A kérdés megválaszolásához meg kell határoznunk néhány receptordinamikát és a megfelelő hatásokat.
Megállapították, hogy a klasszikus pszichedelikumok egyszeri beadása után az 5-HT2a receptorok masszív és hosszan tartó deszenzitizációja következik be, ami a tachyphylaxis jelenségéhez vezet - a hatás kifejeződésének jelentős csökkenéséhez, amikor a drogot újra beadják. Ez azonban nem tűnik eléggé specifikusnak, mivel vannak más anyagok is, amelyek a receptorok masszív deszenzitizációját/internalizációját okozzák (pl, CB1-agonisták).
A figyelem középpontja a farmakodinamikára tevődik át: a klasszikus pszichedelikumok a szerotonerg rendszerre hatnak, amely viszont szabályozza a ventrális sapka régió dopaminerg neuronjainak tónusos és fázisos kisülési módját, valamint modulálja a szomszédos magban lévő dopaminszinapszisok működését.
Bebizonyosodott, hogy ha a szerotonin újrafelvétel gátló tulajdonságához hozzáadjuk a "dopamin újrafelvétel gátlásának" tulajdonságát, akkor az addiktív potenciál és a visszaélés lehetősége többszörösére csökken. Azt hiszem, ez egy meglehetősen hasznos megfigyelés, mind a gyakorló függők, mind a gyógyszerfejlesztésben részt vevő emberek számára. Meglepő módon egyetlen kémiai függőségkezelési útmutató sem említi az SSRI-k vagy a szerotonin-újrafelvevők használatát, és ez szégyen.
Továbbmegyek. Mint tudjuk, a különböző szerotoninreceptor-altípusok különböző hatással vannak az nAcc (szomszédos mag) dopaminszintjére, és ezért különböző hatással vannak a drogkereső viselkedésre és annak megerősítő tulajdonságaira.
5-HT2a növeli a dopamin felszabadulását, és növeli a pszichoaktív anyag addiktív hatását. Tekintettel a fenti tényre, lehetőség van a függőség megelőzésére vagy előre (az 5-HT2a receptor sűrűségének csökkentésével, pl. antipszichotikummal), vagy a receptor blokkolásával vagy a receptor saját/intrinsic aktivitásának leállításával egy inverz agonista, például eplivanserin segítségével. Ez egy nagyon fontos és finom pont. A kábítószer-függőség megszakításának mechanizmusait még mindig tanulmányozzák, nincsenek ideális megközelítések a megelőzésre. Az 5-HT2a azonban valóban részt vehet ebben. A katanszerin szedése nagymértékben csökkenti a visszaesés arányát (bizonyos körülmények között összeomlást idéz elő), ahogyan egy alkoholista is összeomlik egy üveg alkohol láttán.
5-HT2b. Erről a receptorról kevés adat áll rendelkezésre, még kevésbé a szelektív aktiválásáról. Igaz, hogy van egy vegyület, a 6-APB, amely egy empatogén, amelynek hatása hasonló az MDMA-éhoz. Az 5-HT2b-hez való affinitása 100-szor nagyobb, mint az 5-HT2a és 5-HT2c esetében. A bluelight.org és az erowid.org beszámolói szerint nem tapasztaltak tőle különösebb sóvárgást vagy fizikai függőséget.
Végül a drogellenes program fő vendége, az 5-HT2c! Ennek a receptornak a szelektív agonistái csökkentik a sóvárgást, az öninjekciózást és a függőséget okozó anyagok egyéb hatásait, és már vannak is ilyen hősök a piacon - a lorcaserin.
Ez az anorexiás gyógyszer erőteljes függőségellenes potenciállal rendelkezik, és bónusz, hogy megkönnyíti a psy-trance tapéta megjelenítését
5-HT2c, a VTA-ban lévő GABAerg interneuronok aktiválásával gátolja a DA neuronok tüzelését, mindez elég prózai, de ez még nem minden. Még ha a dopamin el is éri az nAcc-ot, az ott lévő 5-HT2c receptor az intracelluláris jelátvitel révén gátolja a DARPP-32 foszforilációt, és ez egy nagyon fontos aspektusa az intracelluláris átrendeződésnek a függőségben. Sajnos vagy szerencsére a dopamin nem csökken a dorzális striatumban az 5-HT2c aktivációtól.
Az alapvető nAcc-VTA megerősítő áramkörünknek saját feedforwardja van. Ez úgynevezett középső spiking neuronokból áll, amelyek GABAerg "csápjaikat" visszaküldik a VTA DA neuronjaihoz. Az 5-HT2c aktiválja őket, de a D1 receptor blokkolja őket. A következtetés egyszerű: amikor a stimulánsok növelik a dopaminszintet az nAcc-ban, megszakítják/megszakítják/károsítják a negatív visszacsatolási hurkot, ezáltal jelentősen megnövelik a sejtes tanulás lehetőségét. Hadd emlékeztessem a biokutatókat, hogy a szuper-notropikumok az elmozdult D1 receptor agonisták síkján helyezkednek el, amelyekből azonban a tanulás más kulcsfontosságú területein, például a hippokampuszban is bőven van.
A pszichostimulánsok és az 5-HT2c agonisták másik elektrofiziológiai előfutárpontja a sejtek ingerlékenységének megváltozása a K.v1.x káliumcsatornákra gyakorolt hatáson keresztül
Mi a válasz a mai kérdésre?
A klasszikus pszichedelikumok valóban rendelkeznek addiktívás-ellenes tulajdonságokkal, de mi a helyzet a szelektív 5-HT2a agonistákkal - gondolkodj el magad.