beagle és rhodiumírása, a vespiaryból átvéve. ellenőrizze a linket 4 hivatkozás!!!
Bevezetés
Ez az egyik legígéretesebb kutatási terület a kokain analógokkal kapcsolatban, amellyel eddig találkoztam. Az [1] cikkben a szerzők a metadonnal egyenértékű anyagot próbáltak előállítani a kokainfüggők számára. Vagyis egy olyan anyagot, amely a kokain bizonyos hatásait az összes eufória nélkül (Coke-Lite®, azt hiszem, ez lesz a neve [fidelis megjegyzés: szerintem vicces lenne, ha diétás koksznak neveznék lol]). A kutatás alapját néhány 1973-ban végzett munka adta (Clarke [2]), amelyben egy sor hasonló vegyületet készítettek, és megállapították, hogy egerekben nem okozott stimulációt (azaz nem volt szórakoztató). Ebben a vizsgálatban azonban a vegyületek a kokainhoz képest akár 30-szor erősebbnek bizonyultak a dopamin transzportjának vagy a kokain receptorához való kötődésének blokkolásában. Az eredmények tehát meglehetősen zavarosak. Lehetséges, hogy a kutatók valóban nyomra bukkantak a kokain-adon keresése során, vagy talán egy sor nevetségesen könnyen szintetizálható, rendkívül erős kokain-analógot találtak. Akárhogy is, érdekes munka. Jelenleg majmokat lőnek be, hogy lássák, tetszik-e nekik vagy sem, de lehet, hogy még évekbe telik, mire publikálják a munkájukat. Talán valaki tudna nekik segíteni. Mindig azt mondom, hogy soha ne küldj majmot az ember munkájára.
Clarke 1973-as tanulmányában [2] egy sor szerkezetileg redukált kokain analógot szintetizáltak, amelyekben a tropán vázból 2 szénatomot és egy észtercsoportot távolítottak el, így 4-fenil-piperidinek keletkeztek, amelyek 3-as pozícióban észtercsoportot tartalmaznak. Sorozatuk legaktívabb vegyülete körülbelül 30-szor olyan erős, mint a kokain (a dopaminfelvétel blokkolásában). A szintézis sokkal egyszerűbb, mint bármely más aktív kokain-analógé, és nem egzotikus reagensekből indul ki.
A szerzők által használt fő kiindulási anyag az arekolin (3,4-telítetlen N-metil-piperidin-3-karbonsav-metilészter), a népszerű vörös bételdió hatóanyaga. Ennek az alfa,béta-telítetlen észternek a Grignard-reagens 4-klórfenil-magnézium-bromiddal történő kezelése négy terméket eredményezett, amelyek könnyen csoportosíthatók két racém formába, cisz- és transz-izomerenként. A racém cisz-izomer kétszer olyan erős, mint a kokain, míg a racém transz-izomer csak fele olyan erős.
A szerzők az arekolinnal kezdik (a bételdió aktív vegyülete: N-metil-piperidin-3-karbonsav-metilészter, a 3. és 4. pozíció között kettős kötéssel). Ennek reakciója 4-klórfenil-magnézium-bromid Grignard-reagenssel összesen négy különálló egység keverékét adja: A cisz- és transz-keverék 3:1 arányban, amelyek mindegyike két izomerből áll, és mindegyik izomer egyben racém is, amelyeket a szerzők frakcionált kristályosítással dibenzoil-borkősavakként oldanak fel, de ez nem feltétlenül szükséges, mivel mindegyik izomer aktív. Az arekolin-hidrobromid meglehetősen olcsó kereskedelmi kiindulási anyag, 80 $/50 g az Aldrich cégtől. Azt hiszem, hogy az állatgyógyászatban is használják.
Szintetikus vázlat
Az Arecolin szabad bázist a kereskedelmi forgalomban lévő Arecolin-hidrobromid tömény vizes nátrium-hidrokarbonáttal történő kezelésével, majd metilén-kloriddal történő extrakcióval, a kivonatok vízmentes magnézium-szulfáton történő alapos szárításával, majd szívószűréssel és az oldószer vákuumban történő elpárologtatásával állították elő. A szabad bázist ezután a következő lépésben változatlan formában használtuk fel.
Egy 166 ml 1M 4-klórfenil-magnézium-bromid 700 ml éterben lévő 166 ml oldatához 12,9 g arekolin szabadbázist adtunk 300 ml éterben -10 °C-on. Az elegyet 30 percig kevertettük -10°C-on, majd jégre öntöttük, és 200 ml 10%-os HCl-lel kezeltük. A vizes réteget elválasztottuk, 200 ml éterrel mostuk, jégfürdőben lehűtöttük, és 100 ml telített nátrium-hidrogén-szénsav oldatot adtunk hozzá. Az oldatot 2x100ml éterrel extraháltuk, sós lével mostuk, szárítottuk és vákuumban koncentráltuk. A nyers elegyet EtOAc/hexánból kristályosítottuk, és fehér szilárd anyagként racém cisz-izomert kaptunk (5g, 22%). Az anyalúg flash kromatográfiájával további cisz-izomert (összesen: 12,4g, 56%, mp 98-99°C), valamint 2,0g (18%) transz-izomert kaptunk.
Bevezetés
Ez az egyik legígéretesebb kutatási terület a kokain analógokkal kapcsolatban, amellyel eddig találkoztam. Az [1] cikkben a szerzők a metadonnal egyenértékű anyagot próbáltak előállítani a kokainfüggők számára. Vagyis egy olyan anyagot, amely a kokain bizonyos hatásait az összes eufória nélkül (Coke-Lite®, azt hiszem, ez lesz a neve [fidelis megjegyzés: szerintem vicces lenne, ha diétás koksznak neveznék lol]). A kutatás alapját néhány 1973-ban végzett munka adta (Clarke [2]), amelyben egy sor hasonló vegyületet készítettek, és megállapították, hogy egerekben nem okozott stimulációt (azaz nem volt szórakoztató). Ebben a vizsgálatban azonban a vegyületek a kokainhoz képest akár 30-szor erősebbnek bizonyultak a dopamin transzportjának vagy a kokain receptorához való kötődésének blokkolásában. Az eredmények tehát meglehetősen zavarosak. Lehetséges, hogy a kutatók valóban nyomra bukkantak a kokain-adon keresése során, vagy talán egy sor nevetségesen könnyen szintetizálható, rendkívül erős kokain-analógot találtak. Akárhogy is, érdekes munka. Jelenleg majmokat lőnek be, hogy lássák, tetszik-e nekik vagy sem, de lehet, hogy még évekbe telik, mire publikálják a munkájukat. Talán valaki tudna nekik segíteni. Mindig azt mondom, hogy soha ne küldj majmot az ember munkájára.
Clarke 1973-as tanulmányában [2] egy sor szerkezetileg redukált kokain analógot szintetizáltak, amelyekben a tropán vázból 2 szénatomot és egy észtercsoportot távolítottak el, így 4-fenil-piperidinek keletkeztek, amelyek 3-as pozícióban észtercsoportot tartalmaznak. Sorozatuk legaktívabb vegyülete körülbelül 30-szor olyan erős, mint a kokain (a dopaminfelvétel blokkolásában). A szintézis sokkal egyszerűbb, mint bármely más aktív kokain-analógé, és nem egzotikus reagensekből indul ki.
A szerzők által használt fő kiindulási anyag az arekolin (3,4-telítetlen N-metil-piperidin-3-karbonsav-metilészter), a népszerű vörös bételdió hatóanyaga. Ennek az alfa,béta-telítetlen észternek a Grignard-reagens 4-klórfenil-magnézium-bromiddal történő kezelése négy terméket eredményezett, amelyek könnyen csoportosíthatók két racém formába, cisz- és transz-izomerenként. A racém cisz-izomer kétszer olyan erős, mint a kokain, míg a racém transz-izomer csak fele olyan erős.
A szerzők az arekolinnal kezdik (a bételdió aktív vegyülete: N-metil-piperidin-3-karbonsav-metilészter, a 3. és 4. pozíció között kettős kötéssel). Ennek reakciója 4-klórfenil-magnézium-bromid Grignard-reagenssel összesen négy különálló egység keverékét adja: A cisz- és transz-keverék 3:1 arányban, amelyek mindegyike két izomerből áll, és mindegyik izomer egyben racém is, amelyeket a szerzők frakcionált kristályosítással dibenzoil-borkősavakként oldanak fel, de ez nem feltétlenül szükséges, mivel mindegyik izomer aktív. Az arekolin-hidrobromid meglehetősen olcsó kereskedelmi kiindulási anyag, 80 $/50 g az Aldrich cégtől. Azt hiszem, hogy az állatgyógyászatban is használják.
Szintetikus vázlat
Az Arecolin szabad bázist a kereskedelmi forgalomban lévő Arecolin-hidrobromid tömény vizes nátrium-hidrokarbonáttal történő kezelésével, majd metilén-kloriddal történő extrakcióval, a kivonatok vízmentes magnézium-szulfáton történő alapos szárításával, majd szívószűréssel és az oldószer vákuumban történő elpárologtatásával állították elő. A szabad bázist ezután a következő lépésben változatlan formában használtuk fel.
Egy 166 ml 1M 4-klórfenil-magnézium-bromid 700 ml éterben lévő 166 ml oldatához 12,9 g arekolin szabadbázist adtunk 300 ml éterben -10 °C-on. Az elegyet 30 percig kevertettük -10°C-on, majd jégre öntöttük, és 200 ml 10%-os HCl-lel kezeltük. A vizes réteget elválasztottuk, 200 ml éterrel mostuk, jégfürdőben lehűtöttük, és 100 ml telített nátrium-hidrogén-szénsav oldatot adtunk hozzá. Az oldatot 2x100ml éterrel extraháltuk, sós lével mostuk, szárítottuk és vákuumban koncentráltuk. A nyers elegyet EtOAc/hexánból kristályosítottuk, és fehér szilárd anyagként racém cisz-izomert kaptunk (5g, 22%). Az anyalúg flash kromatográfiájával további cisz-izomert (összesen: 12,4g, 56%, mp 98-99°C), valamint 2,0g (18%) transz-izomert kaptunk.
