Dezocin (Dalgan) szintézis

[G.Patton]

Bevezetés

A Dalgan márkanév alatt forgalmazottdezocin egy atipikus opioid analgetikum, amelyet fájdalom kezelésére használnak. Intravénás infúzióban és intramuszkuláris injekcióban alkalmazzák. A dezocin egy opioidreceptor-modulátor, amely a μ- és κ-opioidreceptorok részleges agonistájaként hat. Hasonló hatásprofilja van, mint a μ-opioid receptoron ható rokon opioidoknak, beleértve a fájdalomcsillapítást és az eufóriát. A κ-opioid receptoron ható más opioidokkal ellentétben azonban a dezocin semmilyen terápiásan alkalmazott dózisban nem okoz olyan mellékhatásokat, mint a diszfória vagy hallucinációk.

Adezocin az opioidok benzomorfán csoportjának tagja. Rokonságban áll más benzomorfán opioidokkal, mint például a pentazocinnal. A dezocin szokatlan az opioidok között, mivel egyike azon kevés primer aminoknak, amelyekről ismert, hogy opioidként aktívak (a tilidin aktív metabolitjával, a bisnortilidinnel együtt).

Dezocin [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5α-metil-5,11-metanobenzociklodecen-31-ol, hidrobromid]. halványfehér kristályos por. Nincs nyilvánvaló szaga. A só 20 mg/ml-ben oldódik, és a 2%-os oldat pH-ja 4,6.

A dezocin szintézise az 1-metil-7-metoxi-2-tetralon 1,5-dibromopentánnal történő kondenzációjával kezdődik NaH vagy kálium-ert-butoxid alkalmazásával. Így 1-(5-bromopentil)-1-metil-7-metoxi-2-tetralon keletkezik, amelyet aztán NaH-val ciklizálva 5-metil-3-metoxi-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5,11-metanobenzociklodecen-13-on keletkezik. A terméket ezután hidroxilamin-hidrokloriddal kezeljük, hogy egy oximot kapjunk. Hidrogéngázban végzett redukciós reakció során izomer elegy keletkezik, amelyből a végterméket kristályosítják és HBr-rel hasítják.

Berendezések és üvegeszközök.

• 10 l-es kerekfenekű lombik (RBF) vagy szakaszos reaktor;
• 2 L és 200 ml-es RBF;
• Mágneses vagy felső keverő;
• Laboratóriumi hőmérő (0 °C-tól 100 °C-ig);
• 2 L-es elválasztótölcsér;
• ~50 L nitrogéngázzal töltött bála (1 bar);
• Vákuumdesztillációs készülék;
• Rotovap gép (nagy);
• Vákuumforrás;
• Üvegrúd és spatula;
• Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
• Laboratóriumi mérleg (0,1 - 1000 g alkalmas);
• 2 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x3 főzőpoharak;
• Buchner-lombik és tölcsér, 2 L;
• Visszafolyási kondenzátor;
• 200 mL Parr készülék vagy 500 mL RBF;
• Hidrogéngáz (H2) forrás;
• TLC-készlet (opcionális);
• Vízfürdő.

Reagensek.

• 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
• 366 g (1,91 mol) 7-metoxi-1-metil-2-tetralon (1);
• 2,8 l tert-Butil-alkohol (tert-BuOH);
• 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibróm-pentán;
• 1,0 g nátrium-jodid (NaI);
• ~ 1,5 L desztillált víz (H2O);
• ~ 300 ml benzol;
• 750 mL dimetil-formamid (DMF);
• 12,6 g, 0,299 mol Nátrium-hidrid (NaH) 57%-os diszperzió ásványolajban;
• ~500 mL Dietil-éter (Et2O);
• 14 g, 0,2 mol Hidroxilamin-hidroklorid (NH2OH*HCl);
• 16,5 g, 0,2 mol Nátrium-acetát (AcONa);
• 450 ml metanol (MeOH);
• ~ 500 g magnézium-szulfát (MgSO4);
• 3 teáskanál (14,8 ml) Ni/Raney;
• 100 ml etanol (EtOH);
• 50 ml ammónium-hidroxid (NH4OH) aq. tömény oldat;
• 60 ml 48%-os brómsav (HBr);
• ~ 200 mL sósav (HCl) koncentrált oldat;
• ~ 50 g aktív szén;
• ~ 200 ml hexán.

(5R,11S,13S)-13-Amino-5,6,7,7,8,9,10,11,12-oktahidro-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-3-ol:
forráspont: 392,6 °C 760 mm Hg-nál;
olvadáspont: 269-270 °C;
molekulatömeg: 245,36 g/mol;
sűrűség: 1,082 g/ml;
CAS-szám: 53648-55-8.

Eljárás

1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralon (2)
238 g (2,14 mol) tert-BuOK és 366 g (1,91 mol) 7-metoxi-1-metil-2-tetralon (1) 1,3 L tert-BuOH-ban lévő oldatát N2 alatt 45 percig kevertettük. Ezt az oldatot 30 perc alatt hozzáadtuk 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromopentán és 1,0 g NaI 1,5 L tert-BuOH 1,5 L tert-BuOH-ban N2 alatt kevert oldatához 10 L-es kerekfenekű lombikban vagy szakaszos reaktorban. Az elegyet 2 órán át kevertettük, 1,5 L-re koncentráltuk, H2O-val hígítottuk, és a szerves réteget elválasztottuk. A vizes réteget C6H6-tal extraháltuk, majd az egyesített szerves részeket híg savval, majd H2O-val mostuk, szárítottuk (MgSO4), koncentráltuk és desztilláltuk, így 443 g 1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralont kaptunk, b.p. 160-195 °C (0,7 mm Hg).

5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)​

Egy tipikus eljárás során az 1-(5-bromopentil)-7-metoxi-1-metil-2-tetralon (2) 92 g (0,271 mol) oldatát 250 ml DMF-ben lassan hozzáadtuk az ásványi olajtól mentesen mosott NaH (12,6 g, 0,299 mol, 57%-os diszperzió ásványolajban) és 500 ml DMF keverékének keverékéhez 2L RBF-ben, reflux kondenzátorral. A reakcióelegyet 85 °C-on 3 órán át melegítettük. Az elegy H2O-val történő hígítása, majd Et2O extrakció, MgSO4-mal történő szárítás és desztilláció után 45,6 g (65%) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-13-on, b.p. 150-175 °С (0,5 mm Hg) keletkezett. A desztillátum megszilárdult. Egy részét n-hexánból átkristályosítottuk, és a m.p. 68-76 °C volt.

5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-13-on-oxim (4)
NH2OH oldatot készítettünk NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) és AcONa (16,5 g, 0,2 mol) 450 ml MeOH-ban történő keverésével. Az elegyet 1 óra elteltével szűrtük, majd a szűrletet 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-13-onnal (3) kezeltük. 5 óra reflux után 2 L RBF-ben, reflux kondenzátorral az oldatot 200 ml-re koncentráltuk, majd hűtés és szűrés után 8,0 g oximot (4) kaptunk, m.p. 174-176 °C.

5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoxi-5a-metil-5,1-metanobenzociklodecen-13b-amin HCI (5)
Redukciós eljárás. Egy tipikus redukció során 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoxi-5-metil-5,11-metanobenzociklodecen-13-on-oxim, 3 teáskanál (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH és 50 ml tömény NH4OH keverékét Parr készülékben 45 psi (3,1 bar) nyomáson és 50 °S-on hidrogéneztük. A katalizátort eltávolítottuk, a fitrátot koncentráltuk és desztilláltuk, így 13,1 g olajat kaptunk, b.p. 140-143 °С (0,2 mm Hg). A GC-MS-elemzés két izomer (95:5) jelenlétét mutatta ki. AHCl-sóvá történő átalakítás H2O-ból történő átkristályosítás után 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoxi-5a-metil-5,1-metanobenzociklodecen-13b-amin HCl (5), m.p. 311-312 °S. kaptunk.

[Patton megjegyzése: a hidrogénezést nyomás nélkül is alkalmazhatjuk hidrogéngáz (H2) oldaton keresztül történő buborékolásával. Ebben az esetben is kétszeres vagy nagyobb mennyiségű Ni/Re katalizátort kell hozzáadni. Vegye figyelembe, hogy a reakcióidő 4x-szeresére vagy még többszörösére nő. Ellenőrizze a reakciót TLC-vel.]

Dezocin (6)
A CH3O-csoport hasadása. Egy tipikus eljárás során 3,0 g 5,6,7,7,8,9,10,11,12-oktahidro-3-metoxi-5a-metil-5,11-metanobenzo-ciklodecen-13p-amint (5 ) 30 percig refluxáltunk 60 ml 48%-os HBr-ban N2 alatt. Az oldatot koncentráltuk, a maradékot H2O-ból átkristályosítottuk (aktivált C-vel kezelve), így kaptuk a fenol-dezocint (6), m.p. 269-270°С.