tipikus hatásait mutatja. Ezek a hatások közé tartozhat a szedáció, kognitív diszfunkció, tachycardia, poszturális hipotenzió, szájszárazság, ataxia, immunszuppresszió és pszichotróp hatások. A THC-től való markáns különbség a potenciálisan farmakológiailag aktív metabolitok AM-2201 általi képződése. Míg a THC esetében csak az egyik fő metabolitról ismert, hogy pszichoaktív tulajdonságokkal rendelkezik, és megőrzi a kannabinoid receptorokhoz való kötődési affinitását (11-OH-THC: Ki a CB1 receptornál: 38,4 ± 0,8 nM). Néhány AM-2201 metabolit megőrzi a CB1-receptorhoz való magas kötődési affinitást, a relatív kötődési besorolással AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentil) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butil). A JWH-018 N-(5-OH-pentil) glükoronidált metabolitja megőrzi a CB1 receptorhoz való affinitását és semleges antagonista aktivitását (Ki: 922 nM). Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy ez a metabolit képes-e in vivo antagonizálni a JWH-018 farmakológiai hatásait, vagy hogy a hatás helyén elegendő koncentráció képződik-e.
Az АМ-2201 klinikai hatásai, dózisai és toxicitása.
Az anyag használata mentális betegségben szenvedő személyek számára szigorúan tilos. Ami az esetleges függőséget illeti, az anyagtól való mentális függőség kizárólag hosszú távú, ismételt használat esetén alakul ki. Vannak adatok az elvonási szindróma előfordulásának lehetőségéről, amelyet torzult hangulat, végtagremegés, fokozott szorongás, szubdepresszív állapot, spontán szívritmus-emelkedés és pánikrohamok jellemeznek, és a fenti tünetek a farmakológiai terápia nélküli absztinencia 2-3 hónapos időtartamán belül kiegyenlítődnek.Maga az anyag fehér kristályos szilárd anyag (tiszta formában), etanolban oldódik (5 mg/ml). Molekulaformulája C24H22FNO, molekulatömege 359,43 g/mol, olvadáspontja 93,7 °C. Az anyag forráspontja nem meghatározható. Az АМ-2201 szintézisét először 2001-ben Alexandros Makriyannis és Hongfeng Deng írta le. Az eljárás 1-H indol ecetsav etil-éterben oldott oldatával kezdődik, majd ecetsav etil-éterben oldott metilmagnézium-bromidot adnak hozzá. Ezután naftalin-1-karbonil-kloridot (amelyet naftalin-1-karbonsavból és tionil-kloridból állítanak elő) adnak hozzá, végül ammónium-klorid vizes oldatát is hozzáadják. Ezután a kapott 1H-indol-3-il(naftalin-1-il)metanon szűrletet mossuk és átkristályosítjuk. Ezt a terméket dimetil-formamidban (DMF) lévő nátrium-hidrid szuszpenziójához adjuk, majd az N-alkilezéshez 5-brompentylacetátot adunk hozzá. Az acetát kálium-hidroxid metanolos oldattal történő hasítása után a pentil oldallánc fluorozását dietil-aminokén-trifluorid (DAST) és diklórmetán segítségével végezzük.
Az АМ-2201 farmakokinetikája és farmakodinamikája.
Az АМ-2201 a CYP450 család különböző enzimei által metabolizálódik. Humán májmikroszómákon (HLM) és rekombináns humán fehérjén végzett vizsgálatok során megállapították, hogy a CYP2C9 és a CYP1A2 a fő enzimek, amelyek részt vesznek az АМ-2201 oxidációjában, míg a CYP2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 jelentéktelen szerepet játszik a metabolizmus ezen szakaszában. A metabolikus reakciók kiegészítéseként az AM-2201 enzimatikus defluorináción megy keresztül, amely feltehetően a citokróm Р450 2Е1 jelenlétében történik. Az is kiderült, hogy a CYP1A2, 2C9 és 2C19 közvetíti az oxidatív defluorinációt. Az in vitro és in vivo vizsgálatokban a JWH-018 és az А-2201 közötti különbségre derült fény. Tehát a JWH-018 N-(4OH-pentil) kizárólag a JWH-018 felszívódása után képződik, ezért diagnosztikai markerként használható a JWH-018 és az AM-2201 felszívódásának megkülönböztetésére. A fő metabolitok közé tartoznak: AM-2201 N-(4-OH-pentil), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 pentánsav, JWH-073 N-(4- OH-butil) és JWH-073 butánsav. A glükuronsavval való konjugációt különböző UDP-glükuronozil-transzferázok végzik, főként májfunkciós (UGT1A1, UGT1A9 és UGT2B7) és enzimek, többek között: JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 pentánsav, JWH-073 N-(4-OH-butil), valamint JWH-073 butánsav.
Ami a farmakológiai állandóságokat illeti, 5 mg АМ-2201 beadása után 1 óra 35 perc elteltével 0,56 n/ml indikátorral a szérumban csúcskoncentráció mutatható ki, és a következő öt napban is kimutatható a szérumban (0,8 pg/ml kimutatási határral). Ez a tény a többnapos felezési időt jelzi. Carlier patkányokon végzett, az AM-2201 metabolizmusára vonatkozó vizsgálataiban idő-koncentrációs profilokat határoztak meg a plazmában, amelyek jelentősen függtek a dózistól és az időtől, míg a koncentráció lineárisan nőtt a dózis növekedésével. Így az AM-2201 0,3 mg/kg dózisban történő beadása után a koncentráció szignifikánsan magasabb volt, mint 0,1 mg/kg beadása után, míg a plazmában még 4 óra elteltével is kimutatható volt, 3,22 μg/L-es mutatóval. A maximális koncentráció eléréséig eltelt maximális idő 1,3 óra volt, és ez nem függött a beadott dózistól. Az eliminációs felezési idő azonban a beadott dózistól függött. A WH-018 N-(5-hidroxipentil) metabolit maximális koncentrációjáig eltelt idő 2 óra volt, és a metabolit még 24 óra elteltével is kimutatható volt. 2013-ban Hutter beszámolt az AM-2201 első, emberen végzett farmakokinetikai vizsgálatáról, amely az anyag egyszeri, 0,07 mg/kg dózisú bevitelén alapult. Vizsgálatukban az AM-2201 plazmakoncentrációja a beadást követő 1,5-125 órán belül 0,6 és <0,02 μg/L (LOQ) közé esett. A szérumban csak 4 metabolitot azonosítottak: JWH-018 N-pentánsav, JWH-018 N-(5-hidroxipentil), AM-2201 6'-hidroxi-indol és AM-2201 N-(4-hidroxipentil). Fontos megjegyezni, hogy a JWH-018 N-pentánsav szérumkoncentrációja minden mintában meghaladta az АМ-2201 szérumkoncentrációját. A JWH-018 N-(5-hidroxipentil) és a JWH-018 N-pentánsav maximális koncentrációját az anyag beadása után 1,5, illetve 4,1 órával regisztrálták. A JWH-018 N-pentánsav a bevitel után 57 órával is kimutatható volt. A patkányok és az emberek eltérő mutatói feltehetően az interspecifikus különbségek és a beadási módok közötti különbségek következményei. Tehát az AM-2201 orális beadása után a gasztrointesztinális metabolizmus jelentősebb volt, mint a sc-útvonal, ami egyfajta kerülőút ezen anyagcsere-útvonal. Az AM-2201 koncentrációja a vérben emberi esetekben nem haladta meg az 5 μg/L-t.
Az anyag in vivo farmakodinamikájára vonatkozó adatokat még nem tárták fel. Ismeretes azonban, hogy magas kötődési affinitással rendelkezik az első típusú kannabinoid receptorokhoz, amelyet IC50-ben (a receptorok 50%-ának elfoglaltsága) fejeznek ki - 1,0 nM és a második típusú kannabinoid receptorokhoz - 2,6 nM, összehasonlítva a delta-9 tetrahidrokannabinol (THC) affinitásával - 40,7 nM a CB1- és 36,4 nM a CB2-receptorokhoz. Továbbá in vitro vizsgálatokban a [35S] guanozin-5'-O-(3-thio)-trifoszfát ([35S]GTPγS) kötődésének elemzésével az 50%-os hatásos koncentrációt (EC50) 0,24 nM-ban határozták meg, az anyag teljes agonista tulajdonságaival a receptorok tekintetében. Ezen adatok és a klinikai megfigyelések alapján feltételezhető, hogy az AM-2201 a CB1 agonisták tipikus hatásait mutatja. Ezek a hatások közé tartozhat a szedáció, kognitív diszfunkció, tachycardia, poszturális hipotenzió, szájszárazság, ataxia, immunszuppresszió és pszichotróp hatások. A THC-től való markáns különbség a potenciálisan farmakológiailag aktív metabolitok AM-2201 általi képződése. Míg a THC esetében csak az egyik fő metabolitról ismert, hogy pszichoaktív tulajdonságokkal rendelkezik, és megőrzi a kannabinoid receptorokhoz való kötődési affinitását (11-OH-THC: Ki a CB1 receptornál: 38,4 ± 0,8 nM). Néhány AM-2201 metabolit megőrzi a CB1-receptorhoz való magas kötődési affinitást, a relatív kötődési besorolással AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentil) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butil). A JWH-018 N-(5-OH-pentil) glükoronidált metabolitja megőrzi a CB1 receptorhoz való affinitását és semleges antagonista aktivitását (Ki: 922 nM). Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy ez a metabolit képes-e in vivo antagonizálni a JWH-018 farmakológiai hatásait, vagy hogy a hatás helyén elegendő koncentráció képződik-e.
Az АМ-2201 klinikai hatásai, dózisai és toxicitása.
Az АМ-2201 aránya a különböző "gyógynövénykeverékekben" heterogén, és (a különböző források szerint) 1 és 300 mg/g között változhat. Az átlagos mutató 30 mg/g között mozog. Tekintettel arra, hogy az AM-2201 beadásának leggyakoribb módja a dohányzás, a keverékben lévő pontos dózisok azonosítása lehetetlen. A kutatási adatok elemzésével azonban a tiszta anyag dózistagolása elvégezhető az anyagban lévő THC és CBD százalékos aránya alapján. Így az АМ-2201 kezdő minimális dózisa (beleértve az EMCDDA-ra vonatkozó adatokat), amely jelentős és érzékelhető klinikai hatásokkal jár, 3-4 μg/kg. A közepes dózisok 8 és 17 μg/kg között mozognak. Minden 20 μg/kg-ot meghaladó dózis magasnak számít, és úgy tekintik, hogy az a kifejezett mellékhatások kialakulásának legnagyobb kockázatával jár. Tekintettel a mellékhatások kialakulásának potenciálisan magas kockázatára, a fizikai és mentális állapot feletti kontroll elvesztése miatt nem ajánlott az AM-2201 nagy dózisban történő alkalmazása. Belégzéssel történő alkalmazás esetén a hatás kezdete 5 percen belül, a hatáscsúcs pedig 30-50 perc múlva jelentkezik. A hatások 60-180 percig tarthatnak, a hatás utáni időszak az adagtól függően akár 5 óráig is eltarthat.
Az anyag pozitív, kívánatos hatásai közé tartoznak pontosan ugyanazok a hatások, amelyek a THC használata miatt jelentkeznek: eufória, mérsékelt relaxáció, vidám viselkedés, bizonyos illúziók stb. Tekintettel azonban arra, hogy az AM-2201 egy szintetikus kannabinoid (és farmakodinamikai specifikussága miatt), kifejezettebb mellékhatásai vannak, amelyek közé tartoznak: ingadozás (remegő járás), koordinációs zavarok, megnövekedett vérnyomás (vagy kifejezett csökkenés) és pulzus, afázia, görcsök, agresszív viselkedés, lassú mozgások, kötőhártya-vörösség, hallucinációk, álmosság, sopor vagy kóma, szemhéjremegés, ínyvérzés, mydriasis, dezorientáció, szorongás és paranoia, depresszió (utóhatás esetén), ritkán előfordul deperszonalizációs/derealizációs szindróma. Szintén negatív hatások közé tartozik a tachycardia, agitáció, hallucinációk, magas vérnyomás, a vércukorszint enyhe emelkedése, hipokalémia, hányás, mellkasi fájdalom, görcsök, myoclonia, súlyos szorongás, amely pánikrohamhoz és akut pszichózishoz vezet.
Az AM-2201 toxicitását csak az előagy primer idegsejtjein vizsgálták, és a koncentrációtól függően citotoxicitást mutattak ki. A CB1 szelektív antagonistájával való előinkubálás során az АМ-2201 (30 μM) citotoxicitása csökkent, ami a CB1-receptorok fontos szerepére utal a citotoxicitás indukciójában ezen a sejtvonalon, nem pedig más mechanizmusokra. Ezenkívül az АМ-2201 citotoxicitása apoptózison keresztül történik, és a kaszpázok közvetítésével, ami erős neurotoxikus hatásra utal. Az anyag lipofil jellege miatt nem zárható ki, hogy a mélyszelvényekben (a felhalmozódási hatás révén) vagy az emésztőrendszer hámsejtjeiben (amelyek közvetlenül ki vannak téve a füstnek vagy a tiszta anyagnak) nagyobb koncentráció lép fel. Az AM-2201 neurotoxicitását bizonyítja az a tény, hogy az endokannabinoid rendszer már a fogantatás pillanatától kezdve kialakul a fejlődő központi idegrendszerben, valamint az is, hogy az endokannabinoid rendszerbe beavatkozó -55,212-2 kannabimimetikum anencepháliát és neuroviselkedési zavarokat okoz az utódokban. Az is feltételezhető, hogy az anyag fizikai-kémiai tulajdonságait figyelembe véve a placentán keresztül a magzati szövetekbe juthat. A leggyakoribb klinikai megvonási tünetek: szorongás, labilis hangulat, sírógörcs, belső üresség érzése, légszomj, hiperakuszisz, szomatikus fájdalom, hiperventilláció, intenzív izzadás, motoros és belső szorongás, álmatlanság, köhögés, koncentrációzavar.
Az anyag pozitív, kívánatos hatásai közé tartoznak pontosan ugyanazok a hatások, amelyek a THC használata miatt jelentkeznek: eufória, mérsékelt relaxáció, vidám viselkedés, bizonyos illúziók stb. Tekintettel azonban arra, hogy az AM-2201 egy szintetikus kannabinoid (és farmakodinamikai specifikussága miatt), kifejezettebb mellékhatásai vannak, amelyek közé tartoznak: ingadozás (remegő járás), koordinációs zavarok, megnövekedett vérnyomás (vagy kifejezett csökkenés) és pulzus, afázia, görcsök, agresszív viselkedés, lassú mozgások, kötőhártya-vörösség, hallucinációk, álmosság, sopor vagy kóma, szemhéjremegés, ínyvérzés, mydriasis, dezorientáció, szorongás és paranoia, depresszió (utóhatás esetén), ritkán előfordul deperszonalizációs/derealizációs szindróma. Szintén negatív hatások közé tartozik a tachycardia, agitáció, hallucinációk, magas vérnyomás, a vércukorszint enyhe emelkedése, hipokalémia, hányás, mellkasi fájdalom, görcsök, myoclonia, súlyos szorongás, amely pánikrohamhoz és akut pszichózishoz vezet.
Az AM-2201 toxicitását csak az előagy primer idegsejtjein vizsgálták, és a koncentrációtól függően citotoxicitást mutattak ki. A CB1 szelektív antagonistájával való előinkubálás során az АМ-2201 (30 μM) citotoxicitása csökkent, ami a CB1-receptorok fontos szerepére utal a citotoxicitás indukciójában ezen a sejtvonalon, nem pedig más mechanizmusokra. Ezenkívül az АМ-2201 citotoxicitása apoptózison keresztül történik, és a kaszpázok közvetítésével, ami erős neurotoxikus hatásra utal. Az anyag lipofil jellege miatt nem zárható ki, hogy a mélyszelvényekben (a felhalmozódási hatás révén) vagy az emésztőrendszer hámsejtjeiben (amelyek közvetlenül ki vannak téve a füstnek vagy a tiszta anyagnak) nagyobb koncentráció lép fel. Az AM-2201 neurotoxicitását bizonyítja az a tény, hogy az endokannabinoid rendszer már a fogantatás pillanatától kezdve kialakul a fejlődő központi idegrendszerben, valamint az is, hogy az endokannabinoid rendszerbe beavatkozó -55,212-2 kannabimimetikum anencepháliát és neuroviselkedési zavarokat okoz az utódokban. Az is feltételezhető, hogy az anyag fizikai-kémiai tulajdonságait figyelembe véve a placentán keresztül a magzati szövetekbe juthat. A leggyakoribb klinikai megvonási tünetek: szorongás, labilis hangulat, sírógörcs, belső üresség érzése, légszomj, hiperakuszisz, szomatikus fájdalom, hiperventilláció, intenzív izzadás, motoros és belső szorongás, álmatlanság, köhögés, koncentrációzavar.
Last edited by a moderator: