A carfentanil szintézise
"A karfentanil például körülbelül 4000-szer olyan hatásos, mint a heroin, és rendkívül kedvező terápiás indexszel rendelkezik [...]. Ezért két vegyész egy heti könnyű munkájával 1 (egy) kilogramm karfentanilt lehetne előállítani, ami négy tonna tiszta heroinnak felel meg."
102 rész fenetil-piperidon-4, 47 rész anilin és 370 rész ecetsav keverékéhez cseppenként 36 rész KCN 100 rész vízben oldott oldatát adjuk 35-45 °C közötti hőmérsékleten (exoterm reakció). Miután az adalékolás befejeződött, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az egészet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 650 rész ammónium-hidroxidba öntjük, és 500 rész zúzott jeget adunk hozzá. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot kálium-karbonáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A reziduumot (szilárd anyag) diizopropiléterben (DIPE) tritráltuk. RT-n tartás után 4-anilino-4-ciano-1-(2-feniletil)-piperidin (I) keletkezett; mp 120-121°C.
4500 rész conc. H2SO4-hez adagonként 710 rész (I)-t adunk, miközben a T-t 25 C alatt tartjuk. A keverés befejezése után egy éjszakán át RT-n folytatjuk a keverést. A reakcióelegyet 10 000 rész zúzott jég és 3600 rész ammónium-hidroxid keverékére öntjük. A terméket kloroformmal extraháltuk, a kivonatot megszárítottuk, megszűrtük és bepároltuk. A maradékot 140 rész DIPE-ben kevertetjük, lehűtjük, a terméket leszűrjük és szárítjuk, így kapjuk a 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinkarboxamidot (II), mp 182,5°C.
105 rész (II), 53,7 rész KOH és 275 rész etilénglikol keverékét 20 órán át kevertetjük és refluxáljuk. Lehűlés után az RM-et 1000 rész vízre öntjük, és az egészet leszűrjük. A szűrletet HCl-oldattal erősen savanyítjuk, amíg a képződött csapadék oldatba nem kerül. Ezután az oldatot conc NaOH oldattal erősen lúgosítjuk (exotermikus rxn) és forrón szűrjük.A nátriumsót hagyjuk kikristályosodni a szűrletből. Leszűrjük és vízből átkristályosítjuk, így 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinkarbonsav nátriumsó (III), mp >300°C (dec) keletkezik.
A (III) 62,3 részének oldatát 340 rész HMPA-ban (hexametil-foszforsav-triamid, helyettesíthető DMSO-val) keverjük és 100°C-ra melegítjük. Miután 10°C-ra lehűlt, cseppenként 28,4 rész jodometánt adunk hozzá (enyhén exoterm reakció). A reakció befejezése után a keverést 24 órán át RT-n folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük (800 rész) és a terméket toluolnal extacionáljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradék DIPA-ban történő tritráláskor megszilárdul, és metil- 4-(fenilamino)- 1-(2-fenetil)-4-piperidinkarboxilátot (IV) kapunk, mp 94,9 C.
33,8 rész (IV) és 100 rész propionsav-anhidrid keverékét 6,5 órán át kevertetjük és visszaforgatjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevergetés közben RT-re hűtjük, majd jeges vízre öntjük. A terméket toluolnal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot IPA-ban és dietil-éterben citrát-sóvá alakítjuk. Az olajos sót IPA és éter keverékében tritráljuk, a szilárd terméket leszűrjük és kétszer átkristályosítjuk először IPA-ból, majd acetonból, 100 C-on vákuumban szárítjuk, így kapjuk a karfentanil-citrátot, mp 151-154°C. Az oxalát só esetében ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, ez azt jelenti, hogy 100 kg testhez csak 0,06 mg szükséges.
FYI, a 3-metilfentanil (ED50=0,00058 mg/kg i.v.) szintézisét a J. Med. Chem. vol. 17, No. 10, p. 1047 (1974).
60,5 g (0,929 mol) kálium-cianid 181 ml vízben lévő oldatát lassan hozzáadtuk 127 g (0,625 mol) 1-(béta-fenetil)-4-piperidon és 87,1 g (0,935 mol) anilin 635 ml jégecetben kevert oldatához 25°-30°C-on. Összesen 45 óra szobahőmérsékleten történő keverés után a reakcióelegyet 900 g jég és 1610 mL tömény ammónium-hidroxid keverékébe öntöttük, két órán át tartó keverés mellett, amely során egy barna szilárd anyag kicsapódott. A szilárd anyagot leszűrtük és vízzel mostuk. Izopropanolból átkristályosítással összesen 125 g (66%-os hozam) 1-(béta-fenetil)- 4-((N-fenilamino)-4-piperidin-karbonitril terméket kaptunk, barnásbarna kristályokként, m.p. 119°-120°C.
A hangyasavat (600 mL) 600 mL ecetsav-anhidridhez adtuk olyan arányban, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a 42°C-ot. Ehhez az oldathoz 5-10°C-on kevergetés mellett 119 g (0,39 mol) 1-(béta-fenetil)- 4-(N-fenilamino)-4-piperidin-karbonitrilt adtunk. Miután egy éjszakán át szobahőmérsékleten állt, a reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, és híg nátrium-hidroxid-oldattal pH 7,4-re lúgosítottuk, amely során egy barnásbarna szilárd anyag csapódott ki. A szilárd anyagot leszűrtük és vízzel mostuk. Metanolból történő átkristályosítással 100,4 g (77,3%-os hozam) 1-(béta-fenetil)-4-(N-formil-N-fenilamino)-piperidin-karbonitril terméket kaptunk, fehér kristályok formájában, m.p. 136-138°C-on.
100 g (0,30 mol) 1-(béta-fenetil)-4-(N-formil-N-fenilamino)-piperidin-karbonitril m 1,0 L vízmentes metanol szuszpenziójához lassan hozzáadtunk 670 g (18,4 mol) hidrogén-klorid 2,0 L vízmentes metanolban 3-10°C-on oldott 670 g (18,4 mol) hidrogén-kloridot. Az így kapott sárga oldatot két órán át refluxáltattuk, majd a metanolt hagytuk lepárolódni, amíg a következő három órában 1,7 L-t összegyűjtöttünk. Ez idő alatt fehér szilárd anyag csapódott ki. A reakcióelegyet lehűtöttük és leszűrtük, így 79 g (64,2%-os hozam) terméket, metil- 1-(béta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidinimidát-dihidrokloridot kaptunk fehér szilárd anyagként, m.p. 196-198°C (dec).
79 g (0,19 mol) metil- 1-(béta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-piperidinimidát-dihidroklorid szuszpenzióját 675 ml vízben híg nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tettük pH 9-re. A szilárd anyagot leszűrtük és vízzel mostuk. A szilárd anyagot vákuum-exszikkátorban megszárítottuk, így 61,5 g (98,8%-os hozam) 1-(béta-fenetil)-4-(fenilamino)-piperidinkarboxamidot kaptunk fehér szilárd anyagként m.p. 181-183°.
28,4 g (0,088 mol) 1-(béta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidinkarboxamid és 17 g kálium-hidroxid oldatát 114 ml etilénglikolban 3 órán át refluxon hagytuk. A reakcióelegyet 228 mL jeges vízbe öntöttük, és tömény sósavval pH 6-6,5-re savanyítottuk, amely során egy barnásbarna szilárd anyag csapódott ki. A szilárd anyagot leszűrtük és hideg vízzel mostuk. A szilárd anyagot benzolban szuszpendáltuk, és a vizet azeotróp desztillációval eltávolítottuk. Az elegyet lehűtöttük és leszűrtük, így 28 g (98,3%-os hozam) termék, 1-(béta-fenetil)-(N-fenilamino)-piperidinkarbonsav keletkezett fehér szilárd anyagként, m.p. 254-255°C (dec).
Koncentrált kénsavat (12 ml) lassan adtunk 25,6 g (0,079 mol) 1-(béta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidinkarbonsav kevert szuszpenziójához 95 ml vízmentes metanolban. Az így kapott oldatot összesen 73 órán át refluxáltuk. A reakcióelegyet lehűtöttük és 1 L jégvízbe öntöttük, amelyre egy gumiszerű barna szilárd anyag csapódott ki. Az elegyet híg nátrium-hidroxid-oldattal pH 7,4-re bázissá tettük, majd metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk, így 21 g nyers terméket kaptunk, amelyet N-hexánból átkristályosítottunk, így 19,0 g (71,1%-os hozam) fehér kristályként kaptuk a kívánt terméket, metil- 1-(béta-fenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidinkarboxilátot, m.p. 92-93°C.
10,0 g (0,03 mol) metil- 1-(béta-fenetil)-(N-fenilamino)-piperidinkarboxilát és 100 g (0,77 mol) propionsav-anhidrid keverékét 6 órán át refluxra hevítettük. Ezután a propionsav-anhidrid nagy részét csökkentett nyomáson történő desztillációval eltávolítottuk. A maradékot kb. 100 ml jeges vízben feliszapoltuk, és ammónium-hidroxiddal 8-as pH-értékre lúgosítottuk. Az elegyet kloroformmal extraháltuk, majd a kivonatok magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A körülbelül 12 g tömegű maradékot 50 ml izopropanolban feloldottuk, és 50 ml izopropanolban feloldott 3,8 g (0,03 mol) oxálsav oldatával kezeltük. A terméket egy éjszakán át hagytuk kikristályosodni szobahőmérsékleten. Szűrés és szárítás után 12,2 g (85%-os hozam) karfentanil-oxalátot, vagy metil- 1-(béta-fenetil)-(N-propionil-N-fenilamino)-4-piperidinkarboxilát-oxalátot kaptunk, m.p. 183-185°C.
