A dextroamfetamin (D-AMP) a központi idegrendszeri stimulánsok egyik osztályába tartozik. Az USA élelmiszer- és gyógyszerügyi hatósága a II. jegyzékben szereplő, nagy visszaélési potenciállal rendelkező anyagként sorolja be. Az amfetamin azonnali és késleltetett felszabadulású gyógyszereket az FDA engedélyezte az ADHD és a narkolepszia kezelésére felnőttek és gyermekek esetében egyaránt. A dextroamfetamin különbözik a tükörképétől - a levoamfetamintól -, mivel a dopamin miatt erősebb az idegrendszer stimulációja, és kevésbé - a noradrenalin miatt.
A dextroamfetamin szintézise P2P-ből
Az anyag fizikai-kémiai tulajdonságai és formái.
Alapvetően a dextroamfetamin, valamint az amfetamin racemát megjelenése színtelen, illékony, olajos folyadék, jellegzetes "halszagú" szaggal, és szerves oldószerekben jól oldódik. Forráspontja 200-203 °C. Az enantiomer porszerű megjelenésű lehet, kis fehér vagy világossárga/krémszínű "kövecskék" képződésével, gyenge szagú, gyengén higroszkópos, tabletta formájában vízben részben oldódik. Leggyakrabban szulfát, hidroklorid, szukrát és nagyon ritkán foszfát formájában fordul elő. A dextroamfetamin általában különböző gyógyszerek, például az "Aderral" és a "Dexedrine" része, ahol szukrát és szulfát formájában található meg a teljes térfogat 25%-ának koncentrációjában. A "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense" része is, ahol a dimesilát lizdexamfetamin proaktív állapotában van; az l-lizinnel történő erjedés során a d-amfetamin aktív formájává metabolizálódik; "Dexedrin". A gyógyszerek egyéb kereskedelmi nevei a következők: Dexedrin-szulfát, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betafedrin, Diocurb, Dextrostat.
Farmakokinetika.
Beadáskor az amfetamin hidroxilációval metabolizálódik, ahol a fő citokróm a CYP2D6, a béta-hidroxiláció (DBH) és az oxidatív deamináció (FMO3); vannak más enzimek, amelyek kevésbé vesznek részt az amfetamin metabolizmusában, mint például a butirát-CoA ligáz és a glicin-N-aciltranszferáz. A biológiai hozzáférhetőség (változatlan gyomor-bélrendszeri pH mellett) a racemát esetében eléri a 70-75%-ot, a dextroamfetamin esetében pedig a 80-83%-ot. A plazmafehérjékhez való kötődés különböző források szerint egészséges emberekben eléri a 15-30%-ot, az eloszlási térfogat mérsékelt, az anyag aktívan áthalad a vér-agy gáton, változó 17p együtthatóval. A T1/2 kb. 7-15 óra, számos tényezőtől, többek között a vizelet pH-jától függően (alacsonyabb értékeknél a felezési idő gyorsul). Imax - 15-70 perc. Az amfetamin d-izomerjének halálos dózisát nem vizsgálták; azonban az amfetamin-szulfát standard racemátjának rendelkezésre álló extrapolált adataiból (98-130 mg/kg) nagy, 5-10%-os LD 50 értékekre vonatkozó elméleti következtetések vannak. Az amfetamin az ismert metabolitok szinte azonos minőségi mutatókkal eliminálódik, azonban a hippurinsav, a benzoil-glikuronid és a norefedrin mennyisége lényegesen kisebb (az összes adat 60%-a), ami ennek a racemátnak a deamináció szintjén történő metabolizmus specifikumának köszönhető. Rágcsálókon végzett vizsgálatokban a genotoxicitás kifejezett csökkenését igazolták a standard amfetamin racemát 4600 mg/ml dózisával szemben.
Hatásmechanizmus.
A farmakodinamikai hatásmechanizmus szinte nem különbözik az amfetamin alapformájától. A szerotonin-, noradrenalin- és dopamin-transzporterek gátlásán és visszafordításán keresztül, a TAAR1-gyel való kölcsönhatáson keresztül, ami végső soron a monoaminok és katekolaminok koncentrációjának növekedéséhez vezet egyszerre a szinaptikus hasadékban (a membránok közötti rés 10-50 nm széles, a széleket intercelluláris kontaktusok erősítik). Kifejezetten a dextroamfetamin fontos jellemzője, hogy a jobb oldali enantiomer affinitása a TAAR1-hez sokkal nagyobb (különböző források szerint 15-30%-kal), a VMAT2 pedig kisebb mennyiséget ragad meg ebből az enantiomerből, és a szerotonin-transzporterrel szemben a bal oldali enantiomerrel szemben minimális az affinitása, és az olyan rendszerek, mint a CDK5R1, DLG1 és CAMKIIAA terhelése is lényegesen kisebb, azonos klinikai hatás mellett.
Nem kevésbé fontos a Novascreen BioSciences Corporation által azonosított tudományos tény, hogy a számos receptorhoz (a1, a2, b-adrenoreceptorok, mu-opioid, hisztamin, CCK, NK, GABA, ETeA és mások) való alacsonyabb affinitás miatt mind a nemkívánatos klinikai mellékhatások, mind az egyéb negatív következmények molekuláris szintű súlyossága jelentősen alacsonyabb, ami meghatározza az anyag ezen különleges formájának prioritását a megfelelő kívánt klinikai hatások megőrzésével. E többszörös hatású tulajdonságok nettó hatása az, hogy a d-amfetamin növeli a katekolaminok "elérhetőségét" vagy koncentrációs képességét az extracelluláris térben azáltal, hogy megfordítja a katekolaminok transzportját a neuron terminális végéből, ami szintén a jobbra forgó enantiomer egyik jellemzője. A d-enantiomer által a patkányagy szinaptoszómák által történő [3 H] felvétel gátlásának mutatói változnak, és jelentősen különböznek az amfetamin racemáttól. A noradrenalin esetében Ki = nM 45-50, a dopamin esetében 82-200, az 5-HT esetében a mutatók 1840 és 3830 között változnak patkányagyi modellekben. Az amfetamin ezen formájából származó függőségi ciklus "lágyabb" hatása a FosB viszonylag alacsonyabb túlterjedésének következménye a nucleus accumbensben, a pozitív hatások jelenlétének és a CREB fehérje- és szerin-foszfotázok általi gátlásának hiányának következménye, pontosan a glutamát-erg és szerotonin-erg rendszerekre gyakorolt alacsonyabb affinitás és hatás miatt. A neurokémiai hatások ehhez képest szintén megkülönböztető képességgel rendelkeznek; a Heal és Wickens vizsgálataiban a motoros aktivitásban észlelt változásokat, ahol a maximális értéke 3-4-szer kisebb volt, mint amfetamin-hidroklorid vagy szulfát bevitel esetén, ami közvetlenül kapcsolódik a dopamin kiáramlásának sebességéhez és molekuláris korrekciójához az agy striatumában.
Bár az in vitro kísérletek jó betekintést nyújtanak az egyes mechanizmusokba, az amfetamin hatékonyságát más közvetett monoamin-agonistákhoz, például a klasszikus visszavétel-gátlókhoz képest csak in vivo kísérletekből lehet megbecsülni. Kettős szondás intracerebrális mikrodialízist alkalmaztunk a d- és l-amfetamin in vivo hatásainak feltárására spontán hipertóniás patkányban (SHR), amelyet az ADHD rágcsálómodelljeként javasoltak. Az amfetamin mindkét izomerje dózisfüggően növelte a noradrenalin extracelluláris koncentrációját a prefrontális kéregben (PFC) és a dopaminét a striatumban. Hatásuk farmakodinamikája jellemző a monoamin-felszabadító szerek esetében leírtakra, azaz gyors hatáskezdet, a noradrenalin- és dopamin-kiáramlás 30-45 perc alatt bekövetkező csúcsnövekedésével, nagy hatás (a noradrenalin esetében a kiindulási érték 400-450%-a, a dopamin esetében a kiindulási érték 700-1500%-a), a maximum után viszonylag gyors csökkenéssel. Bár ebben a felülvizsgálatban nem szerepelnek összehasonlító eredmények, az amfetamin izomerjei által kiváltott növekedések nagyságrendje nagyobb, mint a klasszikus reuptake-gátlók, például az atomoxetin vagy a bupropion esetében jelentett értékek, és az amfetamin hatásainak nincs dózis-hatás plafonja.
A gyógyszerek katekolaminok PFC-ben történő kiáramlására gyakorolt hatásainak összehasonlításakor fontos figyelembe venni ennek az agyi régiónak a rendkívül szokatlan neuroanatómiáját. A DAT-helyek sűrűsége a PFC dopaminerg neuronjain nagyon alacsony, és ennek következtében a felszabaduló dopamin nagy része a NET-en keresztül a noradrenerg neuronokba szekvenálódik. Annak ellenére, hogy a PFC dopaminerg neuronjain kevés DAT-hely található, az amfetamin visszavételi kapacitása elegendő ahhoz, hogy az amfetamin jelentős dopaminfelszabadulást idézzen elő belőlük, bár azt feltételezik, hogy a PFC-ben a dopaminfelszabadulás nagy része a noradrenerg neuronokból származik. A Shire Development in vivo modelleken végzett vizsgálataiban statisztikailag szignifikáns különbséget igazoltak. A D-AMP az impulzív kontroll kognitív összetevőit másképp befolyásolta: az impulzív választás aránya csökkent azonos jutalomszint mellett, ami szintén megerősíti ennek az enantiomernek a hatékonyságát.
Alkalmazási módszerek és adagok.
Az amfetamin d-enantiomer rekreációs adagolása 40-60 mg-tól kezdődik szájon át történő alkalmazással, jelenlévő tolerancia esetén a kezdő adag 120-160 mg-ig növelhető egyszeri szájon át történő alkalmazással. Intranazális alkalmazás esetén 30-50 mg kezdő adag alkalmazása ajánlott. Ennek a formának a parenterális alkalmazása csak tiszta oldat nyerése esetén megengedett. Bármilyen tabletta vagy por csak szájon át és intranazálisan történő alkalmazásra ajánlott. Parenterális alkalmazás esetén a kezdő adag 0,15-0,24 mg/kg.
Az amfetamin-mérgezés klinikai megjelenése.
A fenti tünetek "enyhék", súlyosságuk akár 40%-kal kisebb, mint a kombinált formában. Ezért az olyan negatív nemkívánatos hatások, mint a vizelési nehézség, szívritmuszavarok, megnövekedett szívfrekvencia, megnövekedett vérnyomás, fokozott izzadás, magas testhőmérséklet, hányinger, pupillatágulat kizárólag nagy dózisoknál jelentkeznek, és arányosan különböznek a racemáthoz képest.
1. Eufória és a megnövekedett energia érzése;
2. Hosszan tartó ébrenlét;
3. Nagyszabású elképzelések vagy cselekedetek;
4. Erőszakos vagy agresszív viselkedés;
5. Megerősítési torzítás;
6. Hangulati labilitás;
7. Ismétlődő sztereotípiák által jellemzett viselkedés;
8. Hallási, vizuális vagy tapintási illúziók;
9. Személyiségtorzulás;
10. Étvágytalanság.
A D-AMP-t használó személyeknél a következő tünetek közül legalább kettőnek meg kell jelennie ahhoz, hogy diagnosztizálható legyen:
1. Tachycardia;
2. Arteriális hipertónia;
3. Izzadás és lázas hidegrázás;
4. Hányinger vagy hányás;
5. Izomgyengeség;
6. Fájdalom vagy kellemetlen érzés a szegycsont mögött;
7. Pszichomotoros izgatottság;
8. Pupillatágulat.
A D-AMP-mérgezés tünetei elsősorban a szív- és érrendszeri és idegrendszeri szövődmények jelei. Ritkábban alakulnak ki légzési zavarok.
Szívműködési zavarok: alacsony dózisok szedése esetén a magas vérnyomás és a tachycardia a leggyakoribbak. Kezdeti bradycardia is lehetséges a paraszimpatikus tónus emelkedése miatt. Az aritmiákat (gyakoriak a szupraventrikulárisak) okozhatja szimpatikus krízis vagy a gyors nátriumcsatornák blokkolása. Ischaemiát és szívinfarktust okoz a koszorúérgörcs, amely 30 perccel az intranazális D-AMP alkalmazása után éri el maximumát, és egybeesik a gyógyszer vérben lévő csúcskoncentrációjával. További koszorúérgörcs alakulhat ki 90 perc után, ami a D-AMP metabolitok felhalmozódásával jár. A vérlemezke-aggregáció fokozódása vérrögök kialakulásához vezet a koszorúerekben. Ezenkívül a szívizom oxigénigénye is megnő. Ritka szövődmény az aortaruptúra.
Különleges utasítások, kölcsönhatások más anyagokkal.
Az amfetamin bármely formájának abszolút ellenjavallatai: súlyos érrendszeri érelmeszesedés, bármilyen tüneteket okozó szív- és érrendszeri betegség, MAO-bevitel (és 14 nappal az e csoportba tartozó gyógyszer használatának utolsó aktusa után), glaukóma, pajzsmirigy túlműködés.
A "nem-ADIOS" szabály:
Alkoholmentes - nem ajánlott alkohollal együtt használni.
Nem disszociatív szerek - nem ajánlott a használata disszociatív szerekkel együtt.
Non-iMAO - nem ajánlott a használata monoamino-oxidáz gátlókkal együtt.
Nem opiátok - nem ajánlott opioid receptor agonistákkal együtt használni.
Nem stimulánsok - nem ajánlott stimulánsokkal együtt használni.
1. Ha a D-AMP-t a PDE-5 gátló csoportba tartozó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, mindkét anyag mellékhatásainak kialakulásának kockázata megnő. Leggyakoribb mellékhatások: súlyos, görcsös jellegű fejfájás, hányinger. A súlyos kritikus állapotok kialakulásának előfordulása alacsony.
2. A D-AMP és a marihuána együttes alkalmazásakor fennáll a megnövekedett vérnyomás, fejfájás, finom remegés, szájszárazság előfordulásának kockázata. A súlyos kritikus állapotok kialakulásának valószínűsége alacsony.
3. A D-AMP neuroleptikumokkal/nyugtatókkal való együttes alkalmazásakor nagy a kockázata a D-AMP fő hatásainak kiegyenlítődésének. A súlyos kritikus állapotok kialakulásának valószínűsége alacsony (abban az esetben, ha a neuroleptikumok szedésének nincs ellenjavallata).
4. Nem ajánlott a D-AMP alkalmazása antibakteriális, vírusellenes és gombaellenes gyógyszerekkel, hormonokkal, véralvadásgátlókkal történő kezelés alatt.
5. Nem ajánlott a D-AMP alkalmazása semmilyen műtéti manipuláció alatt, valamint az azt megelőző és követő időszakban egy bizonyos ideig (az időszakot egyedileg határozzuk meg).
6. Nem ajánlott a D-AMP alkalmazása, ha a szív- és érrendszer, a vese, a máj, a tüdő, a központi idegrendszer bármilyen rendellenességét diagnosztizálták.
7. A D-AMP alkalmazása terhesség és szoptatás alatt nem ajánlott.
Jasinski és Krishnan két korábban publikált vizsgálatban összehasonlította az IR d-amfetamin szubjektív hatásait drogtapasztalatú emberi önkéntesekben, amikor ezeket a vegyületeket intravénásan és szájon át adták be. Abban a vizsgálatban, amelyben ezeket a vegyületeket orális beadást követően hasonlították össze, az IR d-amfetamin (40 mg (29,6 mg d-amfetamin bázis)) a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns növekedést idézett elő a "Drog-kedveltség" szintjén a Drogértékelési kérdőív - alany (DQRS) skálán, míg a d-amf (100 mg, orálisan) egyenértékű dózisa nem. Továbbá a d-amfetamin farmakológiai csúcshatásának ideje jelentősen késett az IR d-amfetaminhoz képest: 3,0 óra, szemben az 1,5-2,0 órával. Amikor a d-amfetamint 150 mg-os megnövelt dózisban adták, a DQRS "Drug like" pontszámát szignifikánsan növelte az IR d-amfetaminnal (40 mg szájon át) azonos mértékben. A d-amfetamin nagyobb dózisának csúcshatása azonban még később, 4,0 órakor jelentkezett. Az intravénás úton történő adagolás vizsgálatakor az IR d-amfetamin (20 mg intravénásan) 20 perccel az adagolás után érte el a "Drug liking" pontszám csúcsát, ami egybeesett a plazma Cmax értékével. Ezzel szemben a d-amfetamin egyenértékű dózisa (50 mg intravénásan) nem növelte szignifikánsan a "Dug kedveltséget" a placebóhoz képest, és a plazma d-amfetamin Cmax értéke lényegesen később, 2,0 órakor következett be. Mindkét vegyület egyenértékű AUC0-24h értékeket eredményezett, de az IR d-amfetamin egyenértékű dózisához képest a plazma d-amfetamin Cmax értéke háromszor kisebb volt a lisdexamfetamin esetében, a tmax pedig háromszor nagyobb.
Elsősegélynyújtás túladagolás esetén.
A toxicitás mechanizmusa elsősorban a túlzott extracelluláris dopamin-, noradrenalin- és szerotoninszinthez kapcsolódik. Az elsődleges klinikai szindróma markáns neurológiai és kardiovaszkuláris hatásokkal jár, de a másodlagos szövődmények vese-, izom-, tüdő- és GI-hatásokat is magukban foglalhatnak. Hiperaktivitás, hipertermia, tachycardia, tachypnoe, mydriasis, remegés, görcsök és megváltozott mentális állapot az amfetamin-mérgezés néhány leggyakoribb jele és tünete. A diagnózis megerősíthető az amfetamin kimutatásával a gyomortartalomban vagy a hányadékban, illetve a tiltott kábítószerekre vonatkozó pozitív vizelet-toxikológiai eredményekkel. Hamisan pozitív amfetaminszűrés jelentkezhet trazodon-túladagolást vagy bupropion-túladagolást követően. Az amfetamin-toxicitásra nincs ellenszer; az aktív szén azonban sürgősségi kezelés. A biztonságosan inni tudó betegeknél az ajánlás szerint 1-2 g/kg, legfeljebb 100 g aktív szenet kell szájon át beadni, ha a bevétel az előző órán belül történt. Az amfetaminnal kapcsolatos toxicitás kezelése az életveszélyes központi idegrendszeri és kardiovaszkuláris tünetek nyugodt környezetben történő ellenőrzésével történik.
A kórházba szállítás vagy a mentő hívásának indikációi: tudatzavar vagy annak hiánya, beszédzavar, motoros aktivitás zavarai, térbeli és időbeli tájékozódás hiánya, fél óránál hosszabb ideig tartó erős fájdalom a szegycsont mögött, 38,0 C-nál nagyobb testhőmérséklet-emelkedés vagy fél óránál hosszabb ideig tartó hipertermia, 180/110 mmHg-nál nagyobb vérnyomás-emelkedés, ha a vérnyomáscsökkentő kezelés nem hat.
1. A 140/95 mmHg-nél nagyobb vérnyomású betegek kezelése egy tabletta béta-blokkolót tartalmaz, amely nem rendelkezik intrinsic szimpatomimetikus hatással, egy tabletta ACE-gátlót, 30 perc múlva - egy tabletta nyugtatót (0,25 mg alprazolam).
2. Intenzív szorongás, pánikroham, pszichózis esetén: egy tabletta nyugtató és egy tabletta nyugtató hatású neuroleptikum, pszichológiai segítség, sürgősségi pszichoterápia.
3. Szegycsonti fájdalom, mellkasi diszkomfortérzés esetén: egy tabletta lassú, harmadik generációs kalciumcsatorna-blokkoló, a pulzusszámot reflexszerűen csökkentő, egy tabletta 3. generációs ACE-gátló VAGY egy tabletta imidazolin hatású agonista VAGY egy tabletta ; ha a fájdalom szindróma 20 percen belül nem enyhül, akkor ajánlott kórházba menni.
4. Ha a testhőmérséklet nem emelkedik 37,5 C-nál nagyobb mértékben, félórás dinamikus megfigyelést kell elrendelni. Farmakológiai kezelésre nincs szükség. Ha a hipertermia fél óránál tovább tart (külső okok hiányában), akkor ajánlott kórházba menni.
5. Intenzív fejfájással küzdő betegeknél ajánlott a görcsoldók alkalmazása nyugtató hatású növényi gyógyszerekkel vagy nyugtatókkal kombinálva, kis dózisban. Ha a fejfájás hányással társul, 2,0 ml metoklopramid intramuszkuláris injekciója javasolt. Az izolált hányinger és a funkcionális diszpepszia nem igényel farmakológiai kezelést.
6. Remegés, mérsékelt görcsök vagy enyhe pszichomotoros izgatottság esetén nyugtatók javasoltak. Erősen ajánlott, hogy ezekben az esetekben ne alkalmazzanak neuroleptikumokat.
A béta-blokkoló, például a propranolol segíthet a szívtachyarrhythmiák kezelésében. Súlyos magas vérnyomás esetén fontolóra kell venni az intravénás nitroprusszid adását (0,5-1 mcg/kg/perc adaggal kezdjük, és szükség szerint titráljuk). Intravénás folyadékot kell adni, mivel az ellensúlyozza a hipertermiát, segíti a vesefunkció fenntartását, és elősegíti az amfetamin és analógjai kiürülését. Súlyos nyugtalanság esetén a klinikusoknak agresszív kezelést kell fontolóra venniük a rosszindulatú magas vérnyomás, a rabdomiolízis, a hipertermia és a görcsrohamok elkerülése érdekében. A bizonyítékok alátámasztják a nagy dózisú benzodiazepinek alkalmazását az amfetamin-túladagolással összefüggő pszichózis és izgatottság kezelésére. Azokban az esetekben, amikor a nyugtalanság, delírium és mozgászavarok nem reagálnak a benzodiazepinekre, másodvonalbeli terápiaként antipszichotikumok, például ziprasidon vagy haloperidol, központi alfa-adrenoreceptor-agonisták, például dexmedetomidin, vagy propofol adhatók. Súlyos esetekben neuromuszkuláris bénításra, intubálásra és aktív hűtési intézkedésekre lehet szükség. Tachycardia esetén EKG-t kell készíteni, és mérlegelni kell a telemetriát. Használjon intravénás folyadékot és szedációt a kardiális tünetek ellenőrzésére. Súlyos magas vérnyomás esetén fontolja meg az intravénás nitroprussid adását. A rabdomiolízis kezelésének legjobb módja a 0,9%-os normál sóoldat beadása és a kreatinkináz (CK), az elektrolitok és a kreatinin monitorozása.
Vannak esetjelentések a Takotsubo-kardiomiopátiáról (TTC), más néven stressz-indukált kardiomiopátiáról, amelyet amfetamin-túladagolás vált ki. Az egyik esetben egy beteg 30 amfetamin-sótabletta elfogyasztása után mellkasi fájdalom és légszomj tüneteivel jelentkezett a sürgősségi osztályon. A megjelenés időpontjában a szívenzimek emelkedettek voltak, az elektrokardiogram nem volt feltűnő, az ejekciós frakció (EF) pedig 25%-30% volt, súlyos hipokinézissel. Azonban 24 órával később a tünetek megszűntek, és a három nappal később elvégzett ismételt echokardiogram 60%-os EF-t mutatott, regionális falmozgási eltérések nélkül.
Az észlelési és tárolási szabályok feltételei.
Az amfetamin racemát, valamint a d-enantiomer tárolását általában fénytől és nedvességtől védett helyen, lehetőleg szobahőmérsékleten vagy legalább 5 C és legfeljebb 40 C hőmérsékleten kell végezni, tárolása történhet élelmiszerpapírban vagy fémtartalom nélküli polietilén-tereftalát csomagolásban.
A dextroamfetamin egyszeri intranazális alkalmazását követően a vizeletben való kimutatási idő expressz kutatási módszerek alkalmazásakor kb. 46-72 óra, szájon át történő alkalmazás esetén akár 120-220 óra is lehet. A dextroamfetamin hosszabb ideig tartó szisztematikus használatát nem vizsgálták a metabolitok azonosításával összefüggésben, bár elméletileg ismert, hogy a fő metabolitok PFIA vagy kromatográfiás tömegspektrometria segítségével történő kimutatására nagy esély van az amfetamin utolsó használatát követő 1,5-2 hónap alatt (ami kisebb, mint az amfetamin racemát esetében). A hajban a dextroamfetamin metabolitok kimutatási ideje legfeljebb 2,5-3 hónap.
A dextroamfetamin szintézise P2P-ből
Az anyag fizikai-kémiai tulajdonságai és formái.
Alapvetően a dextroamfetamin, valamint az amfetamin racemát megjelenése színtelen, illékony, olajos folyadék, jellegzetes "halszagú" szaggal, és szerves oldószerekben jól oldódik. Forráspontja 200-203 °C. Az enantiomer porszerű megjelenésű lehet, kis fehér vagy világossárga/krémszínű "kövecskék" képződésével, gyenge szagú, gyengén higroszkópos, tabletta formájában vízben részben oldódik. Leggyakrabban szulfát, hidroklorid, szukrát és nagyon ritkán foszfát formájában fordul elő. A dextroamfetamin általában különböző gyógyszerek, például az "Aderral" és a "Dexedrine" része, ahol szukrát és szulfát formájában található meg a teljes térfogat 25%-ának koncentrációjában. A "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense" része is, ahol a dimesilát lizdexamfetamin proaktív állapotában van; az l-lizinnel történő erjedés során a d-amfetamin aktív formájává metabolizálódik; "Dexedrin". A gyógyszerek egyéb kereskedelmi nevei a következők: Dexedrin-szulfát, Afatin, d-Amfetasul, Domafate Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-Betafedrin, Diocurb, Dextrostat.
Farmakokinetika.
Beadáskor az amfetamin hidroxilációval metabolizálódik, ahol a fő citokróm a CYP2D6, a béta-hidroxiláció (DBH) és az oxidatív deamináció (FMO3); vannak más enzimek, amelyek kevésbé vesznek részt az amfetamin metabolizmusában, mint például a butirát-CoA ligáz és a glicin-N-aciltranszferáz. A biológiai hozzáférhetőség (változatlan gyomor-bélrendszeri pH mellett) a racemát esetében eléri a 70-75%-ot, a dextroamfetamin esetében pedig a 80-83%-ot. A plazmafehérjékhez való kötődés különböző források szerint egészséges emberekben eléri a 15-30%-ot, az eloszlási térfogat mérsékelt, az anyag aktívan áthalad a vér-agy gáton, változó 17p együtthatóval. A T1/2 kb. 7-15 óra, számos tényezőtől, többek között a vizelet pH-jától függően (alacsonyabb értékeknél a felezési idő gyorsul). Imax - 15-70 perc. Az amfetamin d-izomerjének halálos dózisát nem vizsgálták; azonban az amfetamin-szulfát standard racemátjának rendelkezésre álló extrapolált adataiból (98-130 mg/kg) nagy, 5-10%-os LD 50 értékekre vonatkozó elméleti következtetések vannak. Az amfetamin az ismert metabolitok szinte azonos minőségi mutatókkal eliminálódik, azonban a hippurinsav, a benzoil-glikuronid és a norefedrin mennyisége lényegesen kisebb (az összes adat 60%-a), ami ennek a racemátnak a deamináció szintjén történő metabolizmus specifikumának köszönhető. Rágcsálókon végzett vizsgálatokban a genotoxicitás kifejezett csökkenését igazolták a standard amfetamin racemát 4600 mg/ml dózisával szemben.
Hatásmechanizmus.
A farmakodinamikai hatásmechanizmus szinte nem különbözik az amfetamin alapformájától. A szerotonin-, noradrenalin- és dopamin-transzporterek gátlásán és visszafordításán keresztül, a TAAR1-gyel való kölcsönhatáson keresztül, ami végső soron a monoaminok és katekolaminok koncentrációjának növekedéséhez vezet egyszerre a szinaptikus hasadékban (a membránok közötti rés 10-50 nm széles, a széleket intercelluláris kontaktusok erősítik). Kifejezetten a dextroamfetamin fontos jellemzője, hogy a jobb oldali enantiomer affinitása a TAAR1-hez sokkal nagyobb (különböző források szerint 15-30%-kal), a VMAT2 pedig kisebb mennyiséget ragad meg ebből az enantiomerből, és a szerotonin-transzporterrel szemben a bal oldali enantiomerrel szemben minimális az affinitása, és az olyan rendszerek, mint a CDK5R1, DLG1 és CAMKIIAA terhelése is lényegesen kisebb, azonos klinikai hatás mellett.
Nem kevésbé fontos a Novascreen BioSciences Corporation által azonosított tudományos tény, hogy a számos receptorhoz (a1, a2, b-adrenoreceptorok, mu-opioid, hisztamin, CCK, NK, GABA, ETeA és mások) való alacsonyabb affinitás miatt mind a nemkívánatos klinikai mellékhatások, mind az egyéb negatív következmények molekuláris szintű súlyossága jelentősen alacsonyabb, ami meghatározza az anyag ezen különleges formájának prioritását a megfelelő kívánt klinikai hatások megőrzésével. E többszörös hatású tulajdonságok nettó hatása az, hogy a d-amfetamin növeli a katekolaminok "elérhetőségét" vagy koncentrációs képességét az extracelluláris térben azáltal, hogy megfordítja a katekolaminok transzportját a neuron terminális végéből, ami szintén a jobbra forgó enantiomer egyik jellemzője. A d-enantiomer által a patkányagy szinaptoszómák által történő [3 H] felvétel gátlásának mutatói változnak, és jelentősen különböznek az amfetamin racemáttól. A noradrenalin esetében Ki = nM 45-50, a dopamin esetében 82-200, az 5-HT esetében a mutatók 1840 és 3830 között változnak patkányagyi modellekben. Az amfetamin ezen formájából származó függőségi ciklus "lágyabb" hatása a FosB viszonylag alacsonyabb túlterjedésének következménye a nucleus accumbensben, a pozitív hatások jelenlétének és a CREB fehérje- és szerin-foszfotázok általi gátlásának hiányának következménye, pontosan a glutamát-erg és szerotonin-erg rendszerekre gyakorolt alacsonyabb affinitás és hatás miatt. A neurokémiai hatások ehhez képest szintén megkülönböztető képességgel rendelkeznek; a Heal és Wickens vizsgálataiban a motoros aktivitásban észlelt változásokat, ahol a maximális értéke 3-4-szer kisebb volt, mint amfetamin-hidroklorid vagy szulfát bevitel esetén, ami közvetlenül kapcsolódik a dopamin kiáramlásának sebességéhez és molekuláris korrekciójához az agy striatumában.
Bár az in vitro kísérletek jó betekintést nyújtanak az egyes mechanizmusokba, az amfetamin hatékonyságát más közvetett monoamin-agonistákhoz, például a klasszikus visszavétel-gátlókhoz képest csak in vivo kísérletekből lehet megbecsülni. Kettős szondás intracerebrális mikrodialízist alkalmaztunk a d- és l-amfetamin in vivo hatásainak feltárására spontán hipertóniás patkányban (SHR), amelyet az ADHD rágcsálómodelljeként javasoltak. Az amfetamin mindkét izomerje dózisfüggően növelte a noradrenalin extracelluláris koncentrációját a prefrontális kéregben (PFC) és a dopaminét a striatumban. Hatásuk farmakodinamikája jellemző a monoamin-felszabadító szerek esetében leírtakra, azaz gyors hatáskezdet, a noradrenalin- és dopamin-kiáramlás 30-45 perc alatt bekövetkező csúcsnövekedésével, nagy hatás (a noradrenalin esetében a kiindulási érték 400-450%-a, a dopamin esetében a kiindulási érték 700-1500%-a), a maximum után viszonylag gyors csökkenéssel. Bár ebben a felülvizsgálatban nem szerepelnek összehasonlító eredmények, az amfetamin izomerjei által kiváltott növekedések nagyságrendje nagyobb, mint a klasszikus reuptake-gátlók, például az atomoxetin vagy a bupropion esetében jelentett értékek, és az amfetamin hatásainak nincs dózis-hatás plafonja.
A gyógyszerek katekolaminok PFC-ben történő kiáramlására gyakorolt hatásainak összehasonlításakor fontos figyelembe venni ennek az agyi régiónak a rendkívül szokatlan neuroanatómiáját. A DAT-helyek sűrűsége a PFC dopaminerg neuronjain nagyon alacsony, és ennek következtében a felszabaduló dopamin nagy része a NET-en keresztül a noradrenerg neuronokba szekvenálódik. Annak ellenére, hogy a PFC dopaminerg neuronjain kevés DAT-hely található, az amfetamin visszavételi kapacitása elegendő ahhoz, hogy az amfetamin jelentős dopaminfelszabadulást idézzen elő belőlük, bár azt feltételezik, hogy a PFC-ben a dopaminfelszabadulás nagy része a noradrenerg neuronokból származik. A Shire Development in vivo modelleken végzett vizsgálataiban statisztikailag szignifikáns különbséget igazoltak. A D-AMP az impulzív kontroll kognitív összetevőit másképp befolyásolta: az impulzív választás aránya csökkent azonos jutalomszint mellett, ami szintén megerősíti ennek az enantiomernek a hatékonyságát.
Alkalmazási módszerek és adagok.
Az amfetamin d-enantiomer rekreációs adagolása 40-60 mg-tól kezdődik szájon át történő alkalmazással, jelenlévő tolerancia esetén a kezdő adag 120-160 mg-ig növelhető egyszeri szájon át történő alkalmazással. Intranazális alkalmazás esetén 30-50 mg kezdő adag alkalmazása ajánlott. Ennek a formának a parenterális alkalmazása csak tiszta oldat nyerése esetén megengedett. Bármilyen tabletta vagy por csak szájon át és intranazálisan történő alkalmazásra ajánlott. Parenterális alkalmazás esetén a kezdő adag 0,15-0,24 mg/kg.
Az amfetamin-mérgezés klinikai megjelenése.
A fenti tünetek "enyhék", súlyosságuk akár 40%-kal kisebb, mint a kombinált formában. Ezért az olyan negatív nemkívánatos hatások, mint a vizelési nehézség, szívritmuszavarok, megnövekedett szívfrekvencia, megnövekedett vérnyomás, fokozott izzadás, magas testhőmérséklet, hányinger, pupillatágulat kizárólag nagy dózisoknál jelentkeznek, és arányosan különböznek a racemáthoz képest.
1. Eufória és a megnövekedett energia érzése;
2. Hosszan tartó ébrenlét;
3. Nagyszabású elképzelések vagy cselekedetek;
4. Erőszakos vagy agresszív viselkedés;
5. Megerősítési torzítás;
6. Hangulati labilitás;
7. Ismétlődő sztereotípiák által jellemzett viselkedés;
8. Hallási, vizuális vagy tapintási illúziók;
9. Személyiségtorzulás;
10. Étvágytalanság.
A D-AMP-t használó személyeknél a következő tünetek közül legalább kettőnek meg kell jelennie ahhoz, hogy diagnosztizálható legyen:
1. Tachycardia;
2. Arteriális hipertónia;
3. Izzadás és lázas hidegrázás;
4. Hányinger vagy hányás;
5. Izomgyengeség;
6. Fájdalom vagy kellemetlen érzés a szegycsont mögött;
7. Pszichomotoros izgatottság;
8. Pupillatágulat.
A D-AMP-mérgezés tünetei elsősorban a szív- és érrendszeri és idegrendszeri szövődmények jelei. Ritkábban alakulnak ki légzési zavarok.
Szívműködési zavarok: alacsony dózisok szedése esetén a magas vérnyomás és a tachycardia a leggyakoribbak. Kezdeti bradycardia is lehetséges a paraszimpatikus tónus emelkedése miatt. Az aritmiákat (gyakoriak a szupraventrikulárisak) okozhatja szimpatikus krízis vagy a gyors nátriumcsatornák blokkolása. Ischaemiát és szívinfarktust okoz a koszorúérgörcs, amely 30 perccel az intranazális D-AMP alkalmazása után éri el maximumát, és egybeesik a gyógyszer vérben lévő csúcskoncentrációjával. További koszorúérgörcs alakulhat ki 90 perc után, ami a D-AMP metabolitok felhalmozódásával jár. A vérlemezke-aggregáció fokozódása vérrögök kialakulásához vezet a koszorúerekben. Ezenkívül a szívizom oxigénigénye is megnő. Ritka szövődmény az aortaruptúra.
Különleges utasítások, kölcsönhatások más anyagokkal.
Az amfetamin bármely formájának abszolút ellenjavallatai: súlyos érrendszeri érelmeszesedés, bármilyen tüneteket okozó szív- és érrendszeri betegség, MAO-bevitel (és 14 nappal az e csoportba tartozó gyógyszer használatának utolsó aktusa után), glaukóma, pajzsmirigy túlműködés.
A "nem-ADIOS" szabály:
Alkoholmentes - nem ajánlott alkohollal együtt használni.
Nem disszociatív szerek - nem ajánlott a használata disszociatív szerekkel együtt.
Non-iMAO - nem ajánlott a használata monoamino-oxidáz gátlókkal együtt.
Nem opiátok - nem ajánlott opioid receptor agonistákkal együtt használni.
Nem stimulánsok - nem ajánlott stimulánsokkal együtt használni.
1. Ha a D-AMP-t a PDE-5 gátló csoportba tartozó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, mindkét anyag mellékhatásainak kialakulásának kockázata megnő. Leggyakoribb mellékhatások: súlyos, görcsös jellegű fejfájás, hányinger. A súlyos kritikus állapotok kialakulásának előfordulása alacsony.
2. A D-AMP és a marihuána együttes alkalmazásakor fennáll a megnövekedett vérnyomás, fejfájás, finom remegés, szájszárazság előfordulásának kockázata. A súlyos kritikus állapotok kialakulásának valószínűsége alacsony.
3. A D-AMP neuroleptikumokkal/nyugtatókkal való együttes alkalmazásakor nagy a kockázata a D-AMP fő hatásainak kiegyenlítődésének. A súlyos kritikus állapotok kialakulásának valószínűsége alacsony (abban az esetben, ha a neuroleptikumok szedésének nincs ellenjavallata).
4. Nem ajánlott a D-AMP alkalmazása antibakteriális, vírusellenes és gombaellenes gyógyszerekkel, hormonokkal, véralvadásgátlókkal történő kezelés alatt.
5. Nem ajánlott a D-AMP alkalmazása semmilyen műtéti manipuláció alatt, valamint az azt megelőző és követő időszakban egy bizonyos ideig (az időszakot egyedileg határozzuk meg).
6. Nem ajánlott a D-AMP alkalmazása, ha a szív- és érrendszer, a vese, a máj, a tüdő, a központi idegrendszer bármilyen rendellenességét diagnosztizálták.
7. A D-AMP alkalmazása terhesség és szoptatás alatt nem ajánlott.
Jasinski és Krishnan két korábban publikált vizsgálatban összehasonlította az IR d-amfetamin szubjektív hatásait drogtapasztalatú emberi önkéntesekben, amikor ezeket a vegyületeket intravénásan és szájon át adták be. Abban a vizsgálatban, amelyben ezeket a vegyületeket orális beadást követően hasonlították össze, az IR d-amfetamin (40 mg (29,6 mg d-amfetamin bázis)) a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns növekedést idézett elő a "Drog-kedveltség" szintjén a Drogértékelési kérdőív - alany (DQRS) skálán, míg a d-amf (100 mg, orálisan) egyenértékű dózisa nem. Továbbá a d-amfetamin farmakológiai csúcshatásának ideje jelentősen késett az IR d-amfetaminhoz képest: 3,0 óra, szemben az 1,5-2,0 órával. Amikor a d-amfetamint 150 mg-os megnövelt dózisban adták, a DQRS "Drug like" pontszámát szignifikánsan növelte az IR d-amfetaminnal (40 mg szájon át) azonos mértékben. A d-amfetamin nagyobb dózisának csúcshatása azonban még később, 4,0 órakor jelentkezett. Az intravénás úton történő adagolás vizsgálatakor az IR d-amfetamin (20 mg intravénásan) 20 perccel az adagolás után érte el a "Drug liking" pontszám csúcsát, ami egybeesett a plazma Cmax értékével. Ezzel szemben a d-amfetamin egyenértékű dózisa (50 mg intravénásan) nem növelte szignifikánsan a "Dug kedveltséget" a placebóhoz képest, és a plazma d-amfetamin Cmax értéke lényegesen később, 2,0 órakor következett be. Mindkét vegyület egyenértékű AUC0-24h értékeket eredményezett, de az IR d-amfetamin egyenértékű dózisához képest a plazma d-amfetamin Cmax értéke háromszor kisebb volt a lisdexamfetamin esetében, a tmax pedig háromszor nagyobb.
Elsősegélynyújtás túladagolás esetén.
A toxicitás mechanizmusa elsősorban a túlzott extracelluláris dopamin-, noradrenalin- és szerotoninszinthez kapcsolódik. Az elsődleges klinikai szindróma markáns neurológiai és kardiovaszkuláris hatásokkal jár, de a másodlagos szövődmények vese-, izom-, tüdő- és GI-hatásokat is magukban foglalhatnak. Hiperaktivitás, hipertermia, tachycardia, tachypnoe, mydriasis, remegés, görcsök és megváltozott mentális állapot az amfetamin-mérgezés néhány leggyakoribb jele és tünete. A diagnózis megerősíthető az amfetamin kimutatásával a gyomortartalomban vagy a hányadékban, illetve a tiltott kábítószerekre vonatkozó pozitív vizelet-toxikológiai eredményekkel. Hamisan pozitív amfetaminszűrés jelentkezhet trazodon-túladagolást vagy bupropion-túladagolást követően. Az amfetamin-toxicitásra nincs ellenszer; az aktív szén azonban sürgősségi kezelés. A biztonságosan inni tudó betegeknél az ajánlás szerint 1-2 g/kg, legfeljebb 100 g aktív szenet kell szájon át beadni, ha a bevétel az előző órán belül történt. Az amfetaminnal kapcsolatos toxicitás kezelése az életveszélyes központi idegrendszeri és kardiovaszkuláris tünetek nyugodt környezetben történő ellenőrzésével történik.
A kórházba szállítás vagy a mentő hívásának indikációi: tudatzavar vagy annak hiánya, beszédzavar, motoros aktivitás zavarai, térbeli és időbeli tájékozódás hiánya, fél óránál hosszabb ideig tartó erős fájdalom a szegycsont mögött, 38,0 C-nál nagyobb testhőmérséklet-emelkedés vagy fél óránál hosszabb ideig tartó hipertermia, 180/110 mmHg-nál nagyobb vérnyomás-emelkedés, ha a vérnyomáscsökkentő kezelés nem hat.
1. A 140/95 mmHg-nél nagyobb vérnyomású betegek kezelése egy tabletta béta-blokkolót tartalmaz, amely nem rendelkezik intrinsic szimpatomimetikus hatással, egy tabletta ACE-gátlót, 30 perc múlva - egy tabletta nyugtatót (0,25 mg alprazolam).
2. Intenzív szorongás, pánikroham, pszichózis esetén: egy tabletta nyugtató és egy tabletta nyugtató hatású neuroleptikum, pszichológiai segítség, sürgősségi pszichoterápia.
3. Szegycsonti fájdalom, mellkasi diszkomfortérzés esetén: egy tabletta lassú, harmadik generációs kalciumcsatorna-blokkoló, a pulzusszámot reflexszerűen csökkentő, egy tabletta 3. generációs ACE-gátló VAGY egy tabletta imidazolin hatású agonista VAGY egy tabletta ; ha a fájdalom szindróma 20 percen belül nem enyhül, akkor ajánlott kórházba menni.
4. Ha a testhőmérséklet nem emelkedik 37,5 C-nál nagyobb mértékben, félórás dinamikus megfigyelést kell elrendelni. Farmakológiai kezelésre nincs szükség. Ha a hipertermia fél óránál tovább tart (külső okok hiányában), akkor ajánlott kórházba menni.
5. Intenzív fejfájással küzdő betegeknél ajánlott a görcsoldók alkalmazása nyugtató hatású növényi gyógyszerekkel vagy nyugtatókkal kombinálva, kis dózisban. Ha a fejfájás hányással társul, 2,0 ml metoklopramid intramuszkuláris injekciója javasolt. Az izolált hányinger és a funkcionális diszpepszia nem igényel farmakológiai kezelést.
6. Remegés, mérsékelt görcsök vagy enyhe pszichomotoros izgatottság esetén nyugtatók javasoltak. Erősen ajánlott, hogy ezekben az esetekben ne alkalmazzanak neuroleptikumokat.
A béta-blokkoló, például a propranolol segíthet a szívtachyarrhythmiák kezelésében. Súlyos magas vérnyomás esetén fontolóra kell venni az intravénás nitroprusszid adását (0,5-1 mcg/kg/perc adaggal kezdjük, és szükség szerint titráljuk). Intravénás folyadékot kell adni, mivel az ellensúlyozza a hipertermiát, segíti a vesefunkció fenntartását, és elősegíti az amfetamin és analógjai kiürülését. Súlyos nyugtalanság esetén a klinikusoknak agresszív kezelést kell fontolóra venniük a rosszindulatú magas vérnyomás, a rabdomiolízis, a hipertermia és a görcsrohamok elkerülése érdekében. A bizonyítékok alátámasztják a nagy dózisú benzodiazepinek alkalmazását az amfetamin-túladagolással összefüggő pszichózis és izgatottság kezelésére. Azokban az esetekben, amikor a nyugtalanság, delírium és mozgászavarok nem reagálnak a benzodiazepinekre, másodvonalbeli terápiaként antipszichotikumok, például ziprasidon vagy haloperidol, központi alfa-adrenoreceptor-agonisták, például dexmedetomidin, vagy propofol adhatók. Súlyos esetekben neuromuszkuláris bénításra, intubálásra és aktív hűtési intézkedésekre lehet szükség. Tachycardia esetén EKG-t kell készíteni, és mérlegelni kell a telemetriát. Használjon intravénás folyadékot és szedációt a kardiális tünetek ellenőrzésére. Súlyos magas vérnyomás esetén fontolja meg az intravénás nitroprussid adását. A rabdomiolízis kezelésének legjobb módja a 0,9%-os normál sóoldat beadása és a kreatinkináz (CK), az elektrolitok és a kreatinin monitorozása.
Vannak esetjelentések a Takotsubo-kardiomiopátiáról (TTC), más néven stressz-indukált kardiomiopátiáról, amelyet amfetamin-túladagolás vált ki. Az egyik esetben egy beteg 30 amfetamin-sótabletta elfogyasztása után mellkasi fájdalom és légszomj tüneteivel jelentkezett a sürgősségi osztályon. A megjelenés időpontjában a szívenzimek emelkedettek voltak, az elektrokardiogram nem volt feltűnő, az ejekciós frakció (EF) pedig 25%-30% volt, súlyos hipokinézissel. Azonban 24 órával később a tünetek megszűntek, és a három nappal később elvégzett ismételt echokardiogram 60%-os EF-t mutatott, regionális falmozgási eltérések nélkül.
Az észlelési és tárolási szabályok feltételei.
Az amfetamin racemát, valamint a d-enantiomer tárolását általában fénytől és nedvességtől védett helyen, lehetőleg szobahőmérsékleten vagy legalább 5 C és legfeljebb 40 C hőmérsékleten kell végezni, tárolása történhet élelmiszerpapírban vagy fémtartalom nélküli polietilén-tereftalát csomagolásban.
A dextroamfetamin egyszeri intranazális alkalmazását követően a vizeletben való kimutatási idő expressz kutatási módszerek alkalmazásakor kb. 46-72 óra, szájon át történő alkalmazás esetén akár 120-220 óra is lehet. A dextroamfetamin hosszabb ideig tartó szisztematikus használatát nem vizsgálták a metabolitok azonosításával összefüggésben, bár elméletileg ismert, hogy a fő metabolitok PFIA vagy kromatográfiás tömegspektrometria segítségével történő kimutatására nagy esély van az amfetamin utolsó használatát követő 1,5-2 hónap alatt (ami kisebb, mint az amfetamin racemát esetében). A hajban a dextroamfetamin metabolitok kimutatási ideje legfeljebb 2,5-3 hónap.
Last edited:
