Bevezetés
Az itt bemutatott munka a klonazolam szintézisének lehetőségét mutatta be (más néven klonitrazolam; 6-(2-klórfenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin). Ez a szintézisút lehetővé teszi a reakció skálázását és a reakcióhozam növelését. Nem kell bonyolult laboratóriumi technikákat vagy drága üvegeszközöket használni. Azonban meglehetősen szokatlan reagenseket kell találni, és óvatosan kell bánni velük.
Berendezések és üvegeszközök.
- Körte alakú, kerek aljú lombik 20 ml X2;
- TLC-készlet (opcionális);
- Fűtött mágneseskeverő;
- Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
- Laboratóriumi mérleg (0,01-100 g alkalmas);
- Pasteur-pipetta;
- Vízsugaras aspirátor (opcionális);
- Buchner-lombik és tölcsér (vagy kis Schott-szűrő);
- Hagyományos tölcsér;
- Szűrőpapír;
- Reflux kondenzátor (kicsi);
- 100 ml-es főzőpoharak x2; 50 ml-es főzőpoharak x4; 10 ml-es főzőpoharak x2;
- Üvegrúd;
- 10 ml-es és 100 ml-es mérőhenger;
- Szétválasztó tölcsér 50 ml X2;
- Rotációs elpárologtató (opcionális);
- Víz/olaj fürdő.
Reagensek:
- 2-Amino-2′-klór-5-nitrobenzofenon 1,66 g, 6 mmol;
- 2-klór-1,1,1,1-trietoxietán 1,38 g, 6,9 mmol;
- Jeges ecetsav 378 mkL;
- Toluol 5 mL;
- Nátrium-hidrogénkarbonát (Na2CO3) ~50 g;
- Vízmentes magnézium-szulfát (MgSO4) ~50 g;
- Aceton 60 mL;
- Nátrium-jodid (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
- Diklórmetán (CH2Cl2) ~50 mL;
- Desztillált víz, ~1 L;
- Nátrium-tioszulfát (Na2S2O3) 2 g;
- Etanol (EtOH) 60 ml;
- Nátrium-azid (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
- Etil-acetát (EtOAc) ~50 mL;
- Tetrahidrofurán 30 mL;
- Trifenilfoszfin 1,89 g, 2,4 mmol;
- Hexán ~100 mL;
- Acetilhidrazin (acethidrazid), 90%, 29 mg, 0,35 mmol;
- Metanol, 3 mL + ~50 mL;
- Tert-butil-metil-éter ~50 mL.
Olvadáspont: 229 °C - 231 °C;
Molekulatömeg: 353,77 g/mol;
Sűrűség: 1,5±0,1 g/ml (20 °C);
CAS-szám: 33887-02-4.
Eljárás
5-(2-klórfenil)-2-etoxi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepin2-amino-2′-klór-5-nitrobenzofenon (1,66 g, 6 mmol), 2-klór-1,1,1-trietoxietán (1,38 g, 6,9 mmol), jégecetsav (360 μL) és toluol (5 ml) keverékét 6 órán át refluxáltuk 20 ml-es körte alakú, kerek aljú lombikban. Miután szobahőmérsékletre hűtöttük, az elegyet etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát között szétválasztottuk. A szerves réteget megszárítottuk (vízmentes magnézium-szulfát) és az illékony anyagokat eltávolítottuk, így barna olajat kaptunk, amelyet acetonban (60 ml) feloldottunk.
Nátrium-jodidot (1,35 g, 9 mmol) adtunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át kevertettük, majd szárazra pároltuk. A maradékot diklórmetán és víz (kis mennyiségű nátrium-tioszulfátot tartalmazó) között osztottuk el. A szerves réteget összegyűjtöttük és megszárítottuk (vízmentes magnézium-szulfát). Az oldószer eltávolítása barna olajat (2,62 g) eredményezett.
Ezt etanolban (60 ml) feloldottuk és nátrium-azidot (780 mg, 12 mmol) adtunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át kevertettük szobahőmérsékleten, majd vákuumban kis térfogatra koncentráltuk. A maradékot etil-acetát és víz között elválasztottuk. A szerves réteget összegyűjtöttük és bepároltuk, hogy barna olajat (2,36 g) kapjunk, amelyet tetrahidrofuránban (30 ml) oldottunk.
Vizet (600 μL) és trifenilfoszfint (1,89 g, 2,4 mmol) adtunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertettük. Az elegyet szárazra bepároltuk, így barna olaj (3,76 g) keletkezett. Ennek egy részét (960 mg) preparatív vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) tisztítottuk (szilikagél, 2 mm; hexán/etilacetát, 7/3), hogy egy világossárga port (158 mg) kapjunk: m.p. 119°C-121°C.
6-(2-klórfenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (klonazolám)
Az 5-(2-klórfenil)-2-etoxi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepin (100 mg, 0.29 mmol), acetilhidrazin (acethidrazin, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) és jégecetsav (18 μL) metanolban (3 mL) 48 órán át kevertettük szobahőmérsékleten.
Az 5-(2-klórfenil)-2-etoxi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepin (100 mg, 0.29 mmol), acetilhidrazin (acethidrazin, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) és jégecetsav (18 μL) metanolban (3 mL) 48 órán át kevertettük szobahőmérsékleten.
Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot metil-terc-butil-éterrel tritráltuk, hogy sárga port (99 mg) kapjunk. Ezt 10 percig csökkentett nyomáson (225 °C-os homokfürdőn) melegítettük, hogy sárga port kapjunk. Ezt preparatív TLC-vel tisztítottuk (szilikagél, 2 mm; etil-acetát/methanol, 9/1) és tert-butil-metil-éterrel átitattuk, hogy egy majdnem színtelen szilárd anyagot (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) kapjunk, m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).
Last edited: